类固醇性青光眼

1. 什么是类固醇性青光眼

肾上腺皮质激素类药物无论效力、剂量或给药方式如何，均可能升高眼压。这种药物性眼压升高及其导致的视功能损害称为类固醇性青光眼（steroid-induced glaucoma）。它属于继发性（续发性）开角型青光眼¹⁾²⁾⁷⁾。

类固醇性青光眼不仅可由眼部滴眼液、眼膏、结膜下注射、Tenon囊下注射、玻璃体内注射引起，还可通过鼻喷雾剂、吸入剂、皮肤外用药、口服、静脉注射等所有给药途径发生²⁾⁶⁾⁷⁾。患者本人可能未意识到使用了类固醇，因此需注意问诊遗漏。

眼压升高的风险取决于类固醇的化学结构（效力）、每日剂量、给药频率、给药持续时间和给药途径²⁾⁶⁾。抗炎作用越强，眼压升高作用也越强，顺序为地塞米松≥倍他米松＞氟米龙。眼压升高通常发生在开始使用类固醇后2至6周，但根据给药条件，也可能随时发生²⁾⁷⁾。

对类固醇的眼压反应性存在很大的个体差异，表现出眼压升高的患者被称为类固醇应答者。在Armaly和Becker针对普通人群的经典研究中，使用0.1%地塞米松滴眼液4至6周后，约5%的人出现从基线升高15 mmHg以上的高度眼压升高，约30%的人出现6至15 mmHg升高的中度应答，约65%的人为5 mmHg以下的非应答者¹¹⁾¹²⁾。另一方面，有报告称，原发性开角型青光眼（POAG）患者或其一级亲属中，高度应答者的比例高达92%⁴⁾⁷⁾。

应答倾向在儿童和年轻人中尤为显著²⁾⁹⁾。在儿童病例中，即使短期、少量使用类固醇滴眼液也可能导致急剧的眼压升高，需要谨慎随访。已知老年人的反应性也会增强，因此在这两个年龄段，需要在开始使用类固醇前就建立好眼压测量的体系。

类固醇作为滴眼液用于眼科领域的许多疾病（如过敏性结膜炎、春季角结膜炎、前葡萄膜炎、巩膜炎、角膜移植术后、内眼手术后、干眼症伴发的角膜上皮病变等）。此外，在葡萄膜炎、黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性（抗VEGF药物抵抗病例）、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞等疾病中，类固醇也通过玻璃体内注射或后Tenon囊下注射使用，因此类固醇性青光眼的发生机会并不少见⁶⁾⁹⁾。

Q 什么是类固醇反应者？

将因使用肾上腺皮质激素而表现出眼压升高的体质的患者称为类固醇反应者。经典分类中，根据连续使用0.1%地塞米松滴眼液4至6周后的眼压升高幅度，分为高度反应者（升高15 mmHg以上，约占一般人群的5%）、中度反应者（升高6至15 mmHg，约占30%）和无反应者（升高5 mmHg以下，约占65%）¹¹⁾¹²⁾。原发性开角型青光眼患者及其一级亲属中，高度反应者的比例显著升高⁴⁾。儿童对类固醇的反应性尤为显著，即使短期使用也可能导致严重的眼压升高。反应性被认为与遗传因素有关，针对GPR158、HCG22等药物的基因组学研究正在进展中¹⁰⁾。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

病程与原发性开角型青光眼相似。早期自觉症状如眼痛、充血、视力下降不明显，常在视野缺损进展后才首次注意到视力下降或视野狭窄¹⁾²⁾。在眼压急剧升高的病例中，可能出现眼痛、头痛、视物模糊和虹视。

临床所见

眼压升高是主要表现。特征为房角开放，无周边虹膜前粘连（PAS）、房角色素沉着、新生血管等房角异常¹⁾²⁾。长期持续眼压升高可导致视盘凹陷扩大、视网膜神经纤维层缺损，以及相应的Bjerrum暗点、鼻侧阶梯、弓形暗点等视野缺损（青光眼性视神经病变）。

有糖皮质激素用药史，且排除其他引起眼压升高的疾病（如葡萄膜炎、剥脱综合征、色素播散综合征、新生血管性青光眼等）时，应高度怀疑本病。停用糖皮质激素后眼压恢复正常即可确诊¹⁾²⁾。

3. 病因与风险因素

给药途径与风险

糖皮质激素的给药途径与眼压升高风险的关系如下所示²⁾⁶⁾⁷⁾⁹⁾。

给药途径	发病时间	风险	备注
滴眼液/眼膏	2~6周	中~高（依赖效价）	地塞米松、二氟泼尼酯、泼尼松龙风险较高
结膜下注射	2~4周	中等	水溶性类固醇也需注意
Tenon囊下注射	数周至数月	高	去炎松缓释剂型可滞留3个月
玻璃体内注射	2~4周	最高	去炎松约50%，持续9~12个月¹³⁾
全身给药（口服·静脉注射）	3～6周	剂量依赖性	长期给药后发病
经鼻·吸入·皮肤外用	数月后	罕见	不易察觉

滴眼药中，效价越高的类固醇导致眼压升高的风险越高。药物的眼压升高作用与抗炎作用成正比，并具有剂量依赖性⁶⁾⁷⁾。一般分为高效价（地塞米松0.1%、倍他米松0.1%、二氟泼尼酯0.05%）、中效价（泼尼松龙1%）、低效价（氟米龙0.1%、氯替泼诺依碳酸酯0.5%）。

玻璃体内注射曲安奈德4 mg时，眼压升高的概率超过50%，但需要手术干预的仅为1%～2%¹³⁾。曲安奈德引起的眼压升高可持续9～12个月，需要长期管理⁶⁾。

对于玻璃体内类固醇缓释剂，需要在给药后数周至数月内监测眼压升高。风险因药物种类、给药次数以及是否存在青光眼而有所不同。

近年来，曲安奈德玻璃体内注射和球后Tenon囊下注射的病例有所增加。球后Tenon囊下注射时，药物在Tenon囊下滞留3个月，若引起眼压升高，仅从结膜侧可见范围内物理去除曲安奈德即可控制眼压。吸入药、滴鼻药、皮肤外用药通过全身吸收引起眼压升高的情况虽罕见但也有报道，无论给药途径如何，都需要进行随访观察²⁾⁷⁾。

此外，对于长期使用过敏性结膜炎/花粉症鼻用类固醇、支气管哮喘吸入类固醇的患者，以及因特应性皮炎长期在面部使用类固醇软膏的患者，在眼科就诊时需通过用药史询问怀疑本病⁷⁾⁹⁾。特别是儿童中已有长期使用吸入类固醇导致眼压升高的报道，建议定期进行眼科筛查⁹⁾。

风险因素

高风险人群

原发性开角型青光眼（POAG）：已有POAG的患者对类固醇的反应性显著增高，高度应答者的比例可达92%⁴⁾⁷⁾

POAG的一级亲属：有家族史者，应答率升高⁴⁾

药物基因组学：GPR158、HCG22等基因位点与类固醇反应性的关联正在研究中¹⁰⁾

高度近视：对眼压升高的敏感性高，青光眼合并频率也高⁴⁾

1型糖尿病：与类固醇反应性的关联已有报道⁷⁾⁸⁾

其他风险因素

儿童和老年人：尤其是儿童对类固醇反应显著，即使短期使用也可能导致严重的眼压升高⁹⁾

结缔组织疾病：长期全身使用类固醇带来的风险

全层角膜移植术后：患有角膜内皮变性或圆锥角膜的眼睛风险较高

类固醇性高眼压病史：既往反应史是未来风险的指标

葡萄膜炎治疗中：与炎症性青光眼合并或鉴别困难¹⁾

Q 哪种给药途径的类固醇风险最高？

玻璃体内给药的眼压升高风险最高。玻璃体内注射曲安奈德后，50%以上患者出现眼压升高，约1-2%需要手术干预¹³⁾。其次是Tenon囊下注射、球后注射等眼周给药，以及滴眼液。即使是滴眼液，长期使用高效价类固醇（地塞米松0.1%、二氟泼尼酯0.05%）也有较高的眼压升高风险。全身给药（口服、静脉注射）和非眼部局部给药（鼻喷、吸入、皮肤外用）也可能导致眼压升高，因此无论给药途径如何，在开始用药后2-6周内进行监测至关重要²⁾⁷⁾⁸⁾。

4. 诊断与检查方法

类固醇性青光眼的诊断中，问诊最为重要。需进行包括全身疾病在内的详细问诊，全面确认类固醇用药史。应确认的项目包括眼科领域的滴眼液、眼膏、结膜下注射、Tenon囊下注射、玻璃体内注射，以及口服、静脉注射、吸入、鼻喷、皮肤外用、关节内注射等全身性类固醇使用¹⁾²⁾⁹⁾。

诊断标准：满足以下所有条件时诊断为该病¹⁾²⁾⁷⁾。

有类固醇用药史
房角开放，房角检查未见房角异常（周边虹膜前粘连、新生血管、色素沉着、剥脱物质等）
已排除其他导致眼压升高的疾病
停用或减少类固醇后眼压恢复正常

眼压恢复正常所需的时间通常与类固醇的给药时间成正比。由曲安奈德玻璃体内注射引起的眼压升高可能持续9至12个月⁶⁾¹³⁾。长期使用可能导致小梁网组织发生不可逆变化，即使在停用类固醇后，部分病例的眼压也无法恢复正常。

类固醇负荷试验：作为预先评估眼压反应性的方法，可采用0.1%地塞米松滴眼液每日3至4次，持续4周，观察眼压变化。但即使结果为阴性，根据给药条件也可能引起眼压升高，基本上任何人都可能发生¹¹⁾¹²⁾。

标准检查方法：

眼压测量：开始使用类固醇后2周内进行首次测量，之后建议每月一次
房角检查（前房角镜检查）：确认房角开放、无房角异常
视野检查：使用Humphrey静态自动视野计检测青光眼性视野变化
光学相干断层扫描（OCT）：评估视网膜神经纤维层厚度（RNFL）、视盘周围及黄斑神经节细胞复合体（GCC）
眼底检查：观察视盘凹陷扩大、神经纤维层缺损

鉴别诊断：在使用类固醇治疗葡萄膜炎时，与葡萄膜炎性青光眼的鉴别最为重要¹⁾。由于炎症产物导致小梁网阻塞、周边虹膜前粘连形成、慢性炎症引起的瘢痕化等，葡萄膜炎本身也可能引起眼压升高，因此两者并存的病例并不少见¹⁾。如果减少类固醇后炎症复发且眼压升高，则葡萄膜炎性青光眼的可能性大；如果减少类固醇后眼压下降，则提示类固醇性青光眼。

此外，还需与剥脱性青光眼（瞳孔缘、晶状体表面的剥脱物质沉积）、色素性青光眼（虹膜背面色素播散、Krukenberg梭形）、新生血管性青光眼（房角新生血管、周边虹膜前粘连）及原发性开角型青光眼（无类固醇使用史）进行鉴别。儿童病例需与原发性先天性青光眼和青少年开角型青光眼鉴别，应检查角膜直径、眼轴长度、角膜水肿及Haab纹的存在。

5. 标准治疗方法

药物治疗

治疗的首选是减少或停用类固醇¹⁾²⁾⁶⁾。若因原发病情况无法完全停用，可采取以下逐步应对措施。

更换为低效价类固醇：考虑改用0.1%氟米龙滴眼液（氟美瞳®、氟米龙®）每日4次²⁾⁷⁾。氟米龙抗炎作用中等，眼压升高作用弱，适用于轻至中度眼前段炎症的控制。
类固醇保留疗法：若正在使用全身性类固醇，应与原发病治疗科室协作，考虑使用免疫抑制剂或生物制剂以减少类固醇用量¹⁴⁾。

降眼压药物参照原发性开角型青光眼使用¹⁾⁴⁾。适当组合以下药物：

前列腺素相关药物（拉坦前列素0.005%、曲伏前列素0.004%、他氟前列素0.0015%，每日1次）：增加葡萄膜巩膜流出，预期可降低眼压25%～33%⁴⁾
β受体阻滞剂（0.5%噻吗洛尔，每日2次）：抑制房水生成，降低眼压20%～25%
碳酸酐酶抑制剂滴眼液（多佐胺1%、布林佐胺1%，每日3次）
α2受体激动剂（0.1%溴莫尼定，每日2～3次）
ROCK（Rho激酶）抑制剂（0.4%利帕舒地尔，每日2次）：直接作用于小梁网细胞的细胞骨架，有望改善小梁网流出通道功能。与病理机制亲和性高
口服：乙酰唑胺250 mg，每日2～4次（短期使用，必须监测电解质和肾功能）
高渗药物点滴：眼压急剧升高时的紧急处理

对于因曲安奈德注射导致眼压升高，且能确认玻璃体内或Tenon囊下残留曲安奈德团块的患者，物理去除团块有时有效⁶⁾。玻璃体内残留药物可通过前部玻璃体切除清洗去除，Tenon囊下药物则通过结膜切开摘除团块。有报告称，即使仅去除结膜侧可见范围内的曲安奈德，也能降低眼压。

手术治疗

如果药物控制不佳且视功能进行性损害，无法等待因减量或停用类固醇而降低眼压时，应考虑手术治疗¹⁾⁶⁾。对于类固醇性青光眼，由于小梁网是房水流出阻力的主要原因，流出道重建术尤其有效。

流出道重建术（首选）

小梁切开术（Trabeculotomy）：对类固醇性青光眼特别有效¹⁾。日本青光眼学会青光眼诊疗指南第5版指出，其“比原发性开角型青光眼可获得更大的降眼压效果”，证据级别为1B¹⁾。

术式选择：除眼外法外，微钩小梁切开术、眼内法（Kahook Dual Blade、Trabectome、iStent）等也广泛开展。

首选依据：年轻患者较多，并发症少，安全性高，术后管理容易，可保留未来追加手术的选择。

激光小梁成形术：有报告称选择性激光小梁成形术（SLT）也有效¹⁾

滤过手术及其他

小梁切除术：选择用于需要更低术后眼压的进展期病例¹⁾。联合使用抗代谢药物（丝裂霉素C 0.02~0.04%）以提高成功率

管分流手术：对难治性及再次手术病例适用Ahmed阀或Baerveldt植入物²⁾³⁾

氩激光粘连松解术：据报道可作为小梁切除术后内口闭塞（周边虹膜前粘连形成）的微创替代方法⁵⁾

眼内引流管联合白内障手术：联合PreserFlo微分流等MIGS手术也是一种选择

有报道一例15岁男性春季角结膜炎伴类固醇诱发高眼压症患者，在小梁切除术后因周边虹膜前粘连导致滤过泡功能不全，成功施行氩激光粘连松解术⁵⁾。氩激光治疗可在门诊局部麻醉下进行，与再次手术相比，出血、感染及周围组织损伤风险较低⁵⁾。

Q 停用类固醇后眼压一定会下降吗？

通常停用类固醇后眼压会缓慢恢复正常²⁾⁷⁾。恢复时间大致与类固醇使用时间成正比，多数病例在数天至数周内改善。曲安奈德玻璃体内注射引起的眼压升高可能持续9~12个月⁶⁾¹³⁾。但长期使用导致小梁网组织变化不可逆时，停用类固醇后眼压可能无法恢复正常。此类病例需要流出道重建术或滤过手术¹⁾。在开始使用类固醇后2周内进行眼压检查，早期掌握反应性非常重要。

6. 病理生理学·详细发病机制

小梁网的结构变化

类固醇性青光眼的主要病理机制是小梁网房水流出阻力增加²⁾⁶⁾¹⁰⁾。肾上腺皮质激素促进小梁网细胞细胞外基质（extracellular matrix: ECM）成分的产生，降低房水流出通道的通透性。ECM成分的增加包括纤维连接蛋白、IV型胶原、层粘连蛋白和肌纤蛋白，这些物质沉积在小梁网细胞间隙中，导致流出阻力增加²⁾¹⁰⁾。

分子机制

糖皮质激素对小梁网细胞的细胞骨架产生重大影响。典型变化如下表所示²⁾⁶⁾¹⁰⁾。

分子变化	作用	结果
肌纤蛋白（MYOC/TIGR）表达增加	细胞外分泌与聚集	流出通道阻塞
纤连蛋白增加	ECM沉积增加	流出阻力增大
交联肌动蛋白网络（CLANs）形成	肌动蛋白细胞骨架交联	小梁网硬化
RhoA/ROCK通路激活	应力纤维形成	细胞收缩
MMP表达降低	ECM分解减少	沉积物积累

肌纤蛋白（MYOC）/TIGR基因：也称为TIGR（小梁网可诱导糖皮质激素反应），是一种由类固醇诱导表达的蛋白质²⁾¹⁰⁾。MYOC突变已知与部分原发性开角型青光眼相关，但与类固醇反应性的直接因果关系尚未确立。近年来的药物基因组学研究提示，GPR158、HCG22等可能参与类固醇反应性¹⁰⁾。

交联肌动蛋白网络（CLANs）：小梁网细胞内肌动蛋白形成穹顶状交联结构，在类固醇暴露下特征性出现。CLANs的形成改变小梁网细胞的收缩性和力学特性，损害流出道功能¹⁰⁾。

糖皮质激素受体与吞噬作用

糖皮质激素与核受体GRα（糖皮质激素受体α）和GRβ结合。GRβ作为GRα的显性负调控因子，参与类固醇抵抗¹⁰⁾。小梁网的ECM变化与细胞骨架变化叠加，导致房水流出阻力增加。

近年来的模型显示，通过ALK5（TGF-β受体）/VEGFC通路介导的Schlemm管内皮细胞变化，流出阻力变化的进一步机制正在研究中。

Q 如何鉴别葡萄膜炎性青光眼和激素性青光眼？

鉴别需要详细的病史采集和随访观察¹⁾。葡萄膜炎性青光眼中，炎症细胞和蛋白积聚在小梁网，导致小梁网层板水肿和周边虹膜前粘连。而激素性青光眼的主要机制被认为是小梁网细胞外基质的变化（肌纤蛋白表达增加、CLANs形成、纤维连接蛋白沉积）¹⁰⁾。如果减少或停用激素后眼压下降，则提示激素性青光眼。反之，如果减少激素后炎症复发且眼压升高，则葡萄膜炎性青光眼的可能性较大。两者也可能合并存在，需综合前房细胞数、闪辉值、房角表现和眼底炎症表现进行判断。在鉴别困难的活动性炎症病例中，有时会选择流出道重建术而非小梁切除术¹⁾。

7. 最新研究与未来展望

激素性青光眼的研究在以下领域取得进展。

发病预测标志物：眼前节OCT和小梁网形态的定量评估作为风险预评估的候选方法正在研究中
玻璃体内激素缓释制剂的比较：地塞米松0.7 mg植入剂和氟轻松0.59 mg植入剂的眼压曲线不同，有助于风险分层和治疗选择¹³⁾
药物基因组学：GPR158、HCG22等新基因位点的鉴定不断推进，有望全面阐明激素应答者的遗传背景¹⁰⁾
ROCK抑制剂：作用于小梁网细胞骨架的ROCK抑制剂（利帕舒地尔）与类固醇性青光眼的分子病理机制高度相关，临床应用正在扩大
微创青光眼手术（MIGS）：微钩小梁切开术、Kahook Dual Blade、iStent等作为流出道重建手术的选择正在扩大，因其术后管理简便且并发症少，正逐渐成为首选
术后并发症的微创处理：已有报道显示，氩激光粘连松解术对小梁切除术后内部开口闭塞有效⁵⁾
新型低效价类固醇：开发了抑制眼压升高作用的新型类固醇（氯替泼诺缓释制剂、氟米龙衍生物）

未来的课题包括：完全阐明类固醇反应者的遗传背景、标准化不同给药途径的最佳监测间隔、开发新型低效价类固醇制剂，以及制定玻璃体内注射后的长期眼压管理方案。在临床实践中，开始使用类固醇前应进行充分的知情同意，向患者说明眼压升高的风险和定期检查的必要性。此外，建议与其他科室（风湿科、皮肤科、呼吸科、耳鼻喉科）合作，对接受类固醇治疗的患者建立眼科定期筛查制度。

8. 参考文献

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