Glokom, ilerleyici RGC kaybı ve görme alanı defekti ile karakterize bir optik nöropatidir ve dünyada geri dönüşümsüz körlüğün önde gelen nedenidir2). GİB tek değiştirilebilir risk faktörüdür, ancak GİB düşürülmesine rağmen hastaların yaklaşık %50’sinde glokomatöz hasar ilerlemeye devam eder2).
Nöroproteksiyon, “nöron hasarını doğrudan önlemeyi veya baskılamayı amaçlayan terapötik yaklaşım” olarak tanımlanır11, 12). Hayvan modellerinde birçok bileşiğin RGC koruyucu etkisi gösterilmiştir, ancak insan glokomunda yeterli kanıta ulaşmış bir ilaç henüz yoktur11, 12).
Glokom tanı ve tedavi kılavuzu (5. baskı), Sena ve arkadaşlarının sistematik derlemesine atıfta bulunarak, nöroprotektif etkiyi klinik olarak değerlendirmek için en az 4 yıllık takip gerektiğini ve kanıtların oluşturulması için gelecekteki araştırmaların beklenmesi gerektiğini belirtmektedir10).
QNöroproteksiyon ve GİB düşürücü tedaviden hangisi daha önemlidir?
A
GİB düşürülmesi, glokom için kanıtlanmış tek tedavidir ve en önceliklidir10, 11). Nöroproteksiyon, GİB düşürülmesinin yerine geçmez, yardımcı bir yaklaşım olarak araştırılmaktadır. Yalnızca nöroprotektif stratejilere güvenmek ve kanıtlanmış GİB düşürücü tedaviyi ihmal etmek önerilmez11).
2. Nöroproteksiyonun Hedef Aldığı Patolojik Durumlar
Glokomda retinanın son çıktı nöronları olan RGC’ler seçici olarak kaybedilir8). Diğer retinal nöronlar (amakrin hücreler, fotoreseptörler) nispeten korunur. Görme alanı defekti, RGC kaybının fonksiyonel ifadesidir ve geleneksel olarak periferik görme alanı hasarına odaklanılmıştır, ancak son yıllarda erken dönemde makula GCL incelmesinin olduğu gösterilmiştir.
RGC ölümü multifaktöriyeldir ve birden fazla yolak içerir9). Aşağıda ana mekanizmalar ve karşılık gelen nöroproteksiyon hedefleri gösterilmiştir.
Primer hasar mekanizması
Glutamat eksitotoksisitesi: Aşırı glutamat NMDA reseptörlerini aktive eder ve Ca²⁺ girişi ile RGC ölümüne yol açar2, 9)
Oksidatif stres: Aşırı reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi. Primer açık açılı glokomda, aköz hümörde suda çözünen antioksidanlar (glutatyon, askorbik asit) azalır ve serum malondialdehit yaklaşık iki kat artar6)
Mitokondriyal disfonksiyon: RGC aksonları lamina kribrozada miyelinsizdir ve enerji ihtiyacı yüksektir. Mitokondriyal kompleks I aktivitesinde azalma ve ATP sentezinde düşüş bildirilmiştir6)
Sekonder hasar mekanizması
Aksonal taşıma bozukluğu: Optik disk lamina kribrozasında anterograd ve retrograd aksonal taşıma bloke olur ve nörotrofik faktörlerin tükenmesiyle apoptoz tetiklenir8, 9)
Nöroinflamasyon: Mikroglia ve astrosit aktivasyonu, kompleman kaskadının aktivasyonu, TNF-α ve IL-1β gibi inflamatuar sitokinlerin salınımı rol oynar5, 9)
Apoptoz: JNK stres yanıt yolağı, Bcl-2 ailesi ve kaspaz kaskadı aracılı hücre ölümü yolağı. RGC ölümü esas olarak apoptoz yoluyla gerçekleşir9)
İdeal bir nöroprotektif ilaç aşağıdaki koşulları karşılamalıdır9): ① Retina ve optik sinire özgü hedef reseptörlere sahip olmalıdır. ② Deneysel olarak nöral direncin arttığı kanıtlanmış olmalıdır. ③ Hedef dokuda terapötik konsantrasyona ulaşabilmelidir. ④ Prospektif randomize klinik çalışmalarda nöroprotektif etkisi kanıtlanmış olmalıdır. Şu anda ④ koşulunu karşılayan hiçbir ilaç yoktur.
Brimonidin, bir α2 adrenerjik reseptör agonistidir ve göz içi basıncını düşüren bir ilaç olarak yaygın şekilde kullanılır. Hayvan çalışmalarında, GİB’den bağımsız olarak retina ganglion hücre sağkalımını timolole göre yaklaşık 1,5 kat artırdığı bildirilmiştir2, 7).
Öne sürülen nöroprotektif mekanizmalar2, 5):
Nörotrofik faktörlerin (BDNF, FGF) ve reseptörlerinin ekspresyonunda artış
Bax (apoptozu teşvik eden faktör) ekspresyonunda azalma ve Bcl-2 (anti-apoptotik faktör) ekspresyonunda artış
Glutamat birikiminin inhibisyonu
Amiloid beta azalması
Göz kan akışının iyileşmesi
LoGTS (Düşük Basınçlı Glokom Tedavi Çalışması): 178 düşük basınçlı glokom hastasını içeren çok merkezli, çift kör bir RCT’dir10, 11). Brimonidin tartarat %0.2 ile timolol maleat %0.5 karşılaştırılmıştır. 48 aylık takipte GİB düşürücü etki benzerdi, ancak brimonidin grubunda (%9.1) timolol grubuna (%39.2) göre görme alanı ilerlemesi anlamlı derecede daha azdı7, 11). Bununla birlikte, brimonidin grubunda %55, timolol grubunda ise yaklaşık %30 oranında hasta çalışmadan ayrılmıştır; brimonidin grubundaki ayrılmaların çoğu oküler alerjiye bağlıydı. Bu yüksek ayrılma oranı yanlılığa neden olmuş ve kesin bir sonuca varılamamıştır10, 11).
QBrimonidinin göz içi basıncını düşürmenin yanı sıra nöroprotektif etkisi var mı?
A
Hayvan modellerinde GİB’den bağımsız RGC koruyucu etki gösterilmiştir2, 7). LoGTS çalışmasında, timolol ile benzer GİB düşüşüne rağmen brimonidin grubunda görme alanı ilerlemesi anlamlı derecede daha azdı10, 11). Ancak yüksek ayrılma oranı nedeniyle kanıtlar yetersiz olarak değerlendirilmektedir10).
Memantin, glutamat eksitotoksisitesini baskılayan, rekabetçi olmayan bir NMDA reseptör antagonistidir. Hayvan modellerinde RGC koruyucu etkisi gösterilmiştir 2, 7).
Ancak, 2298 açık açılı glokom hastasını içeren iki Faz III çok merkezli randomize kontrollü çalışmada (memantin 20 mg grubu, 10 mg grubu ve plasebo grubu, 48 aylık takip), tutarlı bir glokom ilerlemesini baskılama etkisi doğrulanamamıştır 2, 7, 10).
Sitikolin (sitidin 5′-difosfokolin), hücre zarı fosfolipidlerinin korunmasında önemli rol oynayan endojen bir bileşiktir 1, 2, 7).
Uygulama yolları ve klinik kanıtlar:
Kas içi enjeksiyon: 10 gün boyunca günde 1 g uygulama, primer açık açılı glokomlu tüm hastalarda görme alanında iyileşme sağlamıştır. Etki 3 ay sürmüş ve 6 ayda bir tekrarlanan uygulamalarla 10 yıldan fazla korunmuştur 2)
Oral uygulama: 2 yıl boyunca günde 500 mg (4 ay tedavi, 2 ay ara döngüsü) ile tedavi, görme alanı ilerleme hızını yılda -0.15±0.3 dB’ye anlamlı şekilde düşürmüştür 2). PERG ve VEP’te iyileşmeler de bildirilmiştir
Göz damlası: Topikal uygulama da PERG ve VEP’te iyileşme göstermiştir, ancak vitreus içine penetrasyona bağlı yan etki endişeleri vardır 2)
Göz içi basıncı kontrol altında olmasına rağmen ilerleme eğilimi gösteren 80 açık açılı glokom hastasında sitikolin göz damlası ile yapılan randomize kontrollü çalışmada, 3 yıllık Humphrey 10-2 ve OCT ile RNFL kalınlığı değerlendirmesinde ilerleme anlamlı şekilde baskılanmıştır 10). Avrupa’da sitikolin, özel tıbbi besin olarak onaylanmıştır 11).
QSitikolin glokomda etkili midir?
A
Birden fazla klinik çalışma, sitikolin ile PERG ve VEP iyileşmesi ve RNFL koruması bildirmiştir 1, 2). Oral, kas içi ve topikal tüm uygulama yollarında etki gözlenmiştir, ancak anlamlı etkinin ortaya çıkması için 1 yıldan uzun tedavi gerektiğine dair raporlar da vardır 2). Şu anda büyük ölçekli bir Faz III çalışması devam etmektedir 2).
Nikotinamid (B3 vitamini), NAD+‘nın ana öncüsüdür. NAD+, mitokondriyal enerji üretimi için gereklidir ve yaşlanma ve GİB stresi ile sinirlerde NAD+ seviyelerinin düştüğü gösterilmiştir 6).
DBA/2J fare glokom modelinde, yüksek doz nikotinamid takviyesi, gözlerin %93’ünde saptanabilir glokom oluşumunu engellemiştir 6). Klinik bir çalışmada (57 kişilik çapraz randomize kontrollü çalışma), 3 ay boyunca günde 1.5-3 g oral nikotinamid uygulaması, PhNR genliğini %14.8 iyileştirmiş (p=0.02) ve hastaların %27’sinde görme alanı 1 dB’den fazla iyileşmiştir 1, 2, 4).
Şu anda, 660 açık açılı glokom hastasını içeren TGNT çalışması ve nikotinamid ile piruvat kombinasyonunun büyük bir randomize kontrollü çalışması devam etmektedir 2, 4). Nikotinamid ve piruvat kombinasyon çalışmasında, görme alanı iyileşme noktalarının medyanı plasebo grubunda 7 iken tedavi grubunda 15 olup anlamlı derecede yüksekti (p=0.005) 4).
Beyin kaynaklı nörotrofik faktör, TrkB reseptörü aracılığıyla retina ganglion hücrelerinin sağkalımını destekler 8)
Glokom hastalarının aköz hümör, gözyaşı ve serumundaki BDNF düzeyleri sağlıklı bireylere göre anlamlı derecede düşüktür ve biyobelirteç olarak potansiyel taşır 8)
Hayvan modellerinde BDNF’nin intravitreal enjeksiyonu retina ganglion hücrelerini koruyucu etki göstermiştir, ancak yarı ömrü kısa olduğu için tekrarlayan enjeksiyon gerektirir 8)
BDNF ve TrkB’nin çift aşırı ifadesini sağlayan AAV vektörü ile gen tedavisi geliştirilmiş ve Faz I/IIa çalışması planlanmıştır 2)
CNTF ve NGF
Siliyer nörotrofik faktör (CNTF): Genetik olarak modifiye edilmiş hücrelerden sürekli CNTF salan NT-501 cihazının Faz II çalışması devam etmektedir. Faz I’de, kontrol gözlerine kıyasla nakledilen gözlerde görme keskinliği ve retina sinir lifi tabakası kalınlığında daha az azalma görülmüştür 2)
Sinir büyüme faktörü (NGF): Hayvan modellerinde retina ganglion hücrelerini koruyucu etki gösterir. Topikal rhNGF’nin Faz Ib çalışmasında ciddi yan etki görülmemiş, yapısal ve fonksiyonel göstergelerde rhNGF lehine eğilim olmasına rağmen istatistiksel anlamlılığa ulaşılmamıştır 2)
Ginkgo biloba ekstresi (GBE) antioksidan ve vasküler düzenleyici özelliklere sahiptir 1, 2, 7). 27 normal tansiyonlu glokom hastasında yapılan çapraz randomize kontrollü çalışmada, 4 hafta boyunca günde 3 kez 40 mg GBE uygulaması, görme alanı MD’sini -11.40±3.27’den -8.78±2.56 dB’ye anlamlı şekilde iyileştirmiştir (p<0.001) 1, 2). 4 yıllık bir boylamsal çalışmada da GBE tedavi grubunda anlamlı görme alanı iyileşmesi bildirilmiştir 2).
Ancak, Çinli normal tansiyonlu glokom kohortunda yapılan başka bir çapraz çalışmada iyileşme gözlenmemiş olup sonuçlar tutarlı değildir 2). Antikoagülan kullanan hastalarda kontrendikedir 11).
5 yıllık çalışmada görme alanı ilerlemesini baskılamıştır10)
Kalsiyum kanal blokerleri ile ilgili olarak, Glokom Klinik Kılavuzu (5. baskı), 33 düşük basınçlı glokom hastasında nilvadipin ile lazer Doppler yöntemi kullanılarak göz kan akımında iyileşme bildirilen bir çalışmayı tanıtmaktadır10). Siyah frenk üzümü antosiyanini için de 2 yıllık randomize çift kör çalışmada görme alanı hasarının ilerlemesinde anlamlı baskılama bildirilmiştir10).
Kök hücre tedavisinde mezenkimal kök hücreler (MSC) dikkat çekmektedir. MSC’ler PDGF ve BDNF gibi nörotrofik faktörler salgılar5). Ancak intravitreal enjeksiyon sonrası reaktif gliozis, vitreus bulanıklığı ve epiretinal membran oluşumu bildirilmiştir2) ve klinik uygulama için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. MSC kaynaklı ekzozomlar, miRNA’ya bağımlı olarak RGC sağkalımını ve akson rejenerasyonunu teşvik eder ve hücre transplantasyonu riskini azaltan alternatif bir yöntem olarak araştırılmaktadır2).
Gen tedavisinde BDNF+TrkB çift aşırı ifadeli AAV vektörü 2), miyosin geninde fonksiyon kaybı mutasyonu 2) ve TEK reseptöründe fonksiyon kazancı mutasyonu 2) araştırılmaktadır.
Optik sinir başındaki kribriform plakada RGC aksonları mekanik strese maruz kalır. GİB’den kaynaklanan çevresel gerilim (çember gerilimi) ve GİB ile optik sinir doku basıncı arasındaki fark (trans-LC basınç farkı) ana fiziksel faktörlerdir 9).
JNK stres yanıt yolu, RGC ölüm sinyal iletiminde merkezi bir rol oynar. Glokom modellerinde RGC ve astrositlerde c-Jun ekspresyonunun arttığı doğrulanmıştır ve JNK2/JNK3 çift eksikliği olan farelerde RGC sağkalımı iyileşir 9). JNK’nın üst kinazlarının hasar sinyalini ilettiği en kesin şekilde gösterilmiştir.
Retrograd aksonal taşınmanın blokajı kribriform plakada meydana gelir ve nörotrofik faktörlerin (özellikle BDNF) hücre gövdesine tedariki kesilir. Bu, apoptozu tetikler 8). Aksonal mitokondri fonksiyon bozukluğu da rol oynar ve kribriform plakadaki miyelinsiz lifler yüksek enerji ihtiyaçları nedeniyle özellikle savunmasızdır 6).
NAD+, mitokondriyal elektron taşıma zinciri için gerekli bir koenzimdir 6). Yaşlanma ve GİB stresi ile NMNAT2 (nikotinamid mononükleotid adenililtransferaz 2) ekspresyonu azalır ve nöronlarda NAD+ tükenir 6). DBA/2J farelerinde NMNAT1’in aşırı ifadesi, gözlerin %70’inden fazlasında optik nöropatiyi önlemiştir 6). Primer açık açılı glokom lenfoblastlarında mitokondriyal kompleks I enzim aktivitesinde azalma ve ATP sentezinde düşüş doğrulanmıştır 6).
Petriti ve ark. (2021), NAD+ tükenmesinin glokomatöz nörodejenerasyonda merkezi bir mekanizma olduğunu ve nikotinamid takviyesinin umut verici bir tedavi hedefi olduğunu gözden geçirmiştir 6). DBA/2J fare modelinde yüksek doz nikotinamid, gözlerin %93’ünde glokomu önlemiş ve NMNAT1 aşırı ifadesi de gözlerin %70’inden fazlasında optik nöropatiyi önlemiştir. İnsan klinik çalışmalarında günde 1.5-3 g dozlarında PhNR amplitüdünde iyileşme doğrulanmıştır.
Martucci ve ark. (2025), sitikolin + homotaurin, nikotinamid + piruvat ve KoQ10 + B3 vitamini gibi çok hedefli kombinasyon tedavilerinin etkinliğini gözden geçirmiştir 3). Tek başına etkisi sınırlı olan nöroprotektif adaylar, tamamlayıcı yolları hedefleyen sabit doz kombinasyonları olarak uygulandığında, RGC elektrofizyolojik parametrelerinde, görme alanı parametrelerinde ve yaşam kalitesinde iyileşmeler bildirilmiştir.
Liu ve Ang (2025), 10 mekanizmayı (basınçla ilişkili, vasküler, hücresel işlev bozukluğu ve fonksiyonel eksiklikler) sistematik olarak kapsayan NP-10 nöroproteksiyon sistemini önermiştir 4). Her bir nütrisötik için kanıtlar mekanizmaya göre düzenlenmiş ve safran (GİB düşürücü), ginkgo biloba + yaban mersini (vasküler), nikotinamid + piruvat (mitokondriyal) ve sitikolin (fonksiyonel iyileşme) gibi maddelerin konumlandırılması gösterilmiştir.
Skopiński ve ark. (2021), Rho kinaz inhibitörlerinin (ripasudil, netarsudil) GİB düşüşüne ek olarak nörit uzamasını ve akson rejenerasyonunu teşvik ettiğini gözden geçirmiştir 5). Brimonidin ile kombinasyon halinde ilave koruyucu etki gözlenmiştir. Ayrıca TLR4 inhibitörleri, fosfodiesteraz 4 inhibitörleri (ibudilast), kompleman inhibisyonu, Fas ligand antagonistleri ve TNF-α inhibitörleri (etanersept) gibi immünomodülatör yaklaşımlar hayvan modellerinde RGC koruması göstermiştir.
QDevam eden başlıca klinik çalışmalar nelerdir?
A
Nikotinamidin büyük ölçekli randomize kontrollü çalışması (TGNT çalışması, 660 açık açılı glokom hastası, 2026’da tamamlanması bekleniyor) 2), sitikolin göz damlasının Faz III çalışması 2), CNTF salgılayan NT-501 cihazının Faz II çalışması 2), rhNGF göz damlasının Faz Ib sonrası bir sonraki fazı 2) ve BDNF + TrkB çift aşırı ifade eden AAV’nin Faz I/IIa çalışması 2) devam etmekte veya planlanmaktadır.
D’Angelo A, Vitiello L, Lixi F, et al. Optic Nerve Neuroprotection in Glaucoma: A Narrative Review. J Clin Med. 2024;13(8):2214.
Wang L-H, Huang C-H, Lin I-C. Advances in Neuroprotection in Glaucoma: Pharmacological Strategies and Emerging Technologies. Pharmaceuticals. 2024;17(10):1261.
Martucci A, Cesareo M, Pinazo-Durán MD, et al. Next-Gen Neuroprotection in Glaucoma: Synergistic Molecules for Targeted Therapy. J Clin Med. 2025;14(17):6145.
Liu Z, Ang GS. Nutraceuticals and Neuroprotection for Glaucoma—Introducing the NP-10 System. Ther Adv Ophthalmol. 2025;17:1-11.
Skopiski P, Radomska-Leśniewska DM, Izdebska J, et al. New Perspectives of Immunomodulation and Neuroprotection in Glaucoma. Cent Eur J Immunol. 2021;46(1):105-110.
Petriti B, Williams PA, Lascaratos G, et al. Neuroprotection in Glaucoma: NAD+/NADH Redox State as a Potential Biomarker and Therapeutic Target. Cells. 2021;10(6):1402.
Vishwaraj CR, Kavitha S, Venkatesh R, et al. Neuroprotection in Glaucoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(2):380-385.
Lambuk L, Mohd Lazaldin MA, Ahmad S, et al. Brain-Derived Neurotrophic Factor-Mediated Neuroprotection in Glaucoma: A Review of Current State. Front Pharmacol. 2022;13:875662.
Kuo C-Y, Liu CJ-L. Neuroprotection in Glaucoma: Basic Aspects and Clinical Relevance. J Pers Med. 2022;12(11):1884.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Savona: PubliComm; 2020.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
