Die akute anteriore Uveitis ist ein Sammelbegriff für eine akute Entzündung des vorderen Augenabschnitts. Wenn Entzündungszellen in der Vorderkammer nachweisbar sind, spricht man von einer Iritis, und wenn die Entzündung auch den vorderen Glaskörper betrifft, von einer Iridozyklitis.
Die akute anteriore Uveitis ist die häufigste Form der Uveitis1). In westlichen Ländern macht sie etwa 50 % aller Uveitiden aus, während ihre Häufigkeit in Japan bei etwa 2,5–6 % liegt, was regionale Unterschiede zeigt. Sie tritt häufiger bei jungen Männern auf, und das Auftreten bei HLA-B27-positiven Personen ist charakteristisch; die B27-Positivitätsrate bei japanischen Patienten mit akuter anteriorer Uveitis wird mit 4–63 % angegeben.
Die Hauptursachen der akuten anterioren Uveitis werden in vier Kategorien eingeteilt: idiopathisch, mit rheumatischer Erkrankung assoziiert, Fuchs-Heterochromie-Iridozyklitis und herpetische Uveitis1). Durch eine geeignete entzündungshemmende Therapie verschwinden die Symptome in den meisten Fällen, aber Rezidive sind nicht selten. Wenn die Entzündung nach Absetzen der Behandlung mindestens drei Monate lang nicht wieder auftritt, wird sie als Entzündung von „begrenzter Dauer“ betrachtet.
QIst die akute anteriore Uveitis in Japan eine häufige Erkrankung?
A
In westlichen Ländern macht sie etwa 50 % aller Uveitiden aus, ist also eine sehr häufige Erkrankung, aber in Japan liegt sie nur bei 2,5–6 %, was regionale Unterschiede zeigt. In Japan sind infektiöse Uveitiden (wie Zytomegalievirus), Morbus Harada und Morbus Behçet relativ häufiger.
Die Spaltlampenuntersuchung zeigt folgende Befunde:
Konjunktivale und ziliare Hyperämie: Starke Rötung des gesamten vorderen Augenabschnitts.
Entzündung der Vorderkammer: Zahlreiche Entzündungszellen, starkes Flare und Fibrin. Fibrin kann an der Iris oder der Linsenvorderfläche haften und manchmal die Pupillenregion bedecken.
Hypopyon: Ansammlung von Entzündungszellen und Fibrin im unteren Teil der Vorderkammer. Zähflüssig und wenig beweglich (im Gegensatz zum dünnflüssigen Hypopyon bei Morbus Behçet).
Hornhautendothelbeschläge (KP) und Falten der Descemet-Membran: Ablagerung von Entzündungszellen auf der Rückseite des Hornhautendothels.
Hintere Synechien: Häufig. Bei zirkulärem Verlauf entsteht ein Iris bombé, der ein akutes Winkelblockglaukom verursachen kann.
Veränderungen des Augeninnendrucks: In der Regel erniedrigt aufgrund verminderter Ziliarkörperfunktion. Ein Anstieg kann durch Abflussbehinderung bei hinteren Synechien oder Verlegung des Trabekelwerks durch Entzündungszellen auftreten.
Fundusbefunde: Rötung der Papille, Erweiterung der Netzhautvenen, gelegentlich begleitet von zystoidem Makulaödem (CME).
Leichte Glaskörpertrübung: Tritt auf, wenn die Entzündung auf den vorderen Glaskörper übergreift.
Bei HHV-6A-assoziierter akuter anteriorer Uveitis wurden schwere Befunde berichtet: Lidödem, massives fibrinös-eitriges Exsudat in der Vorderkammer und Augeninnendruck über 50 mmHg1). Die Zoledronsäure-induzierte akute anteriore Uveitis ist gekennzeichnet durch einen raschen Beginn 24–36 Stunden nach der Verabreichung mit staubigen KP, Vorderkammer-Flare und Fibrinexsudat2).
Die akute anteriore Uveitis wird nach Ätiologie in drei Gruppen eingeteilt: nicht infektiös (autoimmun/entzündlich), infektiös und medikamenteninduziert.
Nicht infektiös
HLA-B27-assoziiert: Die häufigste Assoziation mit einer systemischen Erkrankung. Sie ist mit Spondyloarthritis verbunden, einschließlich Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, reaktiver Arthritis und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Etwa die Hälfte der Patienten mit Morbus Bechterew entwickelt eine akute anteriore Uveitis.
Sarkoidose: Präsentiert sich als granulomatöse anteriore Uveitis.
Morbus Behçet: Manifestiert sich als anteriore Uveitis mit Hypopyon.
Juvenile idiopathische Arthritis: Verursacht bei Kindern eine chronische, oft asymptomatische, bilaterale anteriore Uveitis.
IgG4-assoziierte Erkrankung: Seltene Ursache einer hypertensiven granulomatösen anterioren Uveitis. Das Serum-IgG4 ist deutlich erhöht8).
Infektiös und medikamenteninduziert
Herpesviren (HSV, VZV, CMV): Präsentieren sich als okulärer Herpes mit Keratitis und Iritis.
HHV-6A: Es wurden Fälle berichtet, bei denen HHV-6A-DNA mittels mNGS in der Vorderkammerpunktion nachgewiesen wurde1).
Syphilis: Kann jedes Uveitis-Muster imitieren, daher muss sie immer ausgeschlossen werden.
Zoledronsäure (Bisphosphonat) : Die Inzidenz einer akuten anterioren Uveitis nach der ersten intravenösen Injektion beträgt etwa 1,1 %, die mittlere Zeit bis zum Auftreten beträgt 3 Tage (Spanne 2–4 Tage) 2). Dies ist deutlich höher als die jährliche Inzidenz von 0,029 % unter oralem Alendronat.
COVID-19-Impfstoff : Es wurde über ein erhöhtes Risiko einer akuten anterioren Uveitis nach der Impfung berichtet. Bei Pfizer-BioNTech traten Fälle ipsilateral 5 Tage nach der ersten Dosis und 3 Tage nach der zweiten Dosis auf 4).
Bezüglich des Risikos einer akuten anterioren Uveitis durch Zoledronsäure wurden in der Pharmakovigilanz-Datenbank der WHO (VigiBase) 195 Uveitis-Fälle unter 48.990 Meldungen berichtet, mit einem relativen Risiko von 1,45 (95 %-KI: 1,25–1,68) bei der ersten Bisphosphonat-Gabe 3). Selbst bei Patienten, die orales Alendronat langfristig tolerieren, kann das Risiko einer akuten anterioren Uveitis nach intravenöser Zoledronsäure-Injektion nicht ausgeschlossen werden 2). Da 19,2–50 % der Patienten mit HLA-B27-assoziierter akuter anteriorer Uveitis eine ankylosierende Spondylitis aufweisen, ist die Beurteilung nicht nur der Augensymptome, sondern auch der Wirbelsäulen- und Gelenksymptome wichtig.
QSollte man die nächste Impfung vermeiden, wenn nach der COVID-19-Impfung eine Uveitis auftritt?
A
Die impfstoffassoziierte akute anteriore Uveitis ist vorübergehend und bessert sich meist mit topischen Steroid-Augentropfen. Nach aktuellem Kenntnisstand rechtfertigt dies keinen Abbruch der Impfung 4)5)6). Im Falle eines Auftretens ist jedoch eine augenärztliche Behandlung zu empfehlen und die Fortsetzung der Impfung mit dem behandelnden Arzt zu besprechen.
Die Diagnose basiert auf einer sorgfältigen klinischen Charakterisierung des Auftretensmusters, des Verlaufs, der Lateralität (einseitig/beidseitig) und der ophthalmologischen Befunde.
Die Spaltlampenmikroskopie ist das wichtigste diagnostische Instrument. Sie bewertet Entzündungszellen in der Vorderkammer, Tyndall-Effekt, Hornhautendothelbeschläge (KP), Fibrin, Hypopyon, Irisknötchen und hintere Synechien. Bei der Erstvorstellung wird nach Pupillenerweiterung eine Fundusuntersuchung durchgeführt, um das Vorliegen einer Hinterabschnittsentzündung zu bestimmen und die Richtung der Differentialdiagnose festzulegen.
Die folgenden systemischen Untersuchungen sind für die Diagnose nützlich.
Syphilis-Screening : sollte bei allen Patienten durchgeführt werden.
HLA-B27-Typisierung : wird bei rezidivierender akuter anteriorer Uveitis durchgeführt.
Röntgen-Thorax : wird bei bilateralen oder granulomatösen Läsionen zum Ausschluss einer Sarkoidose durchgeführt.
ACE- und Lysozym-Test : der Nutzen als Hilfsdiagnostik bei Sarkoidose wird diskutiert.
Ein breites, nicht zielgerichtetes „Uveitis-Screening-Panel“ wird aufgrund des geringen Vorhersagewerts nicht empfohlen.
Kammerwasser-PCR : wird zur Bestätigung einer viralen Ätiologie (HSV, VZV, Zytomegalievirus usw.) verwendet.
Metagenomisches Next-Generation-Sequencing (mNGS) : nützlich zur Identifizierung von Erregern wie HHV-6A, die mit herkömmlicher PCR nicht nachgewiesen wurden1). Bei HHV-6A-Fällen wurde HHV-6A-DNA sowohl im Kammerwasser als auch im Blut nachgewiesen1).
Bei rezidivierenden oder chronischen, das Sehvermögen bedrohenden Erkrankungen trotz Lokaltherapie wird eine systemische Therapie hinzugefügt.
Fälle mit ankylosierender Spondylitis: Nichtsteroidale Antirheumatika sind Mittel der ersten Wahl. Bei Unwirksamkeit Erwägung von Infliximab/Adalimumab (TNF-α-Hemmer).
Rezidivprophylaxe der HLA-B27-assoziierten akuten anterioren Uveitis: Methotrexat, Adalimumab werden verwendet5)6).
IgG4-assoziierte Erkrankung: Systemische Steroide sind Mittel der ersten Wahl. Bei Rezidiven wurde Rituximab als wirksam berichtet8).
Behandlung der infektiösen oder medikamenteninduzierten akuten anterioren Uveitis
Herpetische akute anteriore Uveitis: Kombination von topischen Steroiden und antiviralen Medikamenten.
HHV-6A-assoziierte akute anteriore Uveitis: Ein Bericht beschreibt Foscarnet (3 g/12 h) + Ganciclovir (0,45 g/12 h) i.v. für 2 Wochen, gefolgt von oralem Ganciclovir (1 g 3-mal täglich) mit Ausschleichen über 35 Tage1). Der korrigierte Visus besserte sich nach 2 Monaten auf 20/50 und nach 5 Monaten auf 20/22.
Zoledronsäure-induzierte akute anteriore Uveitis: Tobramycin/Dexamethason-Augentropfen 4-mal täglich + Atropinsulfat-Augensalbe 2-mal täglich ist wirksam. Bei erhöhtem Augeninnendruck zusätzlich Brinzolamid-Augentropfen2). Topische Antibiotika allein sind unwirksam und können verschlechtern2). Die durchschnittliche Behandlungsdauer mit topischen Steroiden beträgt 26±10 Tage (Spanne 17–44 Tage), und die Sehkraft erholt sich oft ohne Folgen2)3).
QWelche Augentropfen werden bei der Behandlung der akuten anterioren Uveitis eingesetzt?
A
Die Standardbehandlung in Japan besteht aus einer Kombination von Steroid-Augentropfen (Rinderon 0,1 %: Beginn alle 1–2 Stunden je nach Entzündungsstärke, dann ausschleichend) und einem Mydriatikum (Mydrin P 3-mal täglich). Das Mydriatikum wird immer begleitend gegeben, um hintere Synechien zu verhindern und Schmerzen zu lindern. Bei starker Entzündung können subkonjunktivale Injektionen oder eine kurze orale Steroidtherapie hinzugefügt werden.
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
Man nimmt an, dass eine genetische Veranlagung (HLA-B27-positiv) zusammen mit einer Infektionsexposition durch molekulare Mimikry eine Kreuzreaktion mit augenspezifischen Antigenen auslöst und eine Iritis hervorruft. TNF-α wird auf Gen- und Proteinebene in den betroffenen Sakroiliakalgelenken der ankylosierenden Spondylitis nachgewiesen und spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der AS und der assoziierten Uveitis. Tierversuche deuten auch darauf hin, dass das Darmmikrobiom an der Entstehung von HLA-B27-assoziierten Erkrankungen beteiligt sein könnte.
Mechanismus der Zoledronsäure-induzierten akuten anterioren Uveitis
Stickstoffhaltige Bisphosphonate hemmen den Mevalonatweg und unterdrücken die Synthese von Farnesylpyrophosphat (FPP) und Geranylgeranylpyrophosphat (GGPP)3). Dies führt zur Akkumulation von Isopentenylpyrophosphat (IPP) und Dimethylallylpyrophosphat (DMAPP), die γδ-T-Zellen aktivieren und die Freisetzung von Entzündungszytokinen wie IL-1, IL-6, TNF-α und IFN-γ bewirken2)3).
Jin et al. (2021) betrachteten diese akute anteriore Uveitis als Teil der Akute-Phase-Reaktion (APR), da sie gleichzeitig mit Fieber, Myalgien und Arthralgien auftritt2). Patienten mit 25(OH)D < 30 ng/mL haben ein signifikant höheres Risiko für eine APR, und es wurde auch darauf hingewiesen, dass die Sekretion von Bisphosphonaten in die Tränenflüssigkeit eine intraokulare Entzündung auslösen könnte2).
Zoledronsäure-Mechanismus
Hemmung des Mevalonatwegs: Unterdrückt die Synthese von FPP und GGPP.
Akkumulation von IPP und DMAPP: Aktiviert γδ-T-Zellen stark.
Freisetzung von Entzündungszytokinen: IL-1, IL-6, TNF-α und IFN-γ werden freigesetzt.
Uveitis-Entwicklung : akute lokale Entzündung des Auges.
Impfstoffbedingter Mechanismus
Molekulare Mimikry : Virusbestandteile ähneln strukturell Autoantigenen, was zu Kreuzreaktionen von B- und T-Zellen führt4)5)6).
Bystander-Aktivierung : eine unspezifische überschießende Immunantwort schafft ein lokales Entzündungsmilieu6).
DAMPs/PAMPs : mRNA-Impfstoffbestandteile lösen eine Immunantwort aus7).
Nachlassen des immunologischen Gedächtnisses : die Immunogenität des Impfstoffs lässt innerhalb von 4–6 Monaten nach7).
HHV-6 interagiert über das virale Glykoprotein H (gH) mit CD46 (Komplementregulator) und verursacht Zellfusion und -eintritt1). Da CD46 auf allen kernhaltigen Zellmembranen vorhanden ist, ist eine Infektion verschiedener Zelltypen möglich: T-Lymphozyten, Fibroblasten, Epithelzellen, Endothelzellen usw.1). HHV-6A ist virulenter als HHV-6B und induziert über den tetrameren Komplex gH/gL/gQ1/gQ2 eine CD46-abhängige Zellfusion ohne Virusreplikation1). Die Nachweisrate von HHV-6-DNA in normaler Intraokularflüssigkeit liegt unter 2 %, daher ist ein positiver Befund in der Intraokularflüssigkeit ein wichtiger Hinweis auf eine aktive Infektion1).
QWarum verursacht die Injektion von Zoledronat eine Uveitis?
A
Zoledronat hemmt den Mevalonatweg, was zur Anhäufung von IPP und DMAPP führt, wodurch γδ-T-Zellen aktiviert werden und entzündliche Zytokine wie IL-6 und TNF-α massiv freigesetzt werden. Es wird angenommen, dass sich die Uveitis im Auge als Teil dieser systemischen Entzündungsreaktion (Akute-Phase-Reaktion) entwickelt2)3).
Nur 9 Fälle wurden in der Literatur berichtet, in denen HHV-6 als alleiniger Erreger einer intraokularen Entzündung identifiziert wurde, davon 4 bei gesunden Personen ohne vorbestehende Grunderkrankung 1). Eine auf den Vorderabschnitt beschränkte HHV-6A-assoziierte akute anteriore Uveitis ist ein sehr seltener Bericht.
Ma et al. (2024) detektierten HHV-6A mittels mNGS sowohl im Kammerwasser als auch im Blut, während es mit herkömmlicher PCR nicht nachweisbar war 1). Nach antiviraler Therapie mit Foscarnet + Ganciclovir intravenös verbesserte sich der korrigierte Visus auf 20/50 nach 2 Monaten und 20/22 nach 5 Monaten. Das Ansprechen auf die Behandlung bestätigte die aktive Infektion und war auch nützlich zur Abgrenzung von chromosomal integriertem HHV-6 (ciHHV-6).
mNGS gilt als vielversprechende Technologie zur Erregeridentifikation bei akuter anteriorer Uveitis unklarer Ursache und wird für die zukünftige diagnostische Anwendung erwartet 1).
Risikomanagement der Zoledronsäure-induzierten akuten anterioren Uveitis
Eine Übersicht von 34 Fallberichten zeigte, dass die meisten Fälle innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis unilateral auftreten und sich mit Steroid-Augentropfen ohne Folgen bessern 3). Die aktuellen Leitlinien zur Osteoporosebehandlung führen die Zoledronsäure-induzierte akute anteriore Uveitis nicht als absolute Kontraindikation auf, und Daten zum Rezidivrisiko bei erneuter Gabe sind weiterhin begrenzt 2)3).
Große populationsbasierte Studien sammeln zunehmend Erkenntnisse über ein erhöhtes Uveitisrisiko nach der ersten Impfung. Die anteriore Uveitis ist am häufigsten, und die meisten Fälle klingen unter topischen Steroiden ab 4)5).
Sanjay et al. (2022) berichteten über 41 Fälle von akuter anteriorer Uveitis nach Impfung in einer multizentrischen Studie 5). Der durchschnittliche Beginn lag 5,5 Tage (Spanne 1–14 Tage) nach der Impfung, die meisten nach dem Pfizer-Impfstoff, und besserten sich unter topischen Steroiden. Es wurden Fälle gezeigt, die auch unter Immunsuppression (Methotrexat 25 mg/Woche) auftraten.
Bei einem Patienten mit chronischer Graft-versus-Host-Krankheit nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation entwickelte sich 3 Tage nach Moderna-Impfung eine akute anteriore Uveitis (Zellen 4+) mit Hypopyon, und ein refraktärer Fall besserte sich 6 Monate nach intravitrealer Injektion von Dexamethason 0,5 mg 7). Es wird nicht als Grund angesehen, die Impfung abzubrechen, aber bei immunsupprimierten Patienten ist besondere Vorsicht geboten.
IgG4-assoziierte Augenerkrankung und akute anteriore Uveitis
Berichte über eine alleinige anteriore Uveitis als Manifestation einer IgG4-assoziierten Erkrankung sind selten 8). Ein erhöhter Serum-IgG4-Spiegel (1381 mg/dL; Norm 1–123 mg/dL) war ein diagnostischer Hinweis 8). Fallberichte deuten auf die Wirksamkeit von Rituximab bei refraktären und rezidivierenden Fällen hin, und größere Studien werden erwartet 8).
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Vernaza Trujillo DA, Osorio Escorcia PM, Sierra Castillo S, et al. Two Case Reports of Zoledronic Acid-Induced Acute Anterior Uveitis. Cureus. 2024;16(10):e72689.
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Sanjay S, Yathish GC, Singh Y, et al. COVID-19 vaccination and recurrent anterior uveitis. Indian J Ophthalmol. 2022;70(12):4445-4448.
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