La sifilide oculare è una condizione in cui Treponema pallidum subsp. pallidum infetta i tessuti oculari, causando un’infiammazione intraoculare. Tutte le strutture oculari possono essere coinvolte e, a causa della varietà delle presentazioni cliniche, viene chiamata “il grande imitatore”. Dal punto di vista terapeutico, viene trattata come la neurosifilide.
A livello globale, ogni anno vengono segnalati da 5,7 a 6 milioni di nuove infezioni sifilitiche tra i 15-49 anni1). Il coinvolgimento oculare si verifica in circa lo 0,6-2% di tutti i casi di sifilide1)2). Uno studio in North Carolina ha riportato 63 casi di sifilide oculare su 4.232 casi (1,5%), di cui il 38% diagnosticato allo stadio primario o secondario1). Negli ultimi anni si è osservato un aumento, in particolare tra gli MSM e i pazienti con coinfezione da HIV. Anche in Giappone, dopo l’introduzione della penicillina, l’incidenza è diminuita notevolmente, ma i casi di infezione stanno nuovamente aumentando.
Questa malattia fu nominata per la prima volta da Girolamo Fracastoro nel 1530 in “Syphilis sive Morbus Gallicus”, e nel 1905 Fritz Schaudinn ed Erich Hoffmann scoprirono l’eziologia spirochetica1).
QIn quale stadio della sifilide si manifesta la sifilide oculare?
A
La sifilide oculare può manifestarsi in tutti gli stadi della sifilide, inclusi gli stadi primario, secondario, terziario e latente. In alcuni casi, i sintomi oculari sono il primo indizio che porta alla diagnosi di sifilide. Pertanto, in caso di uveite di origine sconosciuta, si deve sempre considerare la sifilide.
Demographic, Clinical and Laboratory Characteristics of Ocular Syphilis: 6-Years Case Series Study From an Eye Center in East-China. Front Immunol. 2022 Jun 10; 13:910337. Figure 3. PMCID: PMC9226556. License: CC BY.
Retinite sifilitica simile a retinopatia esterna occulta acuta. Donna di 54 anni lamentava visione offuscata all’occhio sinistro da 2 settimane. Alla presentazione, l’occhio sinistro aveva acuità visiva di 20/40, segmento anteriore chiaro e fundus normale (A), piccolo scotoma centrale al test del campo visivo (B) e interruzione o perdita dei segmenti esterni della retina maculare (freccia, C) all’OCT. Due mesi dopo la terapia antibiotica, l’acuità visiva è migliorata a 20/20 nell’occhio sinistro, con fundus normale (D), campo visivo quasi normale (E) e recupero quasi completo dei segmenti esterni della retina maculare (freccia, F).
I reperti della sifilide oculare sono vari a seconda della sede colpita.
Segmento anteriore
Congiuntiva : sifiloma primario (cancro) al primo stadio, congiuntivite lieve al secondo stadio, gomma al terzo stadio.
Sclera : episclerite (frequente al secondo stadio), sclerite (frequente al terzo stadio). Nodulare o diffusa.
Cheratite interstiziale sifilitica : cheratite non ulcerativa, non suppurativa, immuno-mediata. Neovascolarizzazione → vasi fantasma. Risponde agli steroidi ma non alla penicillina da sola. Una delle triadi di Hutchinson della sifilide congenita (incisivi a cacciavite, sordità neurosensoriale, cheratite interstiziale).
Uvea e segmento posteriore
Uveite : può essere anteriore, posteriore o panuveite. Granulomatosa o non granulomatosa. Nella serie di 24 casi di Barile e Flynn, l’iridociclite granulomatosa era la più frequente (46%) 1).
ASPPC (coroidite retinica posteriore discoide sifilitica acuta) : riportata in pazienti con sifilide secondaria. Lesioni discoidi gialle a livello dell’EPR nella regione maculare o peripapillare. La OCT mostra rottura e sollevamento iperriflettente della retina esterna e dell’EPR. Buona risposta alla terapia antibiotica.
Retinovasculite e retinite : sono colpite sia le arterie che le vene. Le aree non perfuse possono formare vitreoretinopatia proliferativa.
Nervo ottico e pupilla
Neurite ottica : unilaterale o bilaterale. Neurite ottica anteriore o retrobulbare, edema papillare, neurorinite, atrofia ottica. Il coinvolgimento del nervo ottico si osserva nel 12-78% dei casi di sifilide oculare 3).
Pupilla di Argyll Robertson : miosi, riflesso fotomotore assente ma riflesso di accomodazione conservato. Frequente nello stadio terziario, ma può comparire precocemente.
Anomalie dei movimenti oculari : nello stadio terziario, si verificano per sindrome della fessura orbitaria superiore, infarto del tronco encefalico o compressione da aneurisma.
MSM: principale fattore di rischio negli Stati Uniti1).
Co-infezione da HIV: aumenta il rischio di sifilide oculare di circa 2 volte1). Tende ad essere bilaterale e coinvolgere maggiormente il segmento posteriore. La prevalenza aumenta con conta CD4 <200 cellule/ml e carica virale >200 copie/ml.
Partner sessuali multipli, non uso del preservativo8).
Si sviluppa per infezione transplacentare. La sifilide congenita precoce si presenta con corioretinite. La sifilide congenita tardiva è caratterizzata dalla triade di Hutchinson (incisivi a forma di cacciavite, ipoacusia neurosensoriale, cheratite interstiziale). In Giappone, i casi tardivi sono rari perché la malattia viene diagnosticata e trattata precocemente nella vita.
QÈ necessario anche il test HIV se viene diagnosticata la sifilide?
A
La coinfezione da HIV è un importante fattore di rischio per la sifilide oculare e, al momento della diagnosi di sifilide, si raccomanda il test HIV per tutti i casi. Nei pazienti HIV-positivi, la gravità dell’uveite aumenta e tende a diventare bilaterale, modificando il quadro clinico. Inoltre, nell’AIDS i test sierologici possono essere falsamente negativi, un aspetto da tenere presente 1).
Nella pratica clinica giapponese, vengono combinati i seguenti due tipi di test.
Tipo di test
Test rappresentativo
Utilizzo
Test non treponemico (STS)
RPR, VDRL
Screening dell’infezione e valutazione dell’efficacia del trattamento
Test treponemico (metodo dell’antigene TP)
TPHA, FTA-ABS, TP-PA
Diagnosi di conferma specifica
Valutazione dell’attività: RPR ≥ 16 volte, TPHA ≥ 1.280 volte → attività elevata.
Valutazione dell’efficacia del trattamento: RPR ≤ 8 volte, o riduzione a ≤ 1/4 del valore iniziale → effetto antisifilitico presente.
Fenomeno della prozona: A titoli elevati, il test non treponemico può risultare falso negativo (è necessario un test di diluizione).
Algoritmo a sequenza inversa (raccomandato dal CDC): Prima test treponemico (EIA/CLIA) → se positivo, eseguire test non treponemico. Vantaggio nella rilevazione dei casi precoci1). In caso di discordanza (treponemico positivo, non treponemico negativo), ripetere il test con TP-PA.
Nella sifilide oculare, si raccomanda l’esame del CSF per valutare una concomitante neurosifilide4). Tuttavia, secondo le linee guida CDC 2021, in presenza di sintomi oculari isolati, anomalie oculari confermate e test treponemico positivo, l’esame del CSF prima del trattamento non è obbligatorio3).
CSF-VDRL : alta specificità ma bassa sensibilità.
CSF FTA-ABS : alta sensibilità ma bassa specificità.
Angiografia con fluoresceina (FA) : colorazione delle pareti vascolari, perdita vascolare, iperfluorescenza del disco ottico, pattern a macchie di leopardo nell’ASPPC1). Utile anche per il monitoraggio della risposta terapeutica.
Terapia antisifilitica orale (casi lievi o gestione ambulatoriale):
Compresse di Sawacillin (250 mg) 4 compresse 4 volte al giorno per 4 settimane.
Neurosifilide e sifilide oculare (ricovero e terapia endovenosa) :
Nell’uveite sifilitica è frequente la concomitanza di neurosifilide e la terapia standard è la somministrazione endovenosa di penicillina ad alte dosi secondo le linee guida CDC.
Penicillina G cristallina acquosa : 1.800.000–2.400.000 unità/die (300.000–400.000 unità EV ogni 4 ore o in infusione continua) per 10–14 giorni2)3)5)1).
Regime alternativo: Penicillina G procaina 2.400.000 unità IM 1 volta/die + Probenecid 500 mg per via orale 4 volte/die per 10–14 giorni2)1).
Nwaobi et al. (2023) hanno riportato un uomo di 46 anni con sifilide oculare (RPR 1:64, TPHA 1:512) trattato con PCG EV 4.000.000 unità ogni 4 ore per neurosifilide, con recupero visivo a 6 mesi2).
Terapia locale oculare :
Collirio steroideo + collirio midriatico (per l’infiammazione del segmento anteriore).
Nei casi di infiammazione grave, aggiungere steroidi sistemici. Tuttavia, gli steroidi devono essere usati solo dopo l’inizio della terapia antibiotica.
Gestione delle complicanze retiniche:
Fotocoagulazione retinica delle aree non perfuse.
Vitrectomia per vitreoretinopatia proliferante.
Valutazione dell’efficacia del trattamento:
Fare riferimento all’andamento del RPR (antigene lipidico). Una riduzione del titolo anticorpale a ≤8 volte o ≤1/4 del valore iniziale è considerata effetto antisifilitico.
Cubelo et al. (2022) hanno riportato il caso di un uomo di 24 anni HIV-positivo con allergia alla PCG trattato con doxiciclina 100 mg BID per 14 giorni, con riduzione dell’RPR da 1:1.024 a 1:327). Successivamente è stata eseguita la desensibilizzazione alla PCG.
Si manifesta come reazione alle lipoproteine infiammatorie derivate dai Treponema pallidum uccisi entro 24 ore dall’inizio del trattamento.
Sintomi : febbre, mal di testa, dolori muscolari. Si verifica nel 30-70% della sifilide precoce e nel 2% della neurosifilide 1).
Sintomi oculari: sono stati riportati diminuzione della vista, edema maculare, gonfiore del disco ottico e macchie cotonose.
Gestione: continuare il trattamento. Utilizzare antipiretici e analgesici come terapia sintomatica.
QCome si cura in caso di allergia alla penicillina?
A
La desensibilizzazione alla penicillina è raccomandata come prima scelta. Se ciò è difficile, possono essere utilizzati come alternative ceftriaxone (1-2 g una volta al giorno per 14 giorni) o doxiciclina (200 mg/die per 28 giorni)1)7). Tuttavia, le evidenze per entrambi nella sifilide oculare sono limitate rispetto alla penicillina.
QBisogna interrompere il trattamento se si verifica una reazione di Jarisch-Herxheimer?
A
Il trattamento non va interrotto ma continuato. I sintomi sistemici come febbre e mal di testa vengono trattati sintomaticamente con antipiretici e analgesici. Le reazioni, compresi i sintomi oculari (riduzione dell’acuità visiva, edema papillare, ecc.), sono generalmente temporanee e migliorano con la prosecuzione del trattamento.
Sifiloma primario (cancro duro) : indurimento indolore nel sito di inoculazione. Scompare in circa 4 settimane. Può verificarsi anche sulla congiuntiva o intorno all’occhio.
Secondo stadio
Periodo di comparsa : 4-10 settimane dopo la comparsa del sifiloma primario.
Diffusione sistemica : coinvolgimento ematogeno di nervi, occhi, tratto gastrointestinale e fegato. L’occhio è coinvolto in circa il 10% dei casi. Un’eruzione maculopapulare su palmi delle mani e piante dei piedi è presente in oltre il 70% dei casi.
Reperti oculari : principalmente uveite, retinite e neurite ottica.
Treponema pallidum induce la produzione di IL-1β, IL-6, IL-12 e TNF-α attraverso segnali dipendenti da TLR2/TLR4/TLR5, causando danni tissutali simili a una reazione di ipersensibilità ritardata1). Le cellule CD4+ e i macrofagi dominano la lesione primaria, mentre le cellule CD8+ dominano la fase secondaria. La produzione di IFN-γ attiva e attrae i macrofagi.
Treponema pallidum ha una crescita lenta e la capacità di penetrare nei tessuti immunoprivilegiati come occhio, SNC e placenta1). L’apoptosi delle cellule CD4+ attraverso la via di morte associata a Fas rende l’eliminazione immunitaria incompleta, stabilendo un’infezione cronica.
Nei pazienti HIV-positivi, la progressione della sifilide oculare dopo il secondo stadio è accelerata. Il coinvolgimento bilaterale è più frequente nei pazienti HIV-positivi (62%) rispetto a quelli HIV-negativi (38%) (studio su 96 casi)1). Nell’AIDS, i test sierologici possono essere falsamente negativi, richiedendo attenzione nella diagnosi.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
L’iCNV associata a sifilide oculare è una patologia estremamente rara. Nel rapporto di Świerczyńska et al. (2021), circa un terzo dei casi ha raggiunto la stabilizzazione della malattia dopo una singola iniezione intravitreale di aflibercept, e circa due terzi hanno raggiunto la stabilizzazione dell’acuità visiva dopo due iniezioni 6).
Lo stesso rapporto include casi trattati con ceftriaxone 2 g/die EV per 14 giorni a causa di allergia alla penicillina. L’iCNV non è regredita con la sola terapia antibiotica, e l’aggiunta di iniezione intravitreale anti-VEGF è stata efficace 6).
Vasculite retinica sifilitica a predominanza venosa
Di solito, la vasculite retinica sifilitica è più spesso arteritica o mista, ma in casi di coinfezione da HIV sono stati riportati casi a predominanza di flebite.
Mammo et al. (2022) hanno riportato un caso di panuveite a predominanza venosa in un uomo di 53 anni HIV-positivo, trattato con PCG EV 4 milioni di unità per 14 giorni × 2 cicli 9). Dopo il trattamento si è sviluppata una retinopatia pigmentaria paravenosa (paravenous pigmentary retinopathy). I reperti erano simili alla PPRCA, in assenza di alterazioni pigmentarie a forma di osteoblasto.
Miglioramento dell’accuratezza diagnostica mediante imaging multimodale
La combinazione di EDI-OCT, autofluorescenza a campo ultra-largo (FAF) e ICG promette di migliorare l’accuratezza diagnostica della sifilide oculare3)1). L’ICG rileva punti scuri coroidali, hot spot e vasi coroidali sfocati. L’accumulo di questi reperti di imaging multimodale potrebbe contribuire alla differenziazione dalla sarcoidosi e dalla tubercolosi.
Chauhan K, Bhatt DL, Bhardwaj P, et al. Demystifying Ocular Syphilis – A Major Review. Ocul Immunol Inflamm. 2023. DOI:10.1080/09273948.2023.2217246.
Nwaobi S, Nwaobi A, Karunakaran K, et al. Through the Eyes: A Case of Ocular Syphilis. Cureus. 2023;15(11):e48XXX. PMC10694475.
Kayabai M, Doğan R, Kaçar İ, et al. Presentation of Ocular Syphilis with Bilateral Optic Neuropathy: A Rare Case Report. Neuro-Ophthalmology. 2023. PMC10732629.
Fekri S, Golabdar M, Rahimi M, et al. The First Reported Case of Ocular Syphilis in an Iranian Patient Presenting with Intermediate Uveitis. J Ophthalmic Vis Res. 2023. PMC10794801.
Das P, Chakraborty PP, Mondal SK, et al. Ocular syphilis in antibiotic era: A review with case series. Indian J Sex Transm Dis AIDS. 2025. PMC12716672.
Świerczyńska MP, Nowak M, Michalak J, et al. Choroidal neovascularization secondary to ocular syphilis treated with intravitreal aflibercept. Rom J Ophthalmol. 2021;65(4). PMC8764425.
Cubelo M, Almeida MJ, Sobrinho-Simões J, et al. A Case of Ocular Syphilis in an HIV-Positive Patient With Penicillin Allergy. Cureus. 2022;14(9). PMC9574520.
Kiani R, Patel L, Gupta N, et al. Blurry Diagnosis of Ocular Syphilis: A Case Report. Cureus. 2022;14(10). PMC9635406.
Mammo DA, Ober MD, Dansingani KK. Ocular Syphilis With Phlebitis and Paravenous Pigmentary Retinopathy. J VitreoRetinal Dis. 2022. PMC9954775.
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