El glaucoma es una neuropatía óptica caracterizada por la pérdida progresiva de CGR y defectos del campo visual, y es la principal causa de ceguera irreversible en el mundo2). La PIO es el único factor de riesgo modificable, pero a pesar de la reducción de la PIO, el daño glaucomatoso progresa en aproximadamente el 50% de los pacientes2).
La neuroprotección se define como “un enfoque terapéutico destinado a prevenir o suprimir directamente el daño neuronal”11, 12). Aunque múltiples compuestos han mostrado efectos protectores de las CGR en modelos animales, ningún fármaco ha alcanzado aún evidencia suficiente en glaucoma humano11, 12).
Las Guías de Práctica Clínica para el Glaucoma (5.ª edición) citan una revisión sistemática de Sena et al. que indica que se necesitan al menos 4 años de observación para juzgar clínicamente los efectos neuroprotectores, y que se requiere más investigación para establecer la evidencia10).
Q¿Qué es más importante: la neuroprotección o el tratamiento hipotensor ocular?
A
La reducción de la PIO es el único tratamiento establecido para el glaucoma y es la máxima prioridad10, 11). La neuroprotección no sustituye a la reducción de la PIO, sino que se investiga como un enfoque complementario. No se recomienda depender únicamente de estrategias neuroprotectoras y descuidar la terapia hipotensora ocular establecida11).
2. Condiciones patológicas objetivo de la neuroprotección
En el glaucoma, las CGR, las neuronas de salida final de la retina, se pierden selectivamente8). Otras neuronas de la retina (células amacrinas, fotorreceptores, etc.) se conservan relativamente. Los defectos del campo visual son la expresión funcional de la pérdida de CGR; tradicionalmente se ha enfatizado la alteración del campo visual periférico, pero estudios recientes han revelado que el adelgazamiento de la GCL macular ocurre desde etapas tempranas.
Grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL): Medible mediante OCT. Se utiliza como indicador estructural del efecto neuroprotector1, 2)
Grosor de GCL/GCC: Evaluado mediante OCT macular. Útil para detectar cambios tempranos
Campo visual (Campímetro Humphrey): Indicadores funcionales como MD y PSD. Se requiere un seguimiento de al menos 2 años10)
Pruebas electrofisiológicas: PERG (ERG de patrón), VEP (potencial evocado visual) y PhNR (respuesta negativa fotópica) pueden evaluar directamente la función de las CGR1, 2)
3. Mecanismos de muerte de las CGR y dianas para la neuroprotección
La muerte de las CGR es multifactorial e involucra múltiples vías9). A continuación se presentan los principales mecanismos y las correspondientes dianas neuroprotectoras.
Mecanismos de lesión primaria
Excitotoxicidad por glutamato: El exceso de glutamato activa los receptores NMDA, induciendo la muerte de las CGR mediante la entrada de Ca²⁺2, 9)
Estrés oxidativo: Producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS). En el glaucoma primario de ángulo abierto, los antioxidantes hidrosolubles (glutatión, ácido ascórbico) en el humor acuoso están disminuidos, y el malondialdehído sérico se eleva aproximadamente al doble6)
Disfunción mitocondrial: Los axones de las CGR en la lámina cribosa son amielínicos y tienen una alta demanda energética. Se ha reportado una disminución de la actividad del complejo I mitocondrial y una reducción de la síntesis de ATP6)
Mecanismos de lesión secundaria
Alteración del transporte axonal: El transporte axonal anterógrado y retrógrado se bloquea en la lámina cribosa de la cabeza del nervio óptico, lo que conduce a apoptosis por privación de factores neurotróficos8, 9)
Neuroinflamación: Implica la activación de microglía y astrocitos, la activación de la cascada del complemento y la liberación de citocinas inflamatorias como TNF-α e IL-1β5, 9)
Apoptosis: Vía de muerte celular mediada por la vía de respuesta al estrés JNK, la familia Bcl-2 y la cascada de caspasas. La muerte de las CGR ocurre principalmente por apoptosis9)
4. Métodos para evaluar los efectos neuroprotectores
Para demostrar la eficacia clínica de los fármacos neuroprotectores, son necesarios ensayos controlados aleatorizados prospectivos a largo plazo 9, 10).
Método de evaluación
Indicador
Características
Prueba de campo visual
MD, PSD
Estándar para la evaluación funcional; requiere seguimiento de 2 a 4 años
Un neuroprotector ideal debe cumplir las siguientes condiciones9): (1) tener receptores diana específicos en la retina y el nervio óptico; (2) demostrar experimentalmente una mayor resistencia neuronal; (3) alcanzar concentraciones terapéuticas en los tejidos diana; y (4) mostrar efectos neuroprotectores en ensayos clínicos prospectivos aleatorizados. Actualmente, ningún fármaco cumple la condición (4).
La brimonidina es un agonista de los receptores adrenérgicos alfa-2, ampliamente utilizado como agente hipotensor ocular. En estudios con animales, se ha informado que aumenta la supervivencia de las células ganglionares de la retina (CGR) aproximadamente 1.5 veces más que el timolol, independientemente de la reducción de la PIO2, 7).
Mecanismos neuroprotectores propuestos2, 5):
Aumento de la expresión de factores neurotróficos (BDNF, FGF) y sus receptores
Supresión de la expresión de Bax (factor proapoptótico) y aumento de la expresión de Bcl-2 (factor antiapoptótico)
Inhibición de la acumulación de glutamato
Reducción de beta-amiloide
Mejora del flujo sanguíneo ocular
Estudio de tratamiento del glaucoma de baja presión (LoGTS): Un ECA multicéntrico, doble ciego, que incluyó a 178 pacientes con glaucoma de baja presión10, 11). Se comparó tartrato de brimonidina al 0.2% con maleato de timolol al 0.5%. Durante un seguimiento de 48 meses, la reducción de la PIO fue equivalente, pero la progresión del campo visual fue significativamente menor en el grupo de brimonidina (9.1%) que en el grupo de timolol (39.2%)7, 11). Sin embargo, hubo una tasa de abandono del 55% en el grupo de brimonidina y de aproximadamente el 30% en el grupo de timolol, y la mayoría de los abandonos en el grupo de brimonidina se debieron a alergia ocular. Esta alta tasa de abandono introdujo sesgo y no se pudieron obtener conclusiones definitivas10, 11).
Q¿La brimonidina tiene efectos neuroprotectores más allá de la reducción de la PIO?
A
En modelos animales se ha demostrado un efecto protector de las CGR independiente de la PIO2, 7). En el ensayo LoGTS, a pesar de una reducción de la PIO equivalente a la del timolol, el grupo de brimonidina mostró una progresión del campo visual significativamente menor10, 11). Sin embargo, debido a la alta tasa de abandono, la evidencia se considera insuficiente10).
La memantina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA que suprime la excitotoxicidad del glutamato. En modelos animales se ha demostrado un efecto protector de las CGR 2, 7).
Sin embargo, en dos ECA multicéntricos de fase III con 2,298 pacientes con glaucoma de ángulo abierto (grupos de memantina 20 mg, 10 mg y placebo, seguimiento de 48 meses), no se confirmó un efecto consistente de supresión de la progresión del glaucoma2, 7, 10).
La citicolina (citidina 5’-difosfocolina) es un compuesto endógeno que desempeña un papel importante en el mantenimiento de los fosfolípidos de la membrana celular 1, 2, 7).
Vías de administración y evidencia clínica:
Inyección intramuscular: 1 g/día durante 10 días mejoró el campo visual en todos los pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto. El efecto persistió durante 3 meses, y se ha informado mantenimiento durante más de 10 años con administración repetida cada 6 meses 2)
Administración oral: 500 mg/día (ciclo de 4 meses de tratamiento y 2 meses de descanso) durante 2 años redujo significativamente la tasa de progresión del campo visual a -0.15 ± 0.3 dB por año 2). También se han informado mejoras en PERG y VEP
Gotas oftálmicas: La administración tópica también mostró mejoras en PERG y VEP, pero existe preocupación por efectos secundarios debido a la penetración en el vítreo 2)
En un ECA de gotas oftálmicas de citicolina en 80 pacientes con glaucoma de ángulo abierto que mostraban progresión a pesar del control de la presión intraocular, la progresión se suprimió significativamente durante 3 años según la evaluación de Humphrey 10-2 y el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina mediante OCT10). En Europa, la citicolina está aprobada como alimento médico especial 11).
Q¿Es efectiva la citicolina para el glaucoma?
A
Múltiples estudios clínicos han informado mejoras en PERG y VEP y protección de la capa de fibras nerviosas de la retina con citicolina 1, 2). Se ha observado eficacia con las vías oral, intramuscular y tópica, pero algunos informes indican que puede ser necesario más de un año de tratamiento para que aparezcan efectos significativos 2). Actualmente se están realizando ensayos de fase III a gran escala 2).
La nicotinamida (vitamina B3) es un precursor principal de NAD+. NAD+ es esencial para la producción de energía mitocondrial, y se ha demostrado que los niveles de NAD+ en las neuronas disminuyen con el envejecimiento y el estrés por presión intraocular6).
En el modelo de glaucoma en ratones DBA/2J, la suplementación con altas dosis de nicotinamida previno el glaucoma detectable en el 93% de los ojos 6). En un ensayo clínico (ECA cruzado de 57 pacientes), la nicotinamida oral de 1.5 a 3 g/día durante 3 meses mejoró la amplitud de PhNR en un 14.8% (p=0.02), y el campo visual mejoró en 1 dB o más en el 27% de los pacientes 1, 2, 4).
Actualmente, están en curso el ensayo TGNT en 660 pacientes con glaucoma de ángulo abierto y un ECA a gran escala de nicotinamida más piruvato 2, 4). En el ensayo combinado de nicotinamida y piruvato, la mediana de puntos de mejora del campo visual fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento (15 puntos) en comparación con el grupo placebo (7 puntos) (p=0.005) 4).
El factor neurotrófico derivado del cerebro promueve la supervivencia de las CGR a través del receptor TrkB 8).
Los niveles de BDNF en humor acuoso, lágrimas y suero de pacientes con glaucoma son significativamente más bajos que en individuos sanos, lo que sugiere su potencial como biomarcador8).
En modelos animales, la administración intravítrea de BDNF ha mostrado efectos protectores de las CGR, pero su vida media corta requiere administración repetida 8).
Se ha desarrollado una terapia génica que utiliza un vector AAV que permite la sobreexpresión dual de BDNF y TrkB, y se planea un ensayo de fase I/IIa 2).
CNTF y NGF
Factor neurotrófico ciliar (CNTF): Está en curso un ensayo de fase II del dispositivo NT-501, que libera CNTF de forma continua a partir de células modificadas genéticamente. En la fase I, los ojos tratados mostraron una menor disminución de la agudeza visual y del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina en comparación con los ojos de control 2).
Factor de crecimiento nervioso (NGF): Efectos protectores de las CGR en modelos animales. Un ensayo de fase Ib de rhNGF tópico no mostró eventos adversos graves y mostró una tendencia favorable en medidas estructurales y funcionales para rhNGF, pero no alcanzó significación estadística 2).
El extracto de Ginkgo biloba (GBE) tiene efectos antioxidantes y vasorreguladores 1, 2, 7). En un ECA cruzado de 27 pacientes con NTG, 4 semanas de GBE 40 mg tres veces al día mejoraron significativamente la DM del campo visual de -11.40±3.27 a -8.78±2.56 dB (p<0.001) 1, 2). Un estudio longitudinal de 4 años también informó una mejora significativa del campo visual en el grupo tratado con GBE 2).
Sin embargo, otro ensayo cruzado en una cohorte china de NTG no encontró mejoría, y los resultados no son consistentes 2). El GBE está contraindicado en pacientes que usan anticoagulantes 11).
Estudio de 5 años mostró supresión de la progresión del campo visual10)
En cuanto a los bloqueadores de los canales de calcio, las Guías de Práctica Clínica para Glaucoma (5.ª edición) mencionan que un estudio de nilvadipino en 33 pacientes con glaucoma de tensión normal informó una mejora del flujo sanguíneo ocular medida mediante Doppler láser10). Para la antocianina de cassis, un ensayo aleatorizado doble ciego de 2 años informó una supresión significativa de la progresión del daño del campo visual10).
En la terapia con células madre, las células madre mesenquimales (MSC) están atrayendo la atención. Las MSC secretan factores neurotróficos como PDGF y BDNF5). Sin embargo, se han reportado gliosis reactiva, opacidad vítrea y formación de membrana epirretiniana tras la inyección intravítrea2), y se necesita más investigación para la aplicación clínica. Los exosomas derivados de MSC promueven la supervivencia de las CGR y la regeneración axonal de manera dependiente de miRNA y se están estudiando como una alternativa para reducir los riesgos del trasplante celular2).
En la terapia génica, se están estudiando vectores AAV de doble sobreexpresión de BDNF+TrkB 2), la introducción de mutaciones de pérdida de función en el gen de la miocilina 2) y mutaciones de ganancia de función en el receptor TEK 2).
En la lámina cribosa de la cabeza del nervio óptico, los axones de las CGR experimentan estrés mecánico. El estrés circunferencial (estrés de aro) debido a la PIO y la diferencia entre la PIO y la presión del tejido del nervio óptico (diferencia de presión trans-LC) son los principales factores físicos 9).
La vía de respuesta al estrés JNK desempeña un papel central en la señalización de la muerte de las CGR. Se ha confirmado un aumento de la expresión de c-Jun en CGR y astrocitos en modelos de glaucoma, y los ratones con doble deficiencia de JNK2/JNK3 muestran una mejor supervivencia de las CGR 9). Se ha demostrado de manera más concluyente que las quinasas aguas arriba de JNK transmiten señales de daño.
El bloqueo del transporte axonal retrógrado ocurre en la lámina cribosa, interrumpiendo el suministro de factores neurotróficos (especialmente BDNF) al cuerpo celular, desencadenando así la apoptosis8). La disfunción mitocondrial axonal también está implicada, y las fibras amielínicas en la lámina cribosa son particularmente vulnerables debido a su alta demanda energética 6).
El NAD+ es una coenzima esencial para la cadena de transporte de electrones mitocondrial 6). El envejecimiento y el estrés por PIO reducen la expresión de NMNAT2 (nicotinamida mononucleótido adenililtransferasa 2), lo que lleva al agotamiento de NAD+ en las neuronas 6). En ratones DBA/2J, la sobreexpresión de NMNAT1 previno la neuropatía óptica en más del 70% de los ojos 6). En linfoblastos de pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto, se ha confirmado una disminución de la actividad enzimática del complejo I mitocondrial y una reducción de la síntesis de ATP 6).
La activación de la microglía y la liberación de TNF-α e IL-1β promueven la muerte de las CGR 5, 9). La activación de la cascada del complemento también está implicada, y se ha informado que la terapia génica con CR2-Crry reduce la degeneración de las CGR 5). El antagonista del ligando Fas (ONL1204) disminuyó la gliosis, la infiltración de macrófagos y las citocinas inflamatorias, y suprimió la muerte de las CGR 5).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
Petriti et al. (2021) revisaron que el agotamiento de NAD+ es un mecanismo central de la neurodegeneración glaucomatosa y que la suplementación con nicotinamida es un objetivo terapéutico prometedor 6). En el modelo de ratón DBA/2J, la nicotinamida en dosis altas previno el glaucoma en el 93% de los ojos, y la sobreexpresión de NMNAT1 previno la neuropatía óptica en más del 70% de los ojos. En ensayos clínicos humanos, se confirmó la mejora de la amplitud de PhNR con dosis de 1.5 a 3 g/día.
Martucci et al. (2025) revisaron la eficacia de terapias combinadas multidiana como citicolina + homotaurina, nicotinamida + piruvato, y CoQ10 + vitamina B3 3). Los candidatos neuroprotectores que tenían eficacia limitada como monoterapia han mostrado mejoras en los indicadores electrofisiológicos de las CGR, los parámetros del campo visual y la calidad de vida cuando se administran como combinaciones de dosis fija dirigidas a vías complementarias.
Liu y Ang (2025) propusieron el sistema de neuroprotección NP-10 que cubre sistemáticamente 10 mecanismos (relacionados con la presión, vasculares, disfunción celular, déficits funcionales) 4). Organizaron la evidencia de nutracéuticos individuales por mecanismo, mostrando los roles del azafrán (reducción de la PIO), Ginkgo biloba + arándano (vascular), nicotinamida + piruvato (mitocondrial) y citicolina (mejora funcional).
Skopiski et al. (2021) revisaron que los inhibidores de Rho quinasa (ripasudil, netarsudil) promueven el crecimiento de neuritas y la regeneración axonal además de reducir la PIO 5). Se observaron efectos protectores aditivos en combinación con brimonidina. Además, enfoques inmunomoduladores como inhibidores de TLR4, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (ibudilast), inhibición del complemento, antagonistas del ligando Fas e inhibidores de TNF-α (etanercept) han mostrado protección de las CGR en modelos animales.
Q¿Cuáles son los principales ensayos clínicos en curso?
A
Los ensayos en curso o planificados incluyen un gran ECA de nicotinamida (ensayo TGNT, 660 pacientes con glaucoma de ángulo abierto, finalización prevista en 2026) 2), un ensayo de fase III de gotas oftálmicas de citicolina 2), un ensayo de fase II del dispositivo NT-501 liberador de CNTF 2), la siguiente fase de un ensayo de fase Ib de gotas oftálmicas de rhNGF 2), y un ensayo de fase I/IIa de AAV con sobreexpresión dual de BDNF+TrkB 2).
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