การปกป้องเซลล์ประสาทในโรคต้อหิน

ประเด็นสำคัญของโรคนี้

การปกป้องระบบประสาทในโรคต้อหินเป็นแนวคิดการรักษาที่มุ่งป้องกันหรือชะลอการเสื่อมของเซลล์ปมประสาทจอตา (RGC) โดยไม่ขึ้นกับความดันลูกตา (IOP) ปัจจุบันยังไม่มียาป้องกันระบบประสาทที่มีหลักฐานทางคลินิกเพียงพอ ¹¹⁾ อย่างไรก็ตาม ข้อมูลทางคลินิกที่มีแนวโน้มดีกำลังสะสมสำหรับยาที่มีศักยภาพ เช่น brimonidine, citicoline และ nicotinamide ^{1, 2, 7)} การตายของ RGC เกี่ยวข้องกับหลายวิถีทาง เช่น พิษต่อเซลล์จากกลูตาเมต ความเครียดออกซิเดชัน ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และการอักเสบของระบบประสาท ทำให้แนวทางแบบหลายเป้าหมายเป็นที่สนใจ ⁹⁾ การลด IOP ยังคงเป็นการรักษาเดียวที่ได้รับการยืนยัน และการปกป้องระบบประสาทเป็นเพียงส่วนเสริม ^{10, 11)}

1. การปกป้องระบบประสาทในโรคต้อหินคืออะไร

โรคต้อหินเป็นโรคเส้นประสาทตาที่มีลักษณะการสูญเสีย RGC แบบก้าวหน้าและข้อบกพร่องของลานสายตา เป็นสาเหตุหลักของการตาบอดที่ไม่สามารถกลับคืนได้ในโลก ²⁾ IOP เป็นปัจจัยเสี่ยงเดียวที่ปรับเปลี่ยนได้ แต่แม้จะลด IOP แล้ว ความเสียหายจากต้อหินยังคงดำเนินต่อไปในผู้ป่วยประมาณ 50% ²⁾

การปกป้องระบบประสาทถูกนิยามว่า “แนวทางการรักษาที่มุ่งป้องกันหรือยับยั้งความเสียหายของเซลล์ประสาทโดยตรง” ^{11, 12)} ในแบบจำลองสัตว์ สารประกอบหลายชนิดแสดงผลในการปกป้อง RGC แต่ยังไม่มียาใดที่มีหลักฐานเพียงพอในโรคต้อหินในมนุษย์ ^{11, 12)}

แนวทางปฏิบัติทางคลินิกสำหรับโรคต้อหิน (ฉบับที่ 5) อ้างถึงการทบทวนอย่างเป็นระบบโดย Sena และคณะ ซึ่งระบุว่าการตัดสินผลการปกป้องระบบประสาททางคลินิกต้องมีการสังเกตอย่างน้อย 4 ปี และเน้นว่าการสร้างหลักฐานต้องรอการวิจัยในอนาคต ¹⁰⁾

Q สิ่งใดสำคัญกว่า: การปกป้องระบบประสาทหรือการลด IOP?

A

การลด IOP เป็นการรักษาเดียวที่ได้รับการยืนยันสำหรับโรคต้อหินและเป็นลำดับความสำคัญสูงสุด ^{10, 11)} การปกป้องระบบประสาทไม่ใช่สิ่งทดแทนการลด IOP แต่ถูกวิจัยในฐานะแนวทางเสริม ไม่แนะนำให้พึ่งพากลยุทธ์การปกป้องระบบประสาทเพียงอย่างเดียวและละเลยการรักษาลด IOP ที่ได้รับการยืนยัน ¹¹⁾

2. ภาวะทางพยาธิวิทยาที่เป็นเป้าหมายของการปกป้องระบบประสาท

ลักษณะทางคลินิกของการเสื่อมของ RGC

ในโรคต้อหิน RGC ซึ่งเป็นเซลล์ประสาทส่งออกสุดท้ายของจอตา จะสูญเสียไปแบบเลือกสรร ⁸⁾ เซลล์ประสาทจอตาอื่นๆ (เช่น เซลล์อะแมครีนและเซลล์รับแสง) จะถูกเก็บรักษาไว้ค่อนข้างดี ข้อบกพร่องของลานสายตาเป็นการแสดงออกทางการทำงานของการสูญเสีย RGC และตามธรรมเนียมแล้วความสนใจมุ่งเน้นไปที่ความผิดปกติของลานสายตาส่วนปลาย แต่ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา เป็นที่ชัดเจนว่าการบางลงของชั้นเซลล์ปมประสาทจอตาส่วนกลางเกิดขึ้นตั้งแต่ระยะแรก

ตัวชี้วัดทางโครงสร้างและการทำงาน

• ความหนา RNFL: วัดได้โดย OCT ใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางโครงสร้างของผลการปกป้องประสาท ^{1, 2)}
• ความหนา GCL/GCC: ประเมินโดย OCT จุดรับภาพ มีประโยชน์ในการตรวจหาการเปลี่ยนแปลงระยะแรก
• ลานสายตา (เครื่องวัดลานสายตา Humphrey): ตัวบ่งชี้ทางการทำงาน เช่น MD และ PSD ต้องติดตามผลอย่างน้อย 2 ปี ¹⁰⁾
• การตรวจทางไฟฟ้าสรีรวิทยา: PERG (pattern ERG), VEP (ศักย์ไฟฟ้าที่เกิดจากการกระตุ้นทางการเห็น) และ PhNR (การตอบสนองเชิงลบภายใต้แสงสว่าง) ช่วยให้ประเมินการทำงานของ RGC ได้โดยตรง ^{1, 2)}

3. กลไกการตายของ RGC และเป้าหมายของการปกป้องประสาท

การตายของ RGC เป็นแบบหลายปัจจัย เกี่ยวข้องกับหลายวิถีทาง ⁹⁾ ด้านล่างนี้คือกลไกหลักและเป้าหมายการปกป้องประสาทที่สอดคล้องกัน

กลไกการบาดเจ็บปฐมภูมิ

ความเป็นพิษต่อเซลล์จากกลูตาเมต: กลูตาเมตที่มากเกินไปกระตุ้นตัวรับ NMDA ทำให้ Ca²⁺ ไหลเข้าและเหนี่ยวนำให้ RGC ตาย ^{2, 9)}

ภาวะเครียดออกซิเดชัน: การผลิตอนุมูลอิสระ (ROS) มากเกินไป ในโรคต้อหินมุมเปิดปฐมภูมิ สารต้านอนุมูลอิสระที่ละลายน้ำได้ (กลูตาไธโอน, กรดแอสคอร์บิก) ในอารมณ์ขันน้ำลดลง และมาลอนไดอัลดีไฮด์ในซีรั่มเพิ่มขึ้นประมาณสองเท่า ⁶⁾

ความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย: แอกซอนของ RGC ที่ lamina cribrosa ไม่มีปลอกไมอีลิน จึงมีความต้องการพลังงานสูง มีรายงานการลดลงของกิจกรรมไมโทคอนเดรียคอมเพล็กซ์ I และการสังเคราะห์ ATP ที่ลดลง ⁶⁾

กลไกการบาดเจ็บทุติยภูมิ

การขัดขวางการขนส่งตามแอกซอน: ที่ lamina cribrosa ของจานประสาทตา การขนส่งตามแอกซอนทั้งไปข้างหน้าและย้อนกลับถูกปิดกั้น ทำให้ปัจจัยเลี้ยงประสาทพร่องและกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิส ^{8, 9)}

การอักเสบของระบบประสาท: การกระตุ้นไมโครเกลียและแอสโตรไซต์ การกระตุ้นระบบคอมพลีเมนต์ การปล่อยไซโตไคน์อักเสบ เช่น TNF-α และ IL-1β ^{5, 9)}

อะพอพโทซิส: วิถีการตอบสนองต่อความเครียด JNK, ครอบครัว Bcl-2, วิถีแคสเปส การตายของ RGC ส่วนใหญ่เกิดจากอะพอพโทซิส ⁹⁾

ความสำคัญของแนวทางหลายเป้าหมาย

เนื่องจากการตายของ RGC เกี่ยวข้องกับหลายวิถีทางพร้อมกัน การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่เป้าหมายเดียวอาจไม่เพียงพอ ⁹⁾ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การรักษาแบบผสมผสานและแนวทางหลายเป้าหมายที่มุ่งเป้าไปที่วิถีทางเสริมกันพร้อมกันได้รับความสนใจ ³⁾

4. วิธีการประเมินผลการปกป้องระบบประสาท

ตัวชี้วัดการประเมินในการทดลองทางคลินิก

เพื่อพิสูจน์ประสิทธิภาพทางคลินิกของยาปกป้องระบบประสาท จำเป็นต้องมีการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมไปข้างหน้าในระยะยาว ^{9, 10)}

วิธีการประเมิน	ตัวชี้วัด	ลักษณะเฉพาะ
การตรวจลานสายตา	MD · PSD	มาตรฐานการประเมินการทำงาน ต้องติดตามผล 2–4 ปี
OCT	ความหนาของ RNFL · GCC	การประเมินโครงสร้าง มีความไวสูงในการตรวจจับการเปลี่ยนแปลง
สรีรวิทยาไฟฟ้า	PERG · VEP · PhNR	สะท้อนการทำงานของ RGC โดยตรง

ความท้าทายในการประเมิน

ยาป้องกันประสาทในอุดมคติต้องเป็นไปตามเงื่อนไขต่อไปนี้⁹⁾: (1) มีตัวรับเป้าหมายเฉพาะที่จอประสาทตาและเส้นประสาทตา (2) การเพิ่มความต้านทานของเส้นประสาทได้รับการพิสูจน์จากการทดลอง (3) สามารถถึงความเข้มข้นที่ใช้รักษาในเนื้อเยื่อเป้าหมาย (4) ผลการป้องกันประสาทได้รับการพิสูจน์ในการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มที่มีการควบคุมไปข้างหน้า ปัจจุบันยังไม่มียาใดที่เข้าเงื่อนไข (4)

5. กลยุทธ์การป้องกันประสาทหลัก

ยาออกฤทธิ์กระตุ้นตัวรับ α2 (Brimonidine)

Brimonidine เป็นยาออกฤทธิ์กระตุ้นตัวรับ α2-adrenergic ใช้กันอย่างแพร่หลายเป็นยาลดความดันลูกตา (IOP) ในการศึกษาในสัตว์ทดลอง มีรายงานว่า brimonidine เพิ่มอัตราการรอดชีวิตของเซลล์ปมประสาทจอประสาทตา (RGC) โดยไม่ขึ้นกับ IOP ประมาณ 1.5 เท่าเมื่อเทียบกับ timolol^{2, 7)}

กลไกการป้องกันประสาทที่เสนอ^{2, 5)}:

• เพิ่มการแสดงออกของปัจจัยเลี้ยงเซลล์ประสาท (BDNF, FGF) และตัวรับของมัน
• ยับยั้งการแสดงออกของ Bax (ปัจจัยส่งเสริมการตายของเซลล์) และเพิ่มการแสดงออกของ Bcl-2 (ปัจจัยต้านการตายของเซลล์)
• ยับยั้งการสะสมของกลูตาเมต
• ลดเบตาอะไมลอยด์
• ปรับปรุงการไหลเวียนเลือดในตา

การศึกษา LoGTS (Low-tension Glaucoma Treatment Study): การทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม ปกปิดสองทาง หลายศูนย์ ในผู้ป่วยโรคต้อหินความดันต่ำ 178 ราย^{10, 11)} เปรียบเทียบ brimonidine tartrate 0.2% กับ timolol maleate 0.5% หลังติดตามผล 48 เดือน การลด IOP เท่ากัน แต่การลุกลามของลานสายตาน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่ม brimonidine (9.1%) เทียบกับกลุ่ม timolol (39.2%)^{7, 11)} อย่างไรก็ตาม มีอัตราการออกจากการศึกษา 55% ในกลุ่ม brimonidine และประมาณ 30% ในกลุ่ม timolol โดยส่วนใหญ่ในกลุ่ม brimonidine เกิดจากการแพ้ทางตา อัตราการออกจากการศึกษาที่สูงนี้อาจทำให้เกิดอคติ และยังไม่ได้ข้อสรุปที่แน่ชัด^{10, 11)}

Q Brimonidine มีฤทธิ์ป้องกันประสาทนอกเหนือจากการลดความดันลูกตาหรือไม่?

A

ในแบบจำลองสัตว์ brimonidine แสดงผลป้องกัน RGC โดยไม่ขึ้นกับ IOP^{2, 7)} ในการศึกษา LoGTS แม้ว่าการลด IOP จะเท่ากับ timolol แต่การลุกลามของลานสายตาน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่ม brimonidine^{10, 11)} อย่างไรก็ตาม เนื่องจากอัตราการออกจากการศึกษาสูง หลักฐานจึงถือว่าไม่เพียงพอ¹⁰⁾

ยาต้านตัวรับ NMDA (Memantine)

เมแมนทีนเป็นยาต้านตัวรับ NMDA แบบไม่แข่งขัน ซึ่งยับยั้งความเป็นพิษต่อเซลล์จากกลูตาเมต แบบจำลองสัตว์แสดงผลป้องกันเซลล์ปมประสาทจอตา ^{2, 7)}

อย่างไรก็ตาม ในการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมระยะที่ 3 แบบหลายศูนย์ในผู้ป่วยโรคต้อหินมุมเปิด 2,298 ราย (กลุ่มเมแมนทีน 20 มก., 10 มก. และยาหลอก ติดตามผล 48 เดือน) ไม่พบผลยับยั้งการลุกลามของโรคต้อหินที่สม่ำเสมอ ^{2, 7, 10)}

ซิติโคลีน

ซิติโคลีน (ไซติดีน 5’-ไดฟอสโฟโคลีน) เป็นสารประกอบภายในร่างกายที่มีบทบาทสำคัญในการรักษาฟอสโฟลิปิดของเยื่อหุ้มเซลล์ ^{1, 2, 7)}

ช่องทางการให้ยาและหลักฐานทางคลินิก:

• ฉีดเข้ากล้าม: ขนาด 1 กรัม/วัน เป็นเวลา 10 วัน ทำให้ลานสายตาดีขึ้นในผู้ป่วยโรคต้อหินมุมเปิดปฐมภูมิทุกราย ผลคงอยู่นาน 3 เดือน และรายงานว่าสามารถรักษาได้นานกว่า 10 ปีด้วยการให้ซ้ำทุก 6 เดือน ²⁾
• รับประทาน: ขนาด 500 มก./วัน (รอบการรักษา 4 เดือน พัก 2 เดือน) เป็นเวลา 2 ปี ลดอัตราการลุกลามของลานสายตาอย่างมีนัยสำคัญเหลือ -0.15 ± 0.3 เดซิเบล/ปี ²⁾ มีรายงานการปรับปรุง PERG และ VEP เช่นกัน
• ยาหยอดตา: การให้เฉพาะที่ก็แสดงการปรับปรุง PERG และ VEP แต่มีความกังวลเกี่ยวกับผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับการซึมผ่านเข้าไปในน้ำวุ้นตา ²⁾

ในการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมในผู้ป่วยโรคต้อหินมุมเปิด 80 รายที่ลุกลามแม้ควบคุมความดันลูกตาได้ ยาหยอดตาซิติโคลีนยับยั้งการลุกลามอย่างมีนัยสำคัญในการประเมิน Humphrey 10-2 และความหนาของชั้นใยประสาทจอตาด้วย OCT เป็นเวลา 3 ปี ¹⁰⁾ ในยุโรป ซิติโคลีนได้รับการอนุมัติให้เป็นอาหารสำหรับวัตถุประสงค์ทางการแพทย์พิเศษ ¹¹⁾

Q ซิติโคลีนมีประสิทธิภาพสำหรับโรคต้อหินหรือไม่?

A

การศึกษาทางคลินิกหลายรายงานการปรับปรุง PERG และ VEP และการป้องกันชั้นใยประสาทจอตาโดยซิติโคลีน ^{1, 2)} พบผลในทุกช่องทางการให้ (รับประทาน ฉีดเข้ากล้าม ยาหยอดตา) แต่มีรายงานว่าต้องใช้เวลารักษามากกว่า 1 ปีจึงจะเห็นผลอย่างมีนัยสำคัญ ²⁾ ปัจจุบัน การทดลองระยะที่ 3 ขนาดใหญ่กำลังดำเนินอยู่ ²⁾

นิโคตินาไมด์ (สารตั้งต้นของ NAD+)

นิโคตินาไมด์ (วิตามินบี 3) เป็นสารตั้งต้นหลักของ NAD+ NAD+ จำเป็นต่อการผลิตพลังงานในไมโตคอนเดรีย และระดับ NAD+ ในเส้นประสาทลดลงตามอายุและความเครียดจากความดันลูกตา ⁶⁾

ในแบบจำลองโรคต้อหินในหนู DBA/2J การเสริมนิโคตินาไมด์ขนาดสูงป้องกันโรคต้อหินที่ตรวจพบได้ใน 93% ของตา ⁶⁾ ในการทดลองทางคลินิก (การทดลองแบบไขว้แบบสุ่มในผู้ป่วย 57 ราย) การรับประทานนิโคตินาไมด์ 1.5-3 กรัม/วัน เป็นเวลา 3 เดือนช่วยเพิ่มแอมพลิจูด PhNR 14.8% (p=0.02) และปรับปรุงลานสายตา ≥1 เดซิเบลในผู้ป่วย 27% ^{1, 2, 4)}

ปัจจุบัน การทดลอง TGNT ในผู้ป่วยโรคต้อหินมุมเปิด 660 ราย และการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมขนาดใหญ่ (RCT) ของการใช้นิโคตินาไมด์ร่วมกับไพรูเวตกำลังดำเนินอยู่ ^{2, 4)} ในการทดลองนิโคตินาไมด์ร่วมกับไพรูเวต ค่ามัธยฐานของจำนวนจุดที่ลานสายตาดีขึ้นคือ 15 จุดในกลุ่มรักษา เทียบกับ 7 จุดในกลุ่มยาหลอก ซึ่งแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ (p=0.005) ⁴⁾

ปัจจัยเลี้ยงเซลล์ประสาท

BDNF

ปัจจัยเลี้ยงเซลล์ประสาทที่ได้จากสมอง ส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ปมประสาทจอประสาทตาผ่านตัวรับ TrkB ⁸⁾

ระดับ BDNF ในอารมณ์ขันน้ำ น้ำตา และซีรั่มของผู้ป่วยต้อหินต่ำกว่าคนปกติอย่างมีนัยสำคัญ แสดงถึงศักยภาพในการเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ ⁸⁾

ในแบบจำลองสัตว์ การฉีด BDNF เข้าไปในวุ้นตาแสดงผลในการปกป้องเซลล์ปมประสาทจอประสาทตา แต่มีครึ่งชีวิตสั้น ต้องฉีดซ้ำ ⁸⁾

การบำบัดด้วยยีนโดยใช้เวกเตอร์ AAV ที่ช่วยให้มีการแสดงออกคู่ของ BDNF และ TrkB กำลังได้รับการพัฒนา และมีการวางแผนการทดลองระยะ I/IIa ²⁾

CNTF และ NGF

ปัจจัยเลี้ยงเซลล์ประสาทซิลิอารี (CNTF): การทดลองระยะ II ของอุปกรณ์ NT-501 ที่ปล่อย CNTF อย่างต่อเนื่องจากเซลล์ที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรมกำลังดำเนินอยู่ ในระยะ I ดวงตาที่ได้รับการปลูกถ่ายแสดงการลดลงของการมองเห็นและความหนาของชั้นใยประสาทจอประสาทตาน้อยกว่าดวงตาควบคุม ²⁾

ปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาท (NGF): มีผลปกป้องเซลล์ปมประสาทจอประสาทตาในแบบจำลองสัตว์ การทดลองระยะ Ib ของยาหยอดตา rhNGF ไม่พบผลข้างเคียงร้ายแรง และตัวชี้วัดทางโครงสร้างและการทำงานมีแนวโน้มไปในทางที่ดีต่อ rhNGF แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ ²⁾

สารสกัดแปะก๊วย

สารสกัดแปะก๊วย (GBE) มีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระและควบคุมหลอดเลือด ^{1, 2, 7)} ในการทดลองแบบสุ่มข้ามกลุ่มในผู้ป่วย NTG 27 ราย การให้ GBE 40 มก. วันละ 3 ครั้งเป็นเวลา 4 สัปดาห์ช่วยปรับปรุงค่า MD ของลานสายตาจาก -11.40±3.27 เป็น -8.78±2.56 dB อย่างมีนัยสำคัญ (p<0.001) ^{1, 2)} การศึกษาระยะยาว 4 ปียังรายงานการปรับปรุงลานสายตาอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่รักษาด้วย GBE ²⁾

อย่างไรก็ตาม การทดลองข้ามกลุ่มอีกชิ้นในกลุ่มผู้ป่วย NTG ชาวจีนไม่พบการปรับปรุง แสดงให้เห็นว่าผลลัพธ์ไม่สอดคล้องกัน ²⁾ ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่ใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด ¹¹⁾

ยาที่มีศักยภาพอื่นๆ

ยา	กลไกการออกฤทธิ์	สถานะทางคลินิก
ยาปิดกั้นช่องแคลเซียม	ปรับปรุงการไหลเวียนเลือดในตา	รายงานการปรับปรุงการไหลเวียนเลือดในตาด้วย nilvadipine10)
แอนโทไซยานินจากลูกเกดดำ	สารต้านอนุมูลอิสระและปรับปรุงการไหลเวียนเลือด	ยับยั้งการลุกลามของลานสายตาในการทดลองแบบสุ่มมีกลุ่มควบคุม 2 ปี10)
CoQ10	ปกป้องไมโตคอนเดรีย	ปรับปรุง PERG และ VEP ใน 6–12 เดือน1, 3)
Dorzolamide	ปรับปรุงการไหลเวียนเลือดในตา	ยับยั้งการลุกลามของลานสายตาในการศึกษา 5 ปี10)

เกี่ยวกับยาปิดกั้นช่องแคลเซียม แนวทางปฏิบัติทางคลินิกโรคต้อหิน (ฉบับที่ 5) แนะนำว่าการศึกษาในผู้ป่วยต้อหินความดันต่ำปกติ 33 รายรายงานการปรับปรุงการไหลเวียนเลือดในตาด้วย nilvadipine ที่วัดโดยวิธีเลเซอร์ดอปเปลอร์¹⁰⁾ นอกจากนี้ยังมีรายงานว่าแอนโทไซยานินจากลูกเกดดำยับยั้งการลุกลามของความเสียหายของลานสายตาอย่างมีนัยสำคัญในการทดลองแบบสุ่มปกปิดสองทางเป็นเวลา 2 ปี¹⁰⁾

การบำบัดด้วยสเต็มเซลล์และการบำบัดด้วยยีน

ในการบำบัดด้วยสเต็มเซลล์ เซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์ (MSC) ได้รับความสนใจ MSC หลั่งปัจจัยประสาทโภชนาการ เช่น PDGF และ BDNF⁵⁾ อย่างไรก็ตาม มีรายงานการเกิด gliosis ปฏิกิริยา ความขุ่นของวุ้นตา และการสร้างเยื่อเหนือจอประสาทตาหลังการฉีดเข้าแก้วตา²⁾ จึงจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อการประยุกต์ใช้ทางคลินิก เอ็กโซโซมที่ได้จาก MSC กำลังถูกศึกษาเป็นทางเลือกที่ลดความเสี่ยงของการปลูกถ่ายเซลล์ เนื่องจากส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ปมประสาทจอตาและการสร้างแอกซอนใหม่โดยขึ้นกับ miRNA²⁾

ในการบำบัดด้วยยีน กำลังมีการศึกษาเวกเตอร์ AAV ที่มีการแสดงออกมากเกินไปแบบคู่ของ BDNF+TrkB ²⁾ การนำการกลายพันธุ์แบบสูญเสียหน้าที่ของยีน myocilin ²⁾ และการกลายพันธุ์แบบเพิ่มหน้าที่ของตัวรับ TEK ²⁾

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

วิถีโมเลกุลของการตายของเซลล์ปมประสาทจอตา

ที่แผ่น cribrosa ของจานประสาทตา แอกซอนของเซลล์ปมประสาทจอตาจะได้รับความเครียดเชิงกล ความเค้นตามเส้นรอบวงจากความดันลูกตา (hoop stress) และความแตกต่างระหว่างความดันลูกตากับความดันเนื้อเยื่อประสาทตา (trans-LC pressure difference) เป็นปัจจัยทางกายภาพหลัก ⁹⁾

วิถีการตอบสนองต่อความเครียด JNK มีบทบาทสำคัญในการถ่ายทอดสัญญาณการตายของเซลล์ปมประสาทจอตา การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ c-Jun ได้รับการยืนยันในเซลล์ปมประสาทจอตาและแอสโทรไซต์ในแบบจำลองต้อหิน และหนูที่ขาด JNK2/JNK3 แบบคู่แสดงอัตราการรอดชีวิตของเซลล์ปมประสาทจอตาที่ดีขึ้น ⁹⁾ ไคเนสที่อยู่เหนือ JNK ได้รับการพิสูจน์อย่างชัดเจนที่สุดว่าส่งสัญญาณความเสียหาย

การอุดกั้นการขนส่งตามแอกซอนแบบย้อนกลับเกิดขึ้นที่แผ่น cribrosa ทำให้การส่งปัจจัยเลี้ยงเซลล์ประสาท (โดยเฉพาะ BDNF) ไปยังตัวเซลล์หยุดชะงัก ซึ่งกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิส ⁸⁾ ความผิดปกติของไมโทคอนเดรียในแอกซอนก็มีส่วนเกี่ยวข้อง และเส้นใยที่ไม่มีปลอกไมอีลินที่แผ่น cribrosa นั้นเปราะบางเป็นพิเศษเนื่องจากมีความต้องการพลังงานสูง ⁶⁾

เมแทบอลิซึมของ NAD+ และความชรา

NAD+ เป็นโคเอนไซม์ที่จำเป็นสำหรับห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนของไมโทคอนเดรีย ⁶⁾ เมื่ออายุมากขึ้นและความเครียดจากความดันลูกตา การแสดงออกของ NMNAT2 (nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 2) จะลดลง ทำให้ NAD+ ในเส้นประสาทพร่อง ⁶⁾ ในหนู DBA/2J การแสดงออกมากเกินไปของ NMNAT1 ป้องกันโรคเส้นประสาทตาในมากกว่า 70% ของตา ⁶⁾ ในลิมโฟบลาสต์ของต้อหินมุมเปิดปฐมภูมิ ได้รับการยืนยันว่ากิจกรรมเอนไซม์คอมเพล็กซ์ I ของไมโทคอนเดรียลดลงและการสังเคราะห์ ATP ลดลง ⁶⁾

การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและการอักเสบของระบบประสาท

การกระตุ้นไมโครเกลียและการปล่อย TNF-α และ IL-1β ส่งเสริมการตายของเซลล์ปมประสาทจอตา ^{5, 9)} การกระตุ้น cascade ของคอมพลีเมนต์ก็มีส่วนเกี่ยวข้อง และมีการรายงานว่าการบำบัดด้วยยีน CR2-Crry ช่วยลดการเสื่อมของเซลล์ปมประสาทจอตา ⁵⁾ ตัวต้านลิแกนด์ Fas (ONL1204) ช่วยลด gliosis การแทรกซึมของมาโครฟาจ และไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ และยับยั้งการตายของเซลล์ปมประสาทจอตา ⁵⁾

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต

สำหรับผู้ป่วย: กรุณาอ่าน

เนื้อหาต่อไปนี้ยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัยหรือการทดลองทางคลินิก และไม่ใช่การรักษามาตรฐานที่สามารถรับได้ในโรงพยาบาลทั่วไป เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับความก้าวหน้าทางการแพทย์ในอนาคต

การทดลองทางคลินิกของการบำบัดเสริม NAD+

Petriti และคณะ (2021) ได้ทบทวนว่าการพร่อง NAD+ เป็นกลไกสำคัญของความเสื่อมของเส้นประสาทจากโรคต้อหิน และการเสริมนิโคตินาไมด์เป็นเป้าหมายการรักษาที่มีแนวโน้มดี ⁶⁾ ในแบบจำลองหนู DBA/2J นิโคตินาไมด์ขนาดสูงป้องกันโรคต้อหินได้ใน 93% ของดวงตา และการแสดงออกเกินของ NMNAT1 ป้องกันโรคเส้นประสาทตาได้ในมากกว่า 70% ของดวงตา ในการทดลองทางคลินิกในมนุษย์ การปรับปรุงแอมพลิจูด PhNR ได้รับการยืนยันด้วยขนาด 1.5-3 กรัม/วัน

การรักษาแบบผสมผสานที่เสริมฤทธิ์กัน

Martucci และคณะ (2025) ได้ทบทวนประสิทธิภาพของการรักษาแบบผสมผสานหลายเป้าหมาย เช่น ซิติโคลีน + โฮโมทอรีน นิโคตินาไมด์ + ไพรูเวต CoQ10 + วิตามินบี 3 ³⁾ มีรายงานการปรับปรุงตัวชี้วัดทางไฟฟ้าสรีรวิทยาของเซลล์ปมประสาทจอตา พารามิเตอร์ลานสายตา และคุณภาพชีวิต เมื่อให้สารป้องกันเส้นประสาทซึ่งมีประสิทธิภาพจำกัดเมื่อใช้เดี่ยวๆ ในรูปแบบยาผสมขนาดคงที่ที่กำหนดเป้าหมายวิถีทางเสริมกัน

กรอบงาน NP-10

Liu และ Ang (2025) ได้เสนอระบบป้องกันเส้นประสาท NP-10 ซึ่งครอบคลุม 10 กลไกอย่างเป็นระบบ (เกี่ยวข้องกับความดัน หลอดเลือด ความผิดปกติของเซลล์ การขาดหน้าที่) ⁴⁾ พวกเขาจัดระเบียบหลักฐานสำหรับสารอาหารบำบัดแต่ละชนิดตามกลไก และแสดงตำแหน่ง เช่น หญ้าฝรั่น (ลดความดันลูกตา) แปะก๊วย + บิลเบอร์รี (หลอดเลือด) นิโคตินาไมด์ + ไพรูเวต (ไมโทคอนเดรีย) ซิติโคลีน (ปรับปรุงหน้าที่)

แนวทางการปรับภูมิคุ้มกัน

Skopiński และคณะ (2021) ได้ทบทวนว่าสารยับยั้ง Rho kinase (ริปาซูดิล เนทาร์ซูดิล) ส่งเสริมการยืดของนิวไรต์และการสร้างแอกซอนใหม่นอกเหนือจากการลดความดันลูกตา ⁵⁾ พบผลป้องกันเพิ่มเติมเมื่อใช้ร่วมกับไบรโมนิดีน นอกจากนี้ แนวทางการปรับภูมิคุ้มกัน เช่น สารยับยั้ง TLR4 สารยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรส 4 (ไอบูดีลาสต์) การยับยั้งคอมพลีเมนต์ สารต้านลิแกนด์ Fas สารยับยั้ง TNF-α (อีทานเนอร์เซปต์) แสดงการป้องกันเซลล์ปมประสาทจอตาในแบบจำลองสัตว์

Q การทดลองทางคลินิกหลักที่กำลังดำเนินอยู่มีอะไรบ้าง?

A

การทดลองแบบสุ่มมีกลุ่มควบคุมขนาดใหญ่ของนิโคตินาไมด์ (การทดลอง TGNT ผู้ป่วยต้อหินมุมเปิด 660 ราย คาดว่าจะเสร็จในปี 2026) ²⁾ การทดลองระยะที่ 3 ของยาหยอดตาซิติโคลีน ²⁾ การทดลองระยะที่ 2 ของอุปกรณ์ปล่อย CNTF NT-501 ²⁾ ระยะต่อไปของการทดลองระยะที่ 1b ของยาหยอดตา rhNGF ²⁾ และการทดลองระยะที่ 1/2a ของ AAV ที่แสดงออกเกิน BDNF + TrkB แบบคู่ ²⁾ กำลังดำเนินการหรือวางแผนไว้

8. เอกสารอ้างอิง

1. D’Angelo A, Vitiello L, Lixi F, et al. Optic Nerve Neuroprotection in Glaucoma: A Narrative Review. J Clin Med. 2024;13(8):2214.

2. Wang L-H, Huang C-H, Lin I-C. Advances in Neuroprotection in Glaucoma: Pharmacological Strategies and Emerging Technologies. Pharmaceuticals. 2024;17(10):1261.

3. Martucci A, Cesareo M, Pinazo-Durán MD, et al. Next-Gen Neuroprotection in Glaucoma: Synergistic Molecules for Targeted Therapy. J Clin Med. 2025;14(17):6145.

4. Liu Z, Ang GS. Nutraceuticals and Neuroprotection for Glaucoma—Introducing the NP-10 System. Ther Adv Ophthalmol. 2025;17:1-11.

5. Skopiski P, Radomska-Leśniewska DM, Izdebska J, et al. New Perspectives of Immunomodulation and Neuroprotection in Glaucoma. Cent Eur J Immunol. 2021;46(1):105-110.

6. Petriti B, Williams PA, Lascaratos G, et al. Neuroprotection in Glaucoma: NAD+/NADH Redox State as a Potential Biomarker and Therapeutic Target. Cells. 2021;10(6):1402.

7. Vishwaraj CR, Kavitha S, Venkatesh R, et al. Neuroprotection in Glaucoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(2):380-385.

8. Lambuk L, Mohd Lazaldin MA, Ahmad S, et al. Brain-Derived Neurotrophic Factor-Mediated Neuroprotection in Glaucoma: A Review of Current State. Front Pharmacol. 2022;13:875662.

9. Kuo C-Y, Liu CJ-L. Neuroprotection in Glaucoma: Basic Aspects and Clinical Relevance. J Pers Med. 2022;12(11):1884.

10. 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022.

11. European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.

12. European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Savona: PubliComm; 2020.