Иммуномодулирующая терапия (ИМТ) — это общий термин для стероидсберегающего лечения, применяемого при стероидзависимых или резистентных неинфекционных воспалениях глаз. Она включает как традиционные иммуномодуляторы (метотрексат, азатиоприн и др.), так и биологические агенты, такие как ингибиторы ФНО-α (адалимумаб, инфликсимаб).
Неинфекционный увеит представляет собой группу различных аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний, которые без соответствующего лечения могут привести к слепоте. По оценкам, 70% пациентов с увеитом испытывают снижение зрения, и около 20% в течение 3 лет соответствуют критериям юридической слепоты 1).
Рекомендации по лечению увеита (2019) рекомендуют метотрексат в качестве стероидсберегающего средства первой линии при переднем увеите, сохраняющемся более 4 недель и резистентном к стероидным каплям 3).
Инфликсимаб был одобрен в 2007 году для рефрактерных глазных симптомов болезни Бехчета, а адалимумаб — в 2016 году для неинфекционного промежуточного, заднего и панувеита 4).
QЧем иммуномодулирующая терапия отличается от стероидов?
A
Стероиды (глюкокортикоиды) обладают быстрым действием в острой фазе, но при длительном применении вызывают множество побочных эффектов, таких как задняя субкапсулярная катаракта, глаукома, остеопороз, диабет и повышенная восприимчивость к инфекциям. Иммуномодулирующая терапия используется параллельно или вместо стероидов с целью «контролировать воспаление при снижении или отмене стероидов» (стероидсбережение). Поскольку эффект может наступить через несколько недель или месяцев, в начале лечения ее часто комбинируют со стероидами.
Наличие долгосрочных побочных эффектов стероидов (задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, стероидная глаукома) также является фактором для принятия решения о начале иммуномодулирующей терапии.
QПри какой дозе стероидов следует рассматривать иммуномодулирующую терапию?
A
В целом, когда требуется длительное применение преднизолона в эквивалентной дозе 5–10 мг/сут и более, показана иммуномодулирующая терапия как стероид-сберегающая стратегия. В области увеитов широко применяется подход добавления иммуномодулирующей терапии для снижения дозы стероидов ниже этого порога.
Заболевания, при которых рекомендуется раннее начало иммуномодулирующей терапии
Болезнь Бехчета: Колхицин является терапией первой линии. Системное введение стероидов, как правило, избегают из-за риска провоцирования воспалительных атак. В рефрактерных случаях: инфликсимаб (Ремикейд 5 мг/кг каждые 2 месяца) 3).
Болезнь Харада: Неорал 3 мг/кг/сут в 2 приема, добавляют циклоспорин. Длительное продолжение иммуномодулирующей терапии влияет на зрительный прогноз.
Перед применением ингибиторов ФНО (инфликсимаб, адалимумаб) необходимо провести следующий скрининг для исключения 4):
Исключение туберкулеза: тест QFT или T-SPOT (обязательно), рентгенография грудной клетки/КТ
Исключение вируса гепатита B: тесты на HBsAg, анти-HBc, анти-HBs (обязательно)
Риск реактивации гепатита B: при положительных анти-HBc антителах рассмотреть профилактическое применение противовирусных препаратов
У 68,8% пациентов, получающих иммуномодулирующую терапию, проводилось совместное ведение с ревматологом, и в 93,4% случаев это было сотрудничество с терапевтом или детским ревматологом1).
QКакие обследования необходимы перед назначением ингибиторов ФНО?
A
Перед назначением ингибиторов ФНО (инфликсимаб, адалимумаб) обязательны исключение туберкулеза (квантифероновый тест/T-SPOT, рентген грудной клетки) и вируса гепатита B (HBsAg, анти-HBc, анти-HBs)4). Активные или тяжелые инфекции в анамнезе являются противопоказанием. Кроме того, необходимо проверить наличие злокачественных новообразований и демиелинизирующих заболеваний.
76,9% специалистов начинают с преднизолона 1 мг/кг, и 93,7% начинают снижение дозы в течение максимум 4 недель1). При болезни Бехчета системное введение стероидов несет риск провоцирования воспалительных атак и, как правило, избегается.
Метотрексат (МТХ) является наиболее широко используемым традиционным препаратом; по данным международного опроса, 98,2% специалистов имеют опыт его применения1).
Дозировка: 7,5–25 мг один раз в неделю (перорально или подкожно)
Добавки фолиевой кислоты: требуется 1 мг/сут фолиевой кислоты
Основные побочные эффекты: тошнота, нарушение функции печени, токсичность костного мозга, интерстициальная пневмония3)
Примеры назначений по заболеваниям (из руководств по лечению увеита):
Болезнь Бехчета: колхицин 0,5–1,5 мг/сут (обычно 1 мг/сут, не по показаниям) перорально для подавления воспалительных атак3). При недостаточной эффективности колхицина: неорал 5 мг/кг/сут в два приема. При тяжелых или рефрактерных случаях: инфликсимаб 5 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 1–2 часов каждые 2 месяца.
Болезнь Харада: Неорал 3 мг/кг/сут в 2 приема (180 мг/сут при весе 60 кг). Необходим регулярный контроль остаточной концентрации, мониторинг восприимчивости к инфекциям и функции почек/печени.
Промежуточный увеит: Неорал 3–5 мг/кг/сут в 2 приема или МТХ 2 мг каждые 12 часов 3 раза (повторять еженедельно).
Другие данные по применению традиционных препаратов (международное исследование) 1):
Адалимумаб (полностью человеческое моноклональное антитело к ФНО-α) выбран в качестве биологического препарата первой линии 97,7% респондентов в международном опросе 1). Эффективность установлена в исследованиях VISUAL I (активный неинфекционный увеит) 5), VISUAL II (неактивный неинфекционный увеит) 7) и SYCAMORE (увеит, ассоциированный с ЮИА, МТХ + адалимумаб) 6). Одобрен FDA и EMA для неинфекционного увеита.
Инфликсимаб (химерное антитело к ФНО-α):
В 2007 году получил страховое покрытие в Японии для рефрактерных глазных симптомов болезни Бехчета 4)
Способ введения: Ремикейд 5 мг/кг, внутривенная инфузия в течение 1–2 часов, каждые 2 месяца
Период полувыведения: 8–9,5 дней → необходима предоперационная отмена за 4 недели 4)
Большинство специалистов (81,9%) пробуют препарат в течение 3–6 месяцев, прежде чем признать его неэффективным и перейти к следующему 1). Руководство FOCUS также рекомендует раннее начало ИМТ при кортикостероид-зависимом неинфекционном увеите 10).
85,1% специалистов комбинируют несколько иммуномодулирующих препаратов, наиболее частой комбинацией является метотрексат + адалимумаб (84,0%) 1).
QКакие биологические препараты покрываются страховкой в Японии?
A
Основные биологические препараты, одобренные в Японии для лечения увеита, следующие 4):
Инфликсимаб (Ремикейд): одобрен в 2007 году для рефрактерных глазных симптомов болезни Бехчета.
Адалимумаб: одобрен в 2016 году для неинфекционного промежуточного, заднего и панувеита.
Тоцилизумаб и этанерцепт: имеют страховое покрытие для увеита, ассоциированного с ЮИА.
Все имеют условия для назначения, пожалуйста, проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, нарушая синтез пуриновых нуклеотидов и тимидилата, что подавляет репликацию, репарацию ДНК и пролиферацию клеток. В низких дозах преобладает противовоспалительное действие за счет высвобождения внеклеточного аденозина, что подавляет активацию Т-клеток и продукцию цитокинов.
Циклоспорин (Неорал) ингибирует кальциневрин, подавляя продукцию IL-2 и активацию Т-клеток. Основными побочными эффектами являются нефротоксичность и артериальная гипертензия.
ФНО-α (фактор некроза опухоли альфа) является ключевым цитокином внутриглазного воспаления, способствуя рекрутированию и активации воспалительных клеток, а также повышению сосудистой проницаемости. Адалимумаб (полностью человеческий) и инфликсимаб (химерный) связываются с ФНО-α и блокируют его связывание с рецептором. Инфликсимаб чаще, чем адалимумаб, вызывает образование антител к препарату, что приводит к относительно более высокому риску снижения эффективности из-за нейтрализующих антител.
Механизм действия антитела к рецептору ИЛ-6 (тоцилизумаб)
Опрос 221 специалиста из 53 стран, опубликованный Branford et al. (2025), впервые позволил в международном масштабе оценить реальные клинические паттерны иммуномодулирующей терапии неинфекционного увеита1). Ожидается, что это исследование предоставит практическую информацию в качестве клинического руководства для офтальмологов.
Возможности терапевтического лекарственного мониторинга
Мониторинг антител к лекарственным препаратам и измерение остаточных концентраций (терапевтический лекарственный мониторинг, ТЛМ) являются теоретически привлекательными стратегиями индивидуализации, однако в настоящее время клинические исследования не показали улучшения клинических исходов при ТЛМ, и его рутинное использование в повседневной практике не поддерживается.
Применение иммуномодулирующей терапии при увеите после генной терапии
При иммуноопосредованном увеите, возникающем после офтальмологической генной терапии (аденоассоциированный вирусный вектор), сообщалось, что метотрексат снижает частоту и тяжесть рецидивов хронического увеита, трудно поддающегося контролю одними стероидами2).
Branford JA, et al. IOIS report on systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482–489.
Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
Jaffe GJ, Dick AD, Brézin AP, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis (VISUAL I). N Engl J Med. 2016;375(10):932-943.
Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II). Lancet. 2016;388(10050):1183-1192.
Kempen JH, Daniel E, Dunn JP, et al. Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflammation treated with immunosuppressive drugs (SITE). BMJ. 2009;339:b2480.
Mesquida M, Molins B, Llorenç V, et al. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014;121(12):2380-2386.
Dick AD, Rosenbaum JT, Al-Dhibi HA, et al. Guidance on Non-Corticosteroid Systemic Immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis (FOCUS). Ophthalmology. 2018;125(5):757-773.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
