گلوکوم یک نوروپاتی بینایی است که با از دست دادن پیشرونده RGC و نقص میدان بینایی مشخص میشود و علت اصلی نابینایی غیرقابل برگشت در جهان است2). IOP تنها عامل خطر قابل اصلاح است، اما با وجود کاهش IOP، حدود 50٪ از بیماران همچنان پیشرفت آسیب گلوکوماتوز را تجربه میکنند2).
محافظت عصبی به عنوان «رویکرد درمانی با هدف پیشگیری یا مهار مستقیم آسیب عصبی» تعریف میشود11, 12). در مدلهای حیوانی، ترکیبات متعددی اثر محافظتی بر RGC نشان دادهاند، اما هنوز هیچ دارویی به شواهد کافی در گلوکوم انسانی نرسیده است11, 12).
راهنمای بالینی گلوکوم (ویرایش پنجم) به مرور سیستماتیک Sena و همکاران اشاره میکند که برای قضاوت بالینی در مورد اثر محافظت عصبی حداقل 4 سال پیگیری لازم است و تأکید میکند که برای اثبات شواهد باید منتظر تحقیقات آینده بود10).
کاهش فشار داخل چشم تنها درمان تأیید شده برای گلوکوم است و اولویت اصلی محسوب میشود10, 11). محافظت عصبی جایگزین کاهش فشار داخل چشم نیست، بلکه به عنوان یک رویکرد کمکی در حال تحقیق است. تکیه صرف بر استراتژیهای محافظت عصبی و نادیده گرفتن درمانهای تأیید شده کاهش فشار داخل چشم توصیه نمیشود11).
در گلوکوم، RGCها که نورونهای خروجی نهایی شبکیه هستند، به طور انتخابی از بین میروند8). سایر نورونهای شبکیه (سلولهای آماکرین، فتورسپتورها) نسبتاً حفظ میشوند. نقص میدان بینایی بیان عملکردی از دست دادن RGC است و به طور سنتی آسیب میدان بینایی محیطی مورد توجه بوده است، اما اخیراً مشخص شده است که نازک شدن لایه سلولهای گانگلیونی ماکولا (GCL) در مراحل اولیه رخ میدهد.
مرگ RGC چندعاملی است و مسیرهای متعددی در آن دخیل هستند9). در زیر مکانیسمهای اصلی و اهداف محافظت عصبی مربوطه نشان داده شده است.
مکانیسم آسیب اولیه
سمیت تحریکی گلوتامات: گلوتامات اضافی گیرنده NMDA را فعال کرده و با ورود Ca²⁺ باعث مرگ RGC میشود2, 9)
استرس اکسیداتیو: تولید بیش از حد گونههای فعال اکسیژن (ROS). در گلوکوم زاویه باز اولیه، آنتیاکسیدانهای محلول در آب (گلوتاتیون، اسید اسکوربیک) در زلالیه کاهش و مالوندیآلدئید سرم حدود دو برابر افزایش مییابد6)
اختلال عملکرد میتوکندری: آکسونهای RGC در صفحه کریبریفرم بدون میلین هستند و نیاز انرژی بالایی دارند. کاهش فعالیت کمپلکس I میتوکندری و کاهش سنتز ATP گزارش شده است6)
مکانیسم آسیب ثانویه
اختلال در انتقال آکسونی: انتقال آکسونی پیشرونده و پسرونده در صفحه کریبریفرم سر عصب بینایی مسدود شده و با کاهش فاکتورهای نوروتروفیک، آپوپتوز القا میشود8, 9)
التهاب عصبی: فعال شدن میکروگلیا و آستروسیتها، فعال شدن آبشار کمپلمان و آزادسازی سیتوکینهای التهابی مانند TNF-α و IL-1β نقش دارند5, 9)
آپوپتوز: مسیر پاسخ استرس JNK، خانواده Bcl-2 و آبشار کاسپاز. مرگ RGC عمدتاً از طریق آپوپتوز رخ میدهد9)
برای اثبات اثر بالینی داروهای محافظت عصبی، انجام کارآزماییهای تصادفیسازی شده و کنترلشده با پیگیری طولانیمدت ضروری است 9, 10).
| روش ارزیابی | شاخص | ویژگی |
|---|---|---|
| تست میدان بینایی | MD · PSD | استاندارد ارزیابی عملکردی. نیاز به پیگیری ۲ تا ۴ سال |
| OCT | ضخامت RNFL · GCC | ارزیابی ساختاری. حساسیت تشخیص تغییرات بالا |
| الکتروفیزیولوژی | PERG · VEP · PhNR | به طور مستقیم عملکرد RGC را منعکس میکند |
یک داروی محافظتکننده عصبی ایدهآل باید شرایط زیر را داشته باشد9): ① دارای گیرندههای هدف اختصاصی در شبکیه و عصب بینایی باشد. ② مقاومت عصبی افزایشیافته به صورت تجربی اثبات شده باشد. ③ بتواند به غلظت درمانی در بافت هدف برسد. ④ اثر محافظت عصبی در کارآزماییهای بالینی تصادفیسازی شده آیندهنگر اثبات شده باشد. در حال حاضر هیچ دارویی شرط ④ را برآورده نمیکند.
بریمونیدین یک آگونیست گیرنده آدرنرژیک α2 است که به طور گسترده به عنوان داروی کاهشدهنده فشار داخل چشم استفاده میشود. در مطالعات حیوانی گزارش شده است که بقای سلولهای گانگلیونی شبکیه را مستقل از فشار داخل چشم حدود 1.5 برابر تیمولول افزایش میدهد2, 7).
مکانیسمهای پیشنهادی محافظت عصبی2, 5):
مطالعه LoGTS (کارآزمایی درمان گلوکوم با فشار طبیعی): یک کارآزمایی بالینی تصادفیسازی شده چندمرکزی دوسوکور بر روی 178 بیمار مبتلا به گلوکوم با فشار طبیعی بود10, 11). بریمونیدین تارتارات 0.2% با تیمولول مالئات 0.5% مقایسه شد. در پیگیری 48 ماهه، کاهش فشار داخل چشم مشابه بود، اما پیشرفت میدان بینایی در گروه بریمونیدین (9.1%) به طور معنیداری کمتر از گروه تیمولول (39.2%) بود7, 11). با این حال، 55% از گروه بریمونیدین و حدود 30% از گروه تیمولول از مطالعه خارج شدند که بیشتر موارد خروج در گروه بریمونیدین به دلیل آلرژی چشمی بود. این نرخ بالای خروج باعث ایجاد سوگیری شده و نتیجهگیری قطعی ممکن نیست10, 11).
در مدلهای حیوانی، اثر محافظتی بر سلولهای گانگلیونی شبکیه مستقل از فشار داخل چشم نشان داده شده است2, 7). در مطالعه LoGTS، با وجود کاهش مشابه فشار داخل چشم با تیمولول، پیشرفت میدان بینایی در گروه بریمونیدین به طور معنیداری کمتر بود10, 11). با این حال، به دلیل نرخ بالای خروج، شواهد کافی در نظر گرفته نمیشود10).
ممانتین یک آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده NMDA است که سمیت تحریکی گلوتامات را مهار میکند. در مدلهای حیوانی، اثر محافظتی بر سلولهای گانگلیونی شبکیه (RGC) نشان داده شده است 2, 7).
با این حال، در دو کارآزمایی بالینی تصادفیشده فاز III چندمرکزی روی ۲۲۹۸ بیمار مبتلا به گلوکوم زاویه باز (گروههای ممانتین ۲۰ میلیگرم، ۱۰ میلیگرم و دارونما، با پیگیری ۴۸ ماهه)، اثر ثابتی در مهار پیشرفت گلوکوم تأیید نشد 2, 7, 10).
سیتیکولین (سیتیدین ۵′-دیفسفوکولین) یک ترکیب درونزا است که نقش مهمی در حفظ فسفولیپیدهای غشای سلولی ایفا میکند 1, 2, 7).
راههای تجویز و شواهد بالینی:
در یک کارآزمایی بالینی تصادفیشده روی ۸۰ بیمار مبتلا به گلوکوم زاویه باز که با وجود کنترل فشار داخل چشم، روند پیشرفت داشتند، قطره چشمی سیتیکولین به مدت ۳ سال پیشرفت را در ارزیابی Humphrey 10-2 و ضخامت لایه فیبرهای عصبی شبکیه (RNFL) با OCT به طور معنیداری مهار کرد 10). در اروپا، سیتیکولین به عنوان یک غذای ویژه پزشکی تأیید شده است 11).
چندین مطالعه بالینی بهبود PERG و VEP و محافظت از RNFL را با سیتیکولین گزارش کردهاند 1, 2). اثر در تمام راههای تجویز خوراکی، عضلانی و موضعی مشاهده شده است، اما برخی گزارشها نشان میدهد که برای ظهور اثر معنیدار، درمان بیش از یک سال لازم است 2). در حال حاضر، یک کارآزمایی فاز III در مقیاس بزرگ در حال انجام است 2).
نیکوتینآمید (ویتامین B3) یک پیشماده اصلی NAD+ است. NAD+ برای تولید انرژی میتوکندری ضروری است و نشان داده شده که سطح NAD+ در اعصاب با افزایش سن و استرس فشار داخل چشم کاهش مییابد 6).
در مدل گلوکوم موش DBA/2J، مکملسازی با دوز بالای نیکوتینآمید از ایجاد گلوکوم قابل تشخیص در ۹۳٪ چشمها جلوگیری کرد 6). در یک کارآزمایی بالینی (یک کارآزمایی متقاطع روی ۵۷ نفر)، تجویز خوراکی نیکوتینآمید با دوز ۱.۵ تا ۳ گرم در روز به مدت ۳ ماه، دامنه PhNR را ۱۴.۸٪ بهبود بخشید (p=0.02) و در ۲۷٪ بیماران، میدان بینایی بیش از ۱ دسیبل بهبود یافت 1, 2, 4).
در حال حاضر، کارآزمایی TGNT با 660 بیمار مبتلا به گلوکوم زاویه باز و یک کارآزمایی تصادفیسازی شده بزرگ با ترکیب نیکوتین آمید و پیروات در حال انجام است 2, 4). در کارآزمایی ترکیبی نیکوتین آمید و پیروات، تعداد میانه نقاط بهبود یافته میدان بینایی در گروه درمان 15 نقطه در مقایسه با 7 نقطه در گروه دارونما به طور معنیداری بیشتر بود (p=0.005) 4).
BDNF
فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز از طریق گیرنده TrkB بقای سلولهای گانگلیونی شبکیه را تقویت میکند 8)
BDNF در زلالیه، اشک و سرم بیماران گلوکومی به طور معنیداری کمتر از افراد سالم است و پتانسیل استفاده به عنوان نشانگر زیستی را دارد 8)
در مدلهای حیوانی، تزریق داخل زجاجیهای BDNF اثر محافظتی بر سلولهای گانگلیونی شبکیه نشان داده است، اما نیمه عمر کوتاه آن نیاز به تزریق مکرر دارد 8)
ژن درمانی با استفاده از ناقل AAV که امکان بیان مضاعف BDNF و TrkB را فراهم میکند، توسعه یافته و کارآزمایی فاز I/IIa برنامهریزی شده است 2)
CNTF و NGF
فاکتور نوروتروفیک مژگانی (CNTF): کارآزمایی فاز II دستگاه NT-501 که به طور مداوم CNTF را از سلولهای مهندسی شده ژنتیکی آزاد میکند، در حال انجام است. در فاز I، کاهش حدت بینایی و ضخامت لایه فیبرهای عصبی شبکیه در چشمهای پیوند شده در مقایسه با چشمهای شاهد کمتر بود 2)
فاکتور رشد عصبی (NGF): در مدلهای حیوانی اثر محافظتی بر سلولهای گانگلیونی شبکیه دارد. کارآزمایی فاز Ib با rhNGF قطره چشمی بدون عوارض جانبی جدی بود و شاخصهای ساختاری و عملکردی تمایل به نفع rhNGF نشان دادند اما به معنیداری آماری نرسید 2)
عصاره جینکو بیلوبا (GBE) دارای خواص آنتیاکسیدانی و تنظیم عروقی است 1, 2, 7). در یک کارآزمایی تصادفیسازی شده متقاطع روی 27 بیمار مبتلا به گلوکوم با فشار طبیعی، تجویز GBE 40 میلیگرم سه بار در روز به مدت 4 هفته باعث بهبود معنیدار MD میدان بینایی از 3.27±11.40- به 2.56±8.78- دسیبل شد (p<0.001) 1, 2). یک مطالعه طولی 4 ساله نیز بهبود معنیدار میدان بینایی را در گروه تحت درمان با GBE گزارش کرده است 2).
با این حال، یک کارآزمایی متقاطع دیگر روی یک گروه از بیماران مبتلا به گلوکوم با فشار طبیعی چینی بهبودی نشان نداد و نتایج یکسان نیستند 2). در بیمارانی که از داروهای ضد انعقاد استفاده میکنند، منع مصرف دارد 11).
| دارو | مکانیسم اثر | وضعیت بالینی |
|---|---|---|
| آنتاگونیستهای کلسیم | بهبود جریان خون چشمی | نیلوا دیپین بهبود جریان خون چشمی را گزارش کرده است10) |
| آنتوسیانین توت سیاه | آنتیاکسیدان و بهبود جریان خون | در یک کارآزمایی تصادفیسازی شده ۲ ساله، پیشرفت میدان بینایی مهار شد10) |
| کوآنزیم Q10 | محافظت از میتوکندری | بهبود PERG و VEP در ۶ تا ۱۲ ماه1, 3) |
| دورزولامید | بهبود جریان خون چشمی | در یک مطالعه ۵ ساله، پیشرفت میدان بینایی مهار شد10) |
در مورد آنتاگونیستهای کلسیم، راهنمای بالینی گلوکوم (ویرایش پنجم) اشاره میکند که مطالعهای روی ۳۳ بیمار مبتلا به گلوکوم با فشار طبیعی، بهبود جریان خون چشمی را با نیلوا دیپین با استفاده از داپلر لیزری گزارش کرده است10). همچنین برای آنتوسیانین توت سیاه، یک کارآزمایی تصادفیسازی شده دوسوکور دو ساله، مهار قابل توجهی در پیشرفت آسیب میدان بینایی گزارش کرده است10).
در سلولدرمانی، سلولهای بنیادی مزانشیمی (MSC) مورد توجه قرار گرفتهاند. MSC فاکتورهای نوروتروفیک مانند PDGF و BDNF ترشح میکنند5). با این حال، عوارضی مانند گلیوز واکنشی، کدورت زجاجیه و تشکیل غشای اپیرتینال پس از تزریق داخل زجاجیه گزارش شده است2) و برای کاربرد بالینی به تحقیقات بیشتری نیاز است. اگزوزومهای مشتق از MSC به عنوان جایگزینی برای کاهش خطر پیوند سلولی، بقای RGC و بازسازی آکسون را به صورت وابسته به miRNA تقویت میکنند2).
در ژن درمانی، وکتور AAV با بیان مضاعف BDNF+TrkB 2)، معرفی جهش از دست دادن عملکرد در ژن میوسیلین 2)، و جهش افزایش عملکرد گیرنده TEK 2) در حال بررسی هستند.
در صفحه کریبریفرم سر عصب بینایی، آکسونهای RGC تحت تنش مکانیکی قرار میگیرند. تنش محیطی ناشی از IOP (تنش حلقهای) و اختلاف فشار بین IOP و فشار بافت عصب بینایی (اختلاف فشار trans-LC) عوامل فیزیکی اصلی هستند 9).
مسیر پاسخ استرس JNK نقش محوری در انتقال سیگنال مرگ RGC ایفا میکند. افزایش بیان c-Jun در RGC و آستروسیتهای مدل گلوکوم تأیید شده است و در موشهای دارای کمبود مضاعف JNK2/JNK3، بقای RGC بهبود مییابد 9). کینازهای بالادست JNK به طور قطعی سیگنال آسیب را منتقل میکنند.
انسداد انتقال آکسونی رتروگراد در صفحه کریبریفرم رخ میدهد و تأمین فاکتورهای نوروتروفیک (به ویژه BDNF) به جسم سلولی قطع میشود. این امر باعث القای آپوپتوز میشود 8). اختلال عملکرد میتوکندری آکسونی نیز نقش دارد و فیبرهای بدون میلین در صفحه کریبریفرم به دلیل نیاز انرژی بالا به ویژه آسیبپذیر هستند 6).
NAD+ یک کوآنزیم ضروری برای زنجیره انتقال الکترون میتوکندری است 6). با افزایش سن و استرس IOP، بیان NMNAT2 (نیکوتینامید مونوکلئوتید آدنیلیل ترانسفراز 2) کاهش مییابد و NAD+ در اعصاب تخلیه میشود 6). در موشهای DBA/2J، بیان بیش از حد NMNAT1 از نوروپاتی عصب بینایی در بیش از 70٪ چشمها جلوگیری کرد 6). در لنفوبلاستهای گلوکوم زاویه باز اولیه، کاهش فعالیت آنزیمی کمپلکس I میتوکندری و کاهش سنتز ATP تأیید شده است 6).
فعال شدن میکروگلیا و آزادسازی TNF-α و IL-1β مرگ RGC را تسریع میکند 5, 9). فعال شدن آبشار کمپلمان نیز نقش دارد و گزارش شده است که ژن درمانی CR2-Crry تخریب RGC را کاهش میدهد 5). آنتاگونیست لیگاند Fas (ONL1204) گلیوز، نفوذ ماکروفاژها و سیتوکینهای التهابی را کاهش داده و مرگ RGC را مهار میکند 5).
پتریتی و همکاران (2021) در مرور خود نشان دادند که کاهش NAD+ یک مکانیسم مرکزی در تخریب عصبی ناشی از گلوکوم است و مکملسازی نیکوتینآمید یک هدف درمانی امیدوارکننده میباشد 6). در مدل موش DBA/2J، نیکوتینآمید با دوز بالا از گلوکوم در 93% چشمها جلوگیری کرد و افزایش بیان NMNAT1 نیز از نوروپاتی بینایی در بیش از 70% چشمها جلوگیری نمود. در کارآزماییهای بالینی انسانی، دوزهای 1.5 تا 3 گرم در روز بهبود دامنه PhNR را تأیید کردهاند.
مارتوچی و همکاران (2025) اثربخشی درمانهای ترکیبی چندهدفه مانند سیتیکولین + هوموتائورین، نیکوتینآمید + پیرووات، و CoQ10 + ویتامین B3 را مرور کردند 3). داروهای محافظتکننده عصبی که بهتنهایی اثر محدودی داشتند، هنگامی که بهصورت ترکیبات با دوز ثابت با هدف قرار دادن مسیرهای مکمل تجویز شدند، بهبود در شاخصهای الکتروفیزیولوژیک RGC، پارامترهای میدان بینایی و کیفیت زندگی گزارش شده است.
لیو و آنگ (2025) سیستم محافظت عصبی NP-10 را پیشنهاد کردند که بهطور سیستماتیک 10 مکانیسم (مرتبط با فشار، عروقی، اختلال عملکرد سلولی و نقص عملکردی) را پوشش میدهد 4). شواهد مربوط به هر ماده مغذیدرمانی بر اساس مکانیسم سازماندهی شد و جایگاه زعفران (کاهش IOP)، جینکو بیلوبا + زغالاخته (عروقی)، نیکوتینآمید + پیرووات (میتوکندری) و سیتیکولین (بهبود عملکرد) مشخص گردید.
اسکوپینسکی و همکاران (2021) مرور کردند که مهارکنندههای Rho کیناز (ریپاسودیل و نتارسودیل) علاوه بر کاهش IOP، باعث افزایش رشد نوریت و بازسازی آکسون میشوند 5). اثر محافظتی افزایشی با بریمونیدین مشاهده شد. علاوه بر این، رویکردهای تعدیل ایمنی مانند مهارکنندههای TLR4، مهارکنندههای فسفودیاستراز 4 (ایبودیلاست)، مهار کمپلمان، آنتاگونیستهای Fas لیگاند و مهارکنندههای TNF-α (اتانرسپت) محافظت از RGC را در مدلهای حیوانی نشان دادهاند.
کارآزمایی تصادفیسازی شده بزرگ نیکوتینآمید (آزمایش TGNT، 660 بیمار مبتلا به گلوکوم زاویه باز، تکمیل در سال 2026) 2)، فاز III قطره چشمی سیتیکولین 2)، فاز II دستگاه NT-501 آزادکننده CNTF 2)، فاز بعدی فاز Ib قطره چشمی rhNGF 2)، و فاز I/IIa AAV با بیان مضاعف BDNF + TrkB 2) در حال انجام یا برنامهریزی شدهاند.
D’Angelo A, Vitiello L, Lixi F, et al. Optic Nerve Neuroprotection in Glaucoma: A Narrative Review. J Clin Med. 2024;13(8):2214.
Wang L-H, Huang C-H, Lin I-C. Advances in Neuroprotection in Glaucoma: Pharmacological Strategies and Emerging Technologies. Pharmaceuticals. 2024;17(10):1261.
Martucci A, Cesareo M, Pinazo-Durán MD, et al. Next-Gen Neuroprotection in Glaucoma: Synergistic Molecules for Targeted Therapy. J Clin Med. 2025;14(17):6145.
Liu Z, Ang GS. Nutraceuticals and Neuroprotection for Glaucoma—Introducing the NP-10 System. Ther Adv Ophthalmol. 2025;17:1-11.
Skopiski P, Radomska-Leśniewska DM, Izdebska J, et al. New Perspectives of Immunomodulation and Neuroprotection in Glaucoma. Cent Eur J Immunol. 2021;46(1):105-110.
Petriti B, Williams PA, Lascaratos G, et al. Neuroprotection in Glaucoma: NAD+/NADH Redox State as a Potential Biomarker and Therapeutic Target. Cells. 2021;10(6):1402.
Vishwaraj CR, Kavitha S, Venkatesh R, et al. Neuroprotection in Glaucoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(2):380-385.
Lambuk L, Mohd Lazaldin MA, Ahmad S, et al. Brain-Derived Neurotrophic Factor-Mediated Neuroprotection in Glaucoma: A Review of Current State. Front Pharmacol. 2022;13:875662.
Kuo C-Y, Liu CJ-L. Neuroprotection in Glaucoma: Basic Aspects and Clinical Relevance. J Pers Med. 2022;12(11):1884.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Savona: PubliComm; 2020.
