الجلوكوما هي اعتلال عصبي بصري يتميز بفقدان تدريجي للخلايا العقدية الشبكية وعيوب في المجال البصري، وهي السبب الرئيسي للعمى غير القابل للعكس في العالم 2). ضغط العين هو عامل الخطر الوحيد القابل للتعديل، ولكن على الرغم من خفض ضغط العين، يتطور الضرر الجلوكوماتي في حوالي 50% من المرضى 2).
تُعرف الحماية العصبية بأنها “نهج علاجي يهدف إلى منع أو تثبيط تلف الخلايا العصبية بشكل مباشر” 11, 12). أظهرت النماذج الحيوانية تأثيرات وقائية للعديد من المركبات على الخلايا العقدية الشبكية، ولكن لا يوجد دواء وصل إلى أدلة كافية في الجلوكوما البشرية حتى الآن 11, 12).
تشير إرشادات الممارسة السريرية للجلوكوما (الطبعة الخامسة) إلى المراجعة المنهجية لـ Sena وآخرين التي ذكرت أن الحكم على تأثير الحماية العصبية سريريًا يتطلب مراقبة لمدة 4 سنوات على الأقل، وتؤكد أن إثبات الأدلة يحتاج إلى أبحاث مستقبلية 10).
Qأيهما أكثر أهمية: الحماية العصبية أم خفض ضغط العين؟
A
خفض ضغط العين هو العلاج الوحيد المؤكد للجلوكوما وهو الأولوية القصوى 10, 11). الحماية العصبية ليست بديلاً عن خفض ضغط العين، بل يتم البحث فيها كنهج مكمل. لا يُوصى بالاعتماد فقط على استراتيجيات الحماية العصبية وإهمال علاج خفض ضغط العين المؤكد 11).
في الجلوكوما، تفقد الخلايا العقدية الشبكية، وهي الخلايا العصبية النهائية في شبكية العين، بشكل انتقائي 8). تبقى الخلايا العصبية الأخرى في الشبكية (مثل خلايا الأماكرين والمستقبلات الضوئية) محفوظة نسبيًا. عيوب المجال البصري هي تعبير وظيفي عن فقدان الخلايا العقدية الشبكية، وركز الاهتمام تقليديًا على اضطراب المجال البصري المحيطي، ولكن في السنوات الأخيرة، أصبح من الواضح أن ترقق طبقة الخلايا العقدية في البقعة يحدث مبكرًا.
موت الخلايا العقدية الشبكية متعدد العوامل، وتشارك فيه مسارات متعددة 9). فيما يلي الآليات الرئيسية وأهداف الحماية العصبية المقابلة.
آليات الضرر الأولي
السمية الاستثارية للجلوتامات: ينشط الجلوتامات الزائد مستقبلات NMDA، مما يؤدي إلى دخول Ca²⁺ ويسبب موت الخلايا العقدية الشبكية2, 9)
الإجهاد التأكسدي: الإفراط في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. في الجلوكوما مفتوحة الزاوية الأولية، تنخفض مضادات الأكسدة القابلة للذوبان في الماء (الجلوتاثيون وحمض الأسكوربيك) في الخلط المائي، ويرتفع المالونديالدهيد في المصل إلى حوالي ضعف المستوى الطبيعي 6)
خلل وظيفة الميتوكوندريا: محاور الخلايا العقدية الشبكية في الصفيحة المصفوية غير ميالينية، لذا فهي تحتاج إلى طاقة عالية. تم الإبلاغ عن انخفاض نشاط المركب الأول للميتوكوندريا وانخفاض تخليق ATP 6)
آليات الضرر الثانوي
اضطراب النقل المحوري: في الصفيحة المصفوية للقرص البصري، يُعاق النقل المحوري الأمامي والراجع، مما يؤدي إلى استنزاف العوامل التغذوية العصبية وإحداث الاستماتة8, 9)
الالتهاب العصبي: تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، وتفعيل سلسلة المتممة، وإطلاق السيتوكينات الالتهابية مثل TNF-α و IL-1β 5, 9)
الاستماتة: مسار إشارات الإجهاد JNK، وعائلة Bcl-2، وسلسلة الكاسباز. يحدث موت الخلايا العقدية الشبكية بشكل رئيسي عن طريق الاستماتة9)
يجب أن يستوفي العامل الوقائي العصبي المثالي الشروط التالية9): (1) أن يكون له مستقبلات مستهدفة محددة في شبكية العين والعصب البصري. (2) أن تكون مقاومة الأعصاب المعززة مثبتة تجريبيًا. (3) أن يكون قادرًا على الوصول إلى تركيز علاجي في النسيج المستهدف. (4) أن يكون التأثير الوقائي العصبي مثبتًا في تجارب سريرية عشوائية مستقبلية. لا يوجد حاليًا أي دواء يحقق الشرط (4).
البريمونيدين هو ناهض لمستقبلات α2 الأدرينالية، ويستخدم على نطاق واسع كخافض لضغط العين. في الدراسات الحيوانية، تم الإبلاغ عن أنه يزيد من معدل بقاء الخلايا العقدية الشبكية (RGC) بشكل مستقل عن ضغط العين (IOP) بحوالي 1.5 مرة مقارنة بالتيمولول2, 7).
الآليات الوقائية العصبية المقترحة2, 5):
زيادة التعبير عن العوامل التغذوية العصبية (BDNF، FGF) ومستقبلاتها
تثبيط التعبير عن Bax (عامل محفز للاستماتة) وزيادة التعبير عن Bcl-2 (عامل مضاد للاستماتة)
تثبيط تراكم الغلوتامات
تقليل بيتا أميلويد
تحسين تدفق الدم العيني
تجربة LoGTS (دراسة علاج الجلوكوما منخفض الضغط): تجربة عشوائية متعددة المراكز مزدوجة التعمية شملت 178 مريضًا بالجلوكوما منخفض الضغط10, 11). تمت مقارنة بريمونيدين طرطرات 0.2% مع تيمولول ماليات 0.5%. بعد متابعة لمدة 48 شهرًا، كان انخفاض IOP متساويًا، لكن تطور المجال البصري كان أقل بشكل ملحوظ في مجموعة البريمونيدين (9.1%) مقارنة بمجموعة التيمولول (39.2%)7, 11). ومع ذلك، كان هناك انسحاب بنسبة 55% في مجموعة البريمونيدين وحوالي 30% في مجموعة التيمولول، وكان معظم الانسحاب في مجموعة البريمونيدين بسبب الحساسية العينية. هذا المعدل المرتفع للانسحاب قد يسبب تحيزًا، ولم يتم التوصل إلى استنتاجات قاطعة10, 11).
Qهل للبريمونيدين تأثير وقائي عصبي بالإضافة إلى خفض ضغط العين؟
A
في النماذج الحيوانية، أظهر البريمونيدين تأثيرًا وقائيًا للخلايا العقدية الشبكية مستقلاً عن ضغط العين2, 7). في تجربة LoGTS، على الرغم من انخفاض IOP المماثل للتيمولول، كان تطور المجال البصري أقل بشكل ملحوظ في مجموعة البريمونيدين10, 11). ومع ذلك، نظرًا لارتفاع معدل الانسحاب، يُعتبر الدليل غير كافٍ10).
ميمانتين هو مضاد غير تنافسي لمستقبلات NMDA، ويمنع السمية الاستثارية للجلوتامات. أظهرت النماذج الحيوانية تأثيرًا وقائيًا للخلايا العقدية الشبكية2, 7).
ومع ذلك، في تجربتين سريريتين عشوائيتين متعددتي المراكز من المرحلة الثالثة شملتا 2,298 مريضًا بزرق مفتوح الزاوية (مجموعات ميمانتين 20 ملغ، 10 ملغ، وغفل، متابعة لمدة 48 شهرًا)، لم يتم تأكيد تأثير ثابت في تثبيط تقدم الزرق 2, 7, 10).
سيتيكولين (سيتيدين 5’-ثنائي فوسفات الكولين) هو مركب داخلي المنشأ يلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على الدهون الفوسفاتية في غشاء الخلية 1, 2, 7).
طرق الإعطاء والأدلة السريرية:
الحقن العضلي: جرعة 1 غرام/يوم لمدة 10 أيام أدت إلى تحسن المجال البصري لدى جميع مرضى الزرق مفتوح الزاوية الأولي. استمر التأثير لمدة 3 أشهر، وتم الإبلاغ عن الحفاظ عليه لأكثر من 10 سنوات بالإعطاء المتكرر كل 6 أشهر 2)
الإعطاء الفموي: جرعة 500 ملغ/يوم (دورة 4 أشهر علاج، شهرين راحة) لمدة عامين أدت إلى انخفاض معنوي في معدل تقدم المجال البصري إلى -0.15 ± 0.3 ديسيبل سنويًا 2). كما تم الإبلاغ عن تحسن في PERG و VEP
قطرات العين: أظهر الإعطاء الموضعي أيضًا تحسنًا في PERG و VEP، ولكن هناك مخاوف من آثار جانبية مرتبطة باختراق الجسم الزجاجي2)
في تجربة عشوائية محكومة على 80 مريضًا بزرق مفتوح الزاوية مع تقدم رغم التحكم في ضغط العين، أدت قطرات السيتيكولين إلى تثبيط معنوي للتقدم في تقييم Humphrey 10-2 وسمك طبقة الألياف العصبية الشبكية بواسطة OCT على مدى 3 سنوات 10). في أوروبا، تمت الموافقة على السيتيكولين كغذاء طبي خاص 11).
Qهل السيتيكولين فعال في علاج الزرق؟
A
أفادت دراسات سريرية متعددة بتحسن PERG و VEP وحماية طبقة الألياف العصبية الشبكية بواسطة السيتيكولين 1, 2). لوحظ التأثير في جميع طرق الإعطاء (فموي، عضلي، قطرات)، ولكن هناك تقارير تشير إلى الحاجة لأكثر من عام من العلاج لظهور تأثير معنوي 2). حاليًا، تجربة كبيرة من المرحلة الثالثة قيد التنفيذ 2).
نيكوتيناميد (فيتامين B3) هو مقدمة رئيسية لـ NAD+. NAD+ ضروري لإنتاج الطاقة في الميتوكوندريا، وقد تبين أن مستويات NAD+ في الأعصاب تنخفض مع التقدم في العمر والإجهاد الناتج عن ضغط العين6).
في نموذج الزرق في الفئران DBA/2J، لم يُظهر 93% من العيون زرقًا يمكن اكتشافه بعد مكملات النيكوتيناميد بجرعة عالية 6). في تجربة سريرية (تجربة متقاطعة عشوائية على 57 مريضًا)، أدى تناول النيكوتيناميد الفموي بجرعة 1.5-3 غرام/يوم لمدة 3 أشهر إلى تحسن سعة PhNR بنسبة 14.8% (p=0.02)، وتحسن المجال البصري بمقدار 1 ديسيبل أو أكثر لدى 27% من المرضى 1, 2, 4).
حاليًا، تجري تجربة TGNT على 660 مريضًا بزرق مفتوح الزاوية، بالإضافة إلى تجربة عشوائية محكومة كبيرة (RCT) لاستخدام النيكوتيناميد مع البيروفات 2, 4). في تجربة النيكوتيناميد مع البيروفات، كان متوسط عدد نقاط تحسن المجال البصري 15 نقطة في مجموعة العلاج مقارنة بـ 7 نقاط في مجموعة الدواء الوهمي، وهو فرق ذو دلالة إحصائية (p=0.005) 4).
العامل التغذوي العصبي المشتق من الدماغ يعزز بقاء الخلايا العقدية الشبكية عبر مستقبل TrkB 8)
مستويات BDNF في الخلط المائي والدموع ومصل مرضى الزرق أقل بشكل ملحوظ من الأصحاء، مما يشير إلى احتمالية استخدامه كمؤشر حيوي 8)
في النماذج الحيوانية، أظهر الحقن الزجاجي لـ BDNF تأثيرًا وقائيًا للخلايا العقدية الشبكية، لكن عمر النصف قصير ويتطلب جرعات متكررة 8)
يجري تطوير علاج جيني باستخدام ناقل AAV يتيح التعبير المزدوج لـ BDNF وTrkB، وقد تم التخطيط لتجربة المرحلة I/IIa 2)
CNTF وNGF
العامل التغذوي العصبي الهدبي (CNTF): تجربة المرحلة II لجهاز NT-501 الذي يطلق CNTF باستمرار من خلايا معدلة وراثيًا جارية. في المرحلة I، أظهرت العيون المزروعة انخفاضًا أقل في حدة البصر وسماكة طبقة الألياف العصبية الشبكية مقارنة بالعيون الضابطة 2)
عامل النمو العصبي (NGF): تأثير وقائي للخلايا العقدية الشبكية في النماذج الحيوانية. في تجربة المرحلة Ib لقطرات rhNGF العينية، لم تظهر آثار جانبية خطيرة، وكانت المؤشرات الهيكلية والوظيفية تميل لصالح rhNGF لكنها لم تصل إلى دلالة إحصائية 2)
مستخلص الجنكة بيلوبا (GBE) له خصائص مضادة للأكسدة ومنظمة للأوعية الدموية 1, 2, 7). في تجربة عشوائية محكومة متقاطعة على 27 مريضًا بزرق ضغط العين الطبيعي، أدى تناول GBE 40 ملغ 3 مرات يوميًا لمدة 4 أسابيع إلى تحسن كبير في متوسط انحراف المجال البصري من -11.40±3.27 إلى -8.78±2.56 ديسيبل (p<0.001) 1, 2). كما أبلغت دراسة طولية لمدة 4 سنوات عن تحسن كبير في المجال البصري في مجموعة العلاج بـ GBE 2).
ومع ذلك، في تجربة متقاطعة أخرى على مجموعة من مرضى الزرق الطبيعي الصينيين، لم يلاحظ تحسن، مما يشير إلى عدم اتساق النتائج 2). يُمنع استخدامه في المرضى الذين يتناولون مضادات التخثر 11).
بخصوص حاصرات قنوات الكالسيوم، تشير إرشادات علاج الجلوكوما (الطبعة الخامسة) إلى دراسة أجريت على 33 مريضًا بالجلوكوما منخفضة الضغط أبلغت عن تحسن تدفق الدم العيني باستخدام نيلفاديبين المقاس بطريقة دوبلر الليزر10). كما أبلغ عن تثبيط كبير لتقدم تلف المجال البصري باستخدام أنثوسيانين الكشمش الأسود في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية لمدة عامين10).
في العلاج بالخلايا الجذعية، تحظى الخلايا الجذعية الوسيطة (MSC) بالاهتمام. تفرز الخلايا الجذعية الوسيطة عوامل التغذية العصبية مثل PDGF و BDNF5). ومع ذلك، تم الإبلاغ عن تفاعل الدبقية، وعتامة الجسم الزجاجي، وتشكل الغشاء فوق الشبكي بعد الحقن داخل الجسم الزجاجي2)، مما يتطلب مزيدًا من البحث للتطبيق السريري. تُدرس الإكسوسومات المشتقة من الخلايا الجذعية الوسيطة كبديل يقلل من مخاطر زرع الخلايا، حيث تعزز بقاء الخلايا العقدية الشبكية وتجديد المحاور بطريقة تعتمد على miRNA2).
في العلاج الجيني، يتم دراسة ناقلات AAV ذات التعبير المزدوج الزائد لـ BDNF و TrkB 2)، وإدخال طفرات فقدان الوظيفة في جين الميوسيلين 2)، والطفرات المكتسبة للوظيفة في مستقبل TEK 2).
في الصفيحة المصفوية للقرص البصري، تتعرض محاور الخلايا العقدية الشبكية لإجهاد ميكانيكي. الإجهاد المحيطي الناتج عن ضغط العين (إجهاد الطوق) والفرق بين ضغط العين وضغط نسيج العصب البصري (فرق الضغط عبر الصفيحة المصفوية) هما العاملان الفيزيائيان الرئيسيان 9).
يلعب مسار استجابة الإجهاد JNK دورًا مركزيًا في نقل الإشارات لموت الخلايا العقدية الشبكية. تم تأكيد زيادة تعبير c-Jun في الخلايا العقدية الشبكية والخلايا النجمية في نماذج الجلوكوما، وتتحسن معدلات بقاء الخلايا العقدية الشبكية في الفئران ذات النقص المزدوج في JNK2/JNK3 9). وقد ثبت بشكل قاطع أن الكينازات المنبعثة من JNK تنقل إشارات الضرر.
يحدث انسداد النقل المحوري الراجع في الصفيحة المصفوية، مما يقطع إمداد العوامل التغذوية العصبية (خاصة BDNF) إلى جسم الخلية. يؤدي هذا إلى تحفيز موت الخلايا المبرمج8). كما يشارك خلل وظيفة الميتوكوندريا المحورية، وتكون الألياف غير الميالينية في الصفيحة المصفوية ضعيفة بشكل خاص بسبب احتياجاتها العالية من الطاقة 6).
NAD+ هو أنزيم أساسي لسلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا 6). مع تقدم العمر وإجهاد ضغط العين، ينخفض تعبير NMNAT2 (نيكوتيناميد مونونوكليوتيد أدينيل ترانسفيراز 2)، مما يؤدي إلى استنزاف NAD+ في الأعصاب 6). في فئران DBA/2J، أدى التعبير الزائد لـ NMNAT1 إلى الوقاية من تلف العصب البصري في أكثر من 70% من العيون 6). في الخلايا الليمفاوية لمرضى الجلوكوما مفتوحة الزاوية الأولية، تم تأكيد انخفاض نشاط إنزيم المركب الأول للميتوكوندريا وانخفاض تخليق ATP 6).
تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وإطلاق TNF-α و IL-1β يعززان موت الخلايا العقدية الشبكية5, 9). كما يشارك تنشيط سلسلة المتممة، وقد تم الإبلاغ عن أن العلاج الجيني CR2-Crry يقلل من تنكس الخلايا العقدية الشبكية5). مضاد مستقبل Fas (ONL1204) يقلل من الدبق، وارتشاح البلاعم، والسيتوكينات الالتهابية، ويمنع موت الخلايا العقدية الشبكية5).
استعرض Petriti وآخرون (2021) أن استنزاف NAD+ هو آلية مركزية للتنكس العصبي الزرق، وأن مكملات النيكوتيناميد هي هدف علاجي واعد 6). في نموذج الفأر DBA/2J، منع النيكوتيناميد بجرعة عالية الزرق في 93% من العيون، ومنع الإفراط في التعبير عن NMNAT1 اعتلال العصب البصري في أكثر من 70% من العيون. في التجارب السريرية البشرية، تم تأكيد تحسن سعة PhNR بجرعات 1.5-3 غرام/يوم.
استعرض Martucci وآخرون (2025) فعالية العلاجات المركبة متعددة الأهداف مثل السيتيكولين + هوموتاورين، النيكوتيناميد + البيروفات، CoQ10 + فيتامين B3 3). تم الإبلاغ عن تحسن في المؤشرات الفيزيولوجية الكهربية للخلايا العقدية الشبكية، ومعايير المجال البصري، وجودة الحياة عند إعطاء الأدوية الواقية للأعصاب التي كانت محدودة الفعالية كعلاج وحيد كتركيبات بجرعات ثابتة تستهدف مسارات تكميلية.
استعرض Skopiński وآخرون (2021) أن مثبطات Rho كيناز (ريباسوديل، نيتارسوديل) تعزز استطالة المحور العصبي وتجديده بالإضافة إلى خفض ضغط العين5). لوحظ تأثير وقائي إضافي عند الدمج مع بريمونيدين. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت النماذج الحيوانية حماية للخلايا العقدية الشبكية من خلال مثبطات TLR4، ومثبطات فوسفودايستراز 4 (إيبوديلاست)، وتثبيط المتممة، ومضادات ligand Fas، ومثبطات TNF-α (إيتانيرسيبت).
Qما هي التجارب السريرية الرئيسية الجارية حالياً؟
A
تجري حالياً أو مخطط لها تجارب عشوائية محكومة كبيرة للنيكوتيناميد (تجربة TGNT، 660 مريضاً بزرق مفتوح الزاوية، من المتوقع الانتهاء في 2026) 2)، ومرحلة III لقطرات العين السيتيكولين 2)، ومرحلة II لجهاز NT-501 المطلق لـ CNTF 2)، والمرحلة التالية لقطرات العين rhNGF من المرحلة Ib 2)، ومرحلة I/IIa لـ AAV مزدوج الإفراط في التعبير عن BDNF + TrkB 2).
D’Angelo A, Vitiello L, Lixi F, et al. Optic Nerve Neuroprotection in Glaucoma: A Narrative Review. J Clin Med. 2024;13(8):2214.
Wang L-H, Huang C-H, Lin I-C. Advances in Neuroprotection in Glaucoma: Pharmacological Strategies and Emerging Technologies. Pharmaceuticals. 2024;17(10):1261.
Martucci A, Cesareo M, Pinazo-Durán MD, et al. Next-Gen Neuroprotection in Glaucoma: Synergistic Molecules for Targeted Therapy. J Clin Med. 2025;14(17):6145.
Liu Z, Ang GS. Nutraceuticals and Neuroprotection for Glaucoma—Introducing the NP-10 System. Ther Adv Ophthalmol. 2025;17:1-11.
Skopiski P, Radomska-Leśniewska DM, Izdebska J, et al. New Perspectives of Immunomodulation and Neuroprotection in Glaucoma. Cent Eur J Immunol. 2021;46(1):105-110.
Petriti B, Williams PA, Lascaratos G, et al. Neuroprotection in Glaucoma: NAD+/NADH Redox State as a Potential Biomarker and Therapeutic Target. Cells. 2021;10(6):1402.
Vishwaraj CR, Kavitha S, Venkatesh R, et al. Neuroprotection in Glaucoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(2):380-385.
Lambuk L, Mohd Lazaldin MA, Ahmad S, et al. Brain-Derived Neurotrophic Factor-Mediated Neuroprotection in Glaucoma: A Review of Current State. Front Pharmacol. 2022;13:875662.
Kuo C-Y, Liu CJ-L. Neuroprotection in Glaucoma: Basic Aspects and Clinical Relevance. J Pers Med. 2022;12(11):1884.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Savona: PubliComm; 2020.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
