推荐早期开始免疫调节治疗的疾病
眼炎症的免疫调节疗法（IMT）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 眼内炎症的免疫调节疗法（IMT）是什么
Section titled “1. 眼内炎症的免疫调节疗法（IMT）是什么”免疫调节疗法（Immunomodulatory Therapy; IMT）是针对依赖或抵抗类固醇的非感染性眼内炎症所使用的类固醇节省治疗的总称。范围从传统免疫调节药物（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）到TNF-α抑制剂（如阿达木单抗、英夫利西单抗）等生物制剂。
非感染性葡萄膜炎是一组多样的自身免疫性和自身炎症性疾病，若不及时治疗可能导致失明。据估计，70%的葡萄膜炎患者会出现视力下降，约20%在平均3年内达到法定失明标准1)。
葡萄膜炎诊疗指南（2019年）推荐，对于持续4周以上且对类固醇滴眼液耐药的前葡萄膜炎，将甲氨蝶呤作为类固醇减量药物的首选3)。
英夫利西单抗于2007年获批用于难治性白塞病眼部症状，阿达木单抗于2016年获批用于非感染性中间、后部及全葡萄膜炎4)。
Q
免疫调节疗法与类固醇有何不同？
A
类固醇（糖皮质激素）在急性期起效快，但长期使用会导致后囊下白内障、青光眼、骨质疏松、糖尿病、感染易感性增加等多种副作用。免疫调节疗法与类固醇并行或替代使用，目的是“在减少或停用类固醇的同时控制炎症”（类固醇减量）。由于起效需要数周至数月，初期常与类固醇联合使用。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”免疫调节疗法适应患者的主诉源于基础疾病。
| 所见 | 评估内容 |
|---|---|
| 视力 | SUN标准炎症评分及视力变化 |
| 裂隙灯检查 | 前房闪辉、细胞、角膜后沉着物 |
| 玻璃体 | 混浊分级（玻璃体炎程度） |
| 眼底/OCT | 黄斑水肿、脉络膜炎、视乳头水肿 |
是否存在类固醇长期副作用（后囊下白内障、眼压升高、类固醇性青光眼）也是决定是否开始免疫调节治疗的判断依据。
Q
类固醇用量达到多少时应考虑免疫调节治疗？
A
一般来说，当需要长期使用相当于泼尼松龙每日5-10mg或以上的剂量时，应考虑使用类固醇节约性免疫调节治疗。在葡萄膜炎领域，广泛采用的方法是添加免疫调节治疗，以便将类固醇减量至低于这一阈值。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”需要免疫调节治疗的疾病背景
Section titled “需要免疫调节治疗的疾病背景”免疫调节疗法有效的疾病
4. 诊断与检查方法（给药前筛查）
Section titled “4. 诊断与检查方法（给药前筛查）”免疫调节疗法适应症的判断标准
Section titled “免疫调节疗法适应症的判断标准”作为应开始免疫调节疗法的适应症，国际调查中最常列举的标准如下1)。
- 口服类固醇控制不佳（94.1%）
- 特定疾病的诊断（89.1%）
- 口服类固醇不耐受（84.2%）
- 眼部局部类固醇（球周或眼内）禁忌（71.9%）
开始前筛查（所有病例均实施）
Section titled “开始前筛查（所有病例均实施）”国际调查显示，全部221名（100%）患者均实施了预处理筛查1)。
| 检查项目 | 实施率 |
|---|---|
| 血液化学检查 | 98.2% |
| 血液常规检查 | 93.7% |
| QuantiFERON检查 | 88.7% |
TNF抑制剂使用前的额外筛查
Section titled “TNF抑制剂使用前的额外筛查”使用TNF抑制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗）前，需要进行以下排除筛查4)：
- 排除结核：QFT或T-SPOT检查（必需）、胸部X线/CT
- 排除乙型肝炎病毒：HBs抗原、HBc抗体、HBs抗体检查（必需）
- 乙型肝炎再激活风险：HBc抗体阳性者考虑预防性使用抗病毒药物
接受免疫调节治疗的患者中，68.8%由风湿科医生等进行共同管理，其中93.4%与内科/小儿风湿科医生协作1)。
Q
TNF抑制剂给药前需要进行哪些检查？
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”全身性类固醇给药
Section titled “全身性类固醇给药”76.9%的专科医生以泼尼松龙初始1 mg/kg开始治疗，93.7%在4周内开始减量1)。白塞病中，全身性类固醇治疗有诱发炎症发作的风险，原则上应避免。
传统免疫调节剂
Section titled “传统免疫调节剂”**甲氨蝶呤（MTX）**是最广泛使用的传统药物，国际调查显示98.2%的专科医生有使用经验1)。
- 剂量：7.5～25 mg，每周一次（口服或皮下注射）
- 叶酸补充：需要补充叶酸1 mg/日
- 主要副作用：恶心、肝功能障碍、骨髓毒性、间质性肺炎3)
按疾病分类的处方示例（来自葡萄膜炎诊疗指南）：
- 白塞病：口服秋水仙碱0.5～1.5 mg/日（通常1 mg/日，超说明书用药）以抑制炎症发作3)。秋水仙碱效果不佳时，改用环孢素5 mg/kg/日，分两次服用。若仍为重症或难治性，则每2个月静脉滴注英夫利西单抗5 mg/kg，持续1～2小时。
- 原田病：新山地明 3 mg/kg/日 分2次（体重60 kg时180 mg/日）。需定期监测血药谷浓度，并注意易感染性及肝肾功能障碍的监测。
- 中间部葡萄膜炎：新山地明 3～5 mg/kg/日 分2次，或MTX 2 mg 每12小时一次共3次（每周重复一次）。
其他传统药物的使用现状（国际调查）1)：
- 硫唑嘌呤：89.6%有使用经验
- 霉酚酸酯：86.9%有使用经验
- 环孢素：76.0%有使用经验
阿达木单抗（全人源抗TNF-α单克隆抗体）在国际调查中97.7%被选为一线生物制剂1)。VISUAL I试验（活动性非感染性葡萄膜炎）5)、VISUAL II试验（非活动性非感染性葡萄膜炎）7)及SYCAMORE试验（JIA相关葡萄膜炎MTX+阿达木单抗）6)证实其有效性。FDA和EMA已批准用于非感染性葡萄膜炎。
- 2007年获得难治性白塞病眼部症状的医保适应症4)
- 给药方法：类克 5 mg/kg，1~2小时静脉滴注，每2个月一次
- 半衰期：8~9.5天 → 术前需停药4周4)
- 输液反应（类过敏反应）的应对：准备抗组胺药、静脉注射糖皮质激素、肾上腺素4)
阿达木单抗的实用信息：
- 半衰期：约14天 → 术前需停药3~4周4)
- 给药方法：40 mg 隔周皮下注射
其他使用的生物制剂1)：
药物选择的试用期与切换
Section titled “药物选择的试用期与切换”多数专家（81.9%）在试用药物3至6个月后判断无效，再切换至下一种药物1)。FOCUS指南也建议，对于依赖皮质类固醇的非感染性葡萄膜炎，应尽早开始IMT10)。
85.1%的专家联合使用多种免疫调节药物，最常见的组合是甲氨蝶呤+阿达木单抗（84.0%）1)。
Q
日本医保可用的生物制剂有哪些？
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”甲氨蝶呤的作用机制
Section titled “甲氨蝶呤的作用机制”甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶，阻碍嘌呤核苷酸和胸苷酸的合成，从而抑制DNA复制、修复和细胞增殖。低剂量时主要通过促进细胞外腺苷释放发挥抗炎作用，抑制T细胞活化和细胞因子产生。
秋水仙碱的作用机制
Section titled “秋水仙碱的作用机制”秋水仙碱抑制微管蛋白聚合，从而抑制中性粒细胞功能，控制白塞病的炎症发作。
钙调神经磷酸酶抑制剂的作用机制
Section titled “钙调神经磷酸酶抑制剂的作用机制”环孢素（新山地明）抑制钙调神经磷酸酶，从而抑制T细胞中IL-2的产生和活化。主要副作用为肾毒性和高血压。
TNF-α抑制剂的作用机制
Section titled “TNF-α抑制剂的作用机制”TNF-α（肿瘤坏死因子α）是眼内炎症的核心细胞因子，参与炎症细胞的募集、活化和血管通透性增加。阿达木单抗（全人源）和英夫利西单抗（嵌合型）与TNF-α结合，阻断其与受体的结合。英夫利西单抗比阿达木单抗更容易产生抗药物抗体，中和抗体导致疗效降低的风险相对较高。
抗IL-6受体抗体（托珠单抗）的作用机制
Section titled “抗IL-6受体抗体（托珠单抗）的作用机制”通过阻断IL-6受体并抑制IL-6信号传导，改善眼内炎症和黄斑水肿。已有报道显示其对难治性葡萄膜炎性黄斑水肿有效9)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”国际真实世界研究的意义（Branford et al. 2025）
Section titled “国际真实世界研究的意义（Branford et al. 2025）”Branford等人（2025）发表的涵盖53个国家221名专科医生的调查，首次在国际规模上掌握了非感染性葡萄膜炎免疫调节疗法的实际临床模式1)。该研究有望为未来眼科医生的临床实践指南提供实用信息。
药物监测的可能性
Section titled “药物监测的可能性”抗药物抗体监测和药物谷浓度测定（治疗药物监测，TDM）在理论上是个性化治疗的有吸引力的策略，但目前临床试验尚未显示治疗药物监测能改善临床结局，因此不支持在常规临床中定型使用。
基因治疗后葡萄膜炎的免疫调节疗法应用
Section titled “基因治疗后葡萄膜炎的免疫调节疗法应用”在眼科基因治疗（腺相关病毒载体）后发生的免疫相关性葡萄膜炎中，据报道甲氨蝶呤可降低单用类固醇难以控制的慢性葡萄膜炎的复发频率和严重程度2)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Branford JA, et al. IOIS report on systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482–489.
- Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
- ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌 2019;123(6):635-696（MTX・CsA・アザチオプリン・TNF阻害薬の使用指針）
- 日本眼炎症学会/日本リウマチ学会. 非感染性ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル（改訂第2版）2019年版.
- Jaffe GJ, Dick AD, Brézin AP, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis (VISUAL I). N Engl J Med. 2016;375(10):932-943.
- Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
- Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II). Lancet. 2016;388(10050):1183-1192.
- Kempen JH, Daniel E, Dunn JP, et al. Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflammation treated with immunosuppressive drugs (SITE). BMJ. 2009;339:b2480.
- Mesquida M, Molins B, Llorenç V, et al. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014;121(12):2380-2386.
- Dick AD, Rosenbaum JT, Al-Dhibi HA, et al. Guidance on Non-Corticosteroid Systemic Immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis (FOCUS). Ophthalmology. 2018;125(5):757-773.