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青光眼

青光眼的神经保护

1. 什么是青光眼中的神经保护？

Section titled “1. 什么是青光眼中的神经保护？”

青光眼是一种以RGC进行性丧失和视野缺损为特征的视神经病变，是全球不可逆性失明的主要原因2)。眼压是唯一可改变的风险因素，但尽管降低眼压，约50%的患者青光眼性损伤仍在进展2)。

神经保护被定义为“旨在直接预防或抑制神经元损伤的治疗方法”11, 12)。虽然在动物模型中多种化合物显示出RGC保护作用，但在人类青光眼中尚未有药物达到充分证据11, 12)。

青光眼诊疗指南（第5版）引用了Sena等人的系统评价，指出临床判断神经保护效果至少需要4年观察，证据的建立有待进一步研究10)。

Q 神经保护和降眼压治疗哪个更重要？
A

降低眼压是唯一确立的青光眼治疗，应优先考虑10, 11)。神经保护不能替代降眼压，而是作为辅助方法进行研究。仅依赖神经保护策略而忽视已确立的降眼压治疗是不可取的11)。

2. 神经保护的靶向病理状态

Section titled “2. 神经保护的靶向病理状态”

RGC变性的临床特征

Section titled “RGC变性的临床特征”

在青光眼中，视网膜的最终输出神经元RGC选择性丧失8)。其他视网膜神经元（无长突细胞、感光细胞等）相对保留。视野缺损是RGC丧失的功能表现；传统上强调周边视野损害，但近年研究表明早期即可出现黄斑区GCL变薄。

结构和功能指标

Section titled “结构和功能指标”
  • RNFL厚度：可通过OCT测量。用作神经保护效果的结构指标1, 2)
  • GCL/GCC厚度：通过黄斑OCT评估。对检测早期变化有用
  • 视野（Humphrey视野计）：MD和PSD等功能指标。需要至少2年的随访10)
  • 电生理检查：PERG（模式ERG）、VEP（视觉诱发电位）和PhNR（光负反应）可直接评估RGC功能1, 2)

3. RGC死亡的机制和神经保护的靶点

Section titled “3. RGC死亡的机制和神经保护的靶点”

RGC死亡是多因素的，涉及多条通路9)。以下介绍主要机制和相应的神经保护靶点。

原发性损伤机制

谷氨酸兴奋毒性：过量谷氨酸激活NMDA受体，通过Ca²⁺内流诱导RGC死亡2, 9)

氧化应激：活性氧（ROS）过量产生。在原发性开角型青光眼中，房水中的水溶性抗氧化剂（谷胱甘肽、抗坏血酸）降低，血清丙二醛升高约2倍6)

线粒体功能障碍：筛板处的RGC轴突无髓鞘，能量需求高。已报道线粒体复合物I活性降低和ATP合成减少6)

继发性损伤机制

轴突运输障碍：视神经乳头筛板处的顺行和逆行轴突运输受阻，神经营养因子耗竭导致凋亡8, 9)

神经炎症：涉及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活、补体级联激活以及TNF-α和IL-1β等炎性细胞因子的释放5, 9)

凋亡：通过JNK应激反应通路、Bcl-2家族和半胱天冬酶级联介导的细胞死亡通路。RGC死亡主要通过凋亡发生9)

4. 神经保护效果的评估方法

Section titled “4. 神经保护效果的评估方法”

临床试验中的评估指标

Section titled “临床试验中的评估指标”

为了证明神经保护药物的临床疗效，需要进行长期的前瞻性随机对照试验9, 10)。

评估方法指标特点
视野检查MD、PSD功能评估的标准；需要2-4年随访
OCTRNFL、GCC厚度结构评估；检测变化的灵敏度高
电生理PERG、VEP、PhNR直接反映RGC功能

评估中的挑战

Section titled “评估中的挑战”

理想的神经保护药物需满足以下条件9)：①具有视网膜和视神经特异性的靶点受体；②实验证明能增强神经抵抗性；③能在靶组织中达到治疗浓度；④在前瞻性随机临床试验中证实神经保护效果。目前尚无药物满足条件④。

5. 主要神经保护策略

Section titled “5. 主要神经保护策略”

α2受体激动剂（溴莫尼定）

Section titled “α2受体激动剂（溴莫尼定）”

溴莫尼定是一种α2肾上腺素能受体激动剂，广泛用作降眼压药物。动物实验报告，在不依赖眼压的情况下，它能使视网膜神经节细胞存活率提高至噻吗洛尔的约1.5倍2, 7)。

提出的神经保护机制2, 5)：

  • 神经营养因子（BDNF、FGF）及其受体表达增加
  • 抑制Bax（促凋亡因子）并增加Bcl-2（抗凋亡因子）表达
  • 抑制谷氨酸积累
  • 减少β淀粉样蛋白
  • 改善眼部血流

低眼压性青光眼治疗研究（LoGTS）：一项多中心双盲随机对照试验，纳入178名低眼压性青光眼患者10, 11)。比较0.2%酒石酸溴莫尼定与0.5%马来酸噻吗洛尔。随访48个月，眼压下降效果相当，但溴莫尼定组（9.1%）的视野进展显著少于噻吗洛尔组（39.2%）7, 11)。然而，溴莫尼定组脱落率为55%，噻吗洛尔组约30%，溴莫尼定组脱落多因眼部过敏。高脱落率导致偏倚，未能得出确定性结论10, 11)。

Q 溴莫尼定除了降眼压外，还有神经保护作用吗？
A

动物模型显示其具有不依赖眼压的视网膜神经节细胞保护作用2, 7)。LoGTS试验中，尽管眼压下降与噻吗洛尔相当，溴莫尼定组视野进展显著较少10, 11)。但由于脱落率高，证据被认为不充分10)。

NMDA受体拮抗剂（美金刚）

Section titled “NMDA受体拮抗剂（美金刚）”

美金刚是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，可抑制谷氨酸兴奋性毒性。动物模型显示其具有RGC保护作用2, 7)。

然而，在两项涉及2298名开角型青光眼患者的III期多中心随机对照试验（美金刚20mg组、10mg组、安慰剂组，随访48个月）中，未观察到一致的青光眼进展抑制效果2, 7, 10)。

胞磷胆碱

Section titled “胞磷胆碱”

胞磷胆碱（胞苷5’-二磷酸胆碱）是一种内源性化合物，在维持细胞膜磷脂方面发挥重要作用1, 2, 7)。

给药途径与临床证据：

  • 肌肉注射：1g/天，连续10天，所有原发性开角型青光眼患者视野改善。效果持续3个月，每6个月重复给药可维持10年以上2)
  • 口服给药：500mg/天（用药4个月，停药2个月的周期）治疗2年，视野进展率显著降低至每年-0.15±0.3 dB2)。PERG和VEP的改善也有报道
  • 滴眼液：局部给药也显示出PERG和VEP的改善，但存在因玻璃体内渗透引起副作用的风险2)

一项针对80名眼压控制下仍进展的开角型青光眼患者的胞磷胆碱滴眼液随机对照试验显示，在3年的Humphrey 10-2和OCT RNFL厚度评估中，进展被显著抑制10)。在欧洲，胞磷胆碱被批准作为特殊医用食品11)。

Q 胞磷胆碱对青光眼有效吗？
A

多项临床研究报告了胞磷胆碱改善PERG和VEP以及保护RNFL的作用1, 2)。口服、肌肉注射和滴眼液途径均有效，但部分报告指出需要一年以上的治疗才能出现显著效果2)。目前正在进行大规模III期试验2)。

烟酰胺（NAD+前体）

Section titled “烟酰胺（NAD+前体）”

烟酰胺（维生素B3）是NAD+的主要前体。NAD+对线粒体能量产生至关重要，研究表明衰老和眼压应激会导致神经元中NAD+水平下降6)。

在DBA/2J小鼠青光眼模型中，高剂量烟酰胺补充使93%的眼睛未出现可检测的青光眼6)。在一项临床试验（57名患者的交叉随机对照试验）中，口服烟酰胺1.5-3g/天，持续3个月，PhNR振幅改善14.8%（p=0.02），27%的患者视野改善1dB以上1, 2, 4)。

目前，针对660名开角型青光眼患者的TGNT试验以及烟酰胺联合丙酮酸的大规模随机对照试验正在进行中2, 4)。在烟酰胺联合丙酮酸的试验中，视野改善位点的中位数在治疗组为15个，显著高于安慰剂组的7个（p=0.005）4)。

神经营养因子

Section titled “神经营养因子”

BDNF

脑源性神经营养因子通过TrkB受体促进RGC存活8)。

青光眼患者房水、泪液和血清中的BDNF水平显著低于健康人，提示其可能作为生物标志物8)。

在动物模型中，玻璃体内注射BDNF显示出RGC保护作用，但半衰期短，需要重复给药8)。

利用AAV载体实现BDNF和TrkB双重过表达的基因疗法已开发，并计划进行I/IIa期试验2)。

CNTF和NGF

睫状神经营养因子（CNTF）：使用基因修饰细胞持续释放CNTF的NT-501装置的II期试验正在进行中。I期试验中，与对照眼相比，移植眼的视力和RNFL厚度下降较少2)。

神经生长因子（NGF）：在动物模型中具有RGC保护作用。局部使用rhNGF的Ib期试验未出现严重不良事件，结构和功能指标显示有利于rhNGF的趋势，但未达到统计学显著性2)。

银杏叶提取物

Section titled “银杏叶提取物”

银杏叶提取物（GBE）具有抗氧化和血管调节作用1, 2, 7)。在一项针对27名NTG患者的交叉随机对照试验中，GBE 40mg每日三次，持续4周，视野MD从-11.40±3.27显著改善至-8.78±2.56 dB（p<0.001）1, 2)。一项为期4年的纵向研究也报告了GBE治疗组视野的显著改善2)。

然而，在另一项针对中国NTG队列的交叉试验中未观察到改善，结果不一致2)。使用抗凝药物的患者禁用GBE11)。

其他候选药物

Section titled “其他候选药物”
药物作用机制临床状态
钙通道阻滞剂改善眼血流尼伐地平被报道可改善眼血流10)
黑加仑花青素抗氧化和改善血流2年随机对照试验显示抑制视野进展10)
辅酶Q10线粒体保护6-12个月时PERG和VEP改善1, 3)
多佐胺改善眼血流5年研究显示抑制视野进展10)

关于钙通道阻滞剂，青光眼诊疗指南（第5版）介绍了一项针对33例正常眼压性青光眼的尼伐地平研究，该研究通过激光多普勒法报告了眼血流改善10)。关于黑加仑花青素，一项2年随机双盲试验报告了视野障碍进展的显著抑制10)。

干细胞疗法和基因治疗

Section titled “干细胞疗法和基因治疗”

在干细胞疗法中，间充质干细胞（MSC）备受关注。MSC分泌PDGF、BDNF等神经营养因子5)。然而，玻璃体内注射后已有反应性胶质增生、玻璃体混浊和黄斑前膜形成的报道2)，临床应用需要进一步研究。MSC来源的外泌体以miRNA依赖性方式促进RGC存活和轴突再生，作为降低细胞移植风险的替代方法正在研究中2)。

在基因治疗中，正在研究BDNF+TrkB双过表达AAV载体2)、肌纤蛋白基因功能丧失突变导入2)以及TEK受体功能获得突变2)等。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

RGC死亡的分子通路

Section titled “RGC死亡的分子通路”

在视神经乳头的筛板处，RGC轴突承受机械应力。由IOP引起的周向应力（环向应力）和IOP与视神经组织压之差（跨筛板压差）是主要的物理因素9)。

JNK应激反应通路在RGC死亡的信号传导中起核心作用。在青光眼模型的RGC和星形胶质细胞中观察到c-Jun表达升高，JNK2/JNK3双敲除小鼠的RGC存活率得到改善9)。最决定性的证据表明，JNK上游的激酶传递损伤信号。

逆行轴突运输在筛板处受阻，中断了神经营养因子（尤其是BDNF）向细胞体的供应，从而引发凋亡8)。轴突线粒体功能障碍也参与其中，筛板处的无髓纤维由于高能量需求而特别脆弱6)。

NAD+代谢与衰老

Section titled “NAD+代谢与衰老”

NAD+是线粒体电子传递链必不可少的辅酶6)。衰老和IOP应激会降低NMNAT2（烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶2）的表达，导致神经元中NAD+耗竭6)。在DBA/2J小鼠中，NMNAT1的过表达可预防70%以上眼睛的视神经病变6)。在原发性开角型青光眼患者的淋巴母细胞中，已证实线粒体复合物I酶活性降低和ATP合成减少6)。

免疫反应与神经炎症

Section titled “免疫反应与神经炎症”

小胶质细胞活化以及TNF-α和IL-1β的释放促进RGC死亡5, 9)。补体级联反应也参与其中，有报道称CR2-Crry基因治疗可减轻RGC变性5)。Fas配体拮抗剂（ONL1204）可减少胶质增生、巨噬细胞浸润和炎性细胞因子，并抑制RGC死亡5)。

7. 最新研究与未来展望

Section titled “7. 最新研究与未来展望”

NAD+补充疗法的临床试验

Section titled “NAD+补充疗法的临床试验”

Petriti等人（2021）综述指出，NAD+耗竭是青光眼性神经变性的核心机制，烟酰胺补充是一个有前景的治疗靶点6)。在DBA/2J小鼠模型中，高剂量烟酰胺预防了93%眼睛的青光眼，NMNAT1过表达也预防了70%以上眼睛的视神经病变。人体临床试验中，1.5-3克/天的剂量已确认可改善PhNR振幅。

协同联合疗法

Section titled “协同联合疗法”

Martucci等人（2025）综述了多靶点联合疗法如胞磷胆碱+高牛磺酸、烟酰胺+丙酮酸、辅酶Q10+维生素B3等的疗效3)。作为单药疗效有限的神经保护候选药物，当作为靶向互补通路的固定剂量复方给药时，已报告可改善RGC电生理指标、视野参数和生活质量。

NP-10框架

Section titled “NP-10框架”

Liu和Ang（2025）提出了NP-10神经保护系统，系统覆盖10种机制（压力相关、血管性、细胞功能障碍、功能缺陷）4)。他们按机制整理了单个营养保健品的证据，展示了藏红花（降眼压）、银杏叶+越橘（血管性）、烟酰胺+丙酮酸（线粒体）、胞磷胆碱（功能改善）等的作用定位。

免疫调节方法

Section titled “免疫调节方法”

Skopiski等人（2021）综述指出，Rho激酶抑制剂（利帕舒地尔、奈他舒地尔）除了降低眼压外，还能促进神经突生长和轴突再生5)。与溴莫尼定联用观察到附加保护作用。此外，TLR4抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂（异丁司特）、补体抑制、Fas配体拮抗剂、TNF-α抑制剂（依那西普）等免疫调节方法已在动物模型中显示出RGC保护作用。

Q 目前正在进行的主要临床试验有哪些？
A

正在进行或计划中的试验包括：烟酰胺的大型随机对照试验（TGNT试验，660名开角型青光眼患者，预计2026年完成）2)、胞磷胆碱滴眼液的III期试验2)、释放CNTF的NT-501装置的II期试验2)、rhNGF滴眼液Ib期试验的下一阶段2)、以及BDNF+TrkB双过表达AAV的I/IIa期试验2)等。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”

  1. D’Angelo A, Vitiello L, Lixi F, et al. Optic Nerve Neuroprotection in Glaucoma: A Narrative Review. J Clin Med. 2024;13(8):2214.

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  3. Martucci A, Cesareo M, Pinazo-Durán MD, et al. Next-Gen Neuroprotection in Glaucoma: Synergistic Molecules for Targeted Therapy. J Clin Med. 2025;14(17):6145.

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  5. Skopiski P, Radomska-Leśniewska DM, Izdebska J, et al. New Perspectives of Immunomodulation and Neuroprotection in Glaucoma. Cent Eur J Immunol. 2021;46(1):105-110.

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  7. Vishwaraj CR, Kavitha S, Venkatesh R, et al. Neuroprotection in Glaucoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(2):380-385.

  8. Lambuk L, Mohd Lazaldin MA, Ahmad S, et al. Brain-Derived Neurotrophic Factor-Mediated Neuroprotection in Glaucoma: A Review of Current State. Front Pharmacol. 2022;13:875662.

  9. Kuo C-Y, Liu CJ-L. Neuroprotection in Glaucoma: Basic Aspects and Clinical Relevance. J Pers Med. 2022;12(11):1884.

  10. 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022.

  11. European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.

  12. European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Savona: PubliComm; 2020.

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