O glaucoma é uma neuropatia óptica caracterizada pela perda progressiva de CGR e defeitos de campo visual, sendo a principal causa de cegueira irreversível no mundo 2). A PIO é o único fator de risco modificável, mas apesar da redução da PIO, o dano glaucomatoso progride em cerca de 50% dos pacientes 2).
Neuroproteção é definida como “uma abordagem terapêutica que visa prevenir ou inibir diretamente o dano neuronal” 11, 12). Em modelos animais, vários compostos mostraram efeitos protetores nas CGR, mas nenhum medicamento atingiu evidência suficiente em glaucoma humano 11, 12).
As Diretrizes de Prática Clínica para Glaucoma (5ª edição) citam a revisão sistemática de Sena et al., que afirmou que para julgar o efeito neuroprotetor clinicamente, é necessária uma observação de pelo menos 4 anos, e enfatizam que o estabelecimento de evidências requer pesquisas futuras 10).
QO que é mais importante: neuroproteção ou redução da PIO?
A
A redução da PIO é o único tratamento estabelecido para o glaucoma e é a prioridade máxima 10, 11). A neuroproteção não substitui a redução da PIO, mas é pesquisada como uma abordagem complementar. Não é recomendado depender apenas de estratégias neuroprotetoras e negligenciar a terapia de redução da PIO estabelecida 11).
No glaucoma, as CGR, que são os neurônios de saída final da retina, são perdidas seletivamente 8). Outros neurônios da retina (como células amácrinas e fotorreceptores) são relativamente preservados. Os defeitos de campo visual são a expressão funcional da perda de CGR, e tradicionalmente a atenção se concentrava nos distúrbios do campo visual periférico, mas nos últimos anos, tornou-se claro que o afinamento da camada de células ganglionares da mácula ocorre precocemente.
A morte das CGR é multifatorial, envolvendo múltiplas vias 9). Abaixo estão os principais mecanismos e os alvos correspondentes da neuroproteção.
Mecanismos de lesão primária
Excitotoxicidade do glutamato: O excesso de glutamato ativa receptores NMDA, induzindo influxo de Ca²⁺ e morte das CGR 2, 9)
Estresse oxidativo: Produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (ROS). No glaucoma primário de ângulo aberto, os antioxidantes hidrossolúveis (glutationa, ácido ascórbico) no humor aquoso diminuem, e a malondialdeído sérico aumenta cerca de duas vezes 6)
Disfunção mitocondrial: Os axônios das CGR na lâmina cribrosa são amielínicos, portanto com alta demanda energética. Foram relatadas diminuição da atividade do complexo I mitocondrial e redução da síntese de ATP 6)
Mecanismos de lesão secundária
Distúrbio do transporte axonal: Na lâmina cribrosa do disco óptico, o transporte axonal anterógrado e retrógrado é bloqueado, levando à depleção de fatores neurotróficos e induzindo apoptose8, 9)
Neuroinflamação: Ativação de micróglia e astrócitos, ativação da cascata do complemento, liberação de citocinas inflamatórias como TNF-α e IL-1β 5, 9)
Apoptose: Via de resposta ao estresse JNK, família Bcl-2, cascata das caspases. A morte das CGR ocorre principalmente por apoptose9)
Para comprovar a eficácia clínica de fármacos neuroprotetores, são necessários ensaios clínicos randomizados controlados prospectivos de longo prazo 9, 10).
Método de Avaliação
Indicador
Características
Exame de Campo Visual
MD · PSD
Padrão de avaliação funcional. Requer acompanhamento de 2 a 4 anos
OCT
Espessura da RNFL · GCC
Avaliação estrutural. Alta sensibilidade para detectar alterações
Um agente neuroprotetor ideal deve atender às seguintes condições9): (1) Ter receptores-alvo específicos na retina e no nervo óptico. (2) O aumento da resistência neural ser comprovado experimentalmente. (3) Ser capaz de atingir concentração terapêutica no tecido-alvo. (4) O efeito neuroprotetor ser demonstrado em ensaios clínicos randomizados prospectivos. Atualmente, nenhum medicamento atende à condição (4).
A brimonidina é um agonista do receptor α2-adrenérgico, amplamente utilizado como redutor da pressão intraocular (PIO). Em estudos animais, foi relatado que a brimonidina aumenta a taxa de sobrevivência das células ganglionares da retina (CGR) independentemente da PIO em cerca de 1,5 vezes em comparação com o timolol2, 7).
Mecanismos neuroprotetores propostos2, 5):
Aumento da expressão de fatores neurotróficos (BDNF, FGF) e seus receptores
Supressão da expressão de Bax (fator pró-apoptótico) e aumento da expressão de Bcl-2 (fator antiapoptótico)
Inibição do acúmulo de glutamato
Redução da beta-amiloide
Melhora do fluxo sanguíneo ocular
Estudo LoGTS (Low-tension Glaucoma Treatment Study): Ensaio clínico randomizado multicêntrico duplo-cego envolvendo 178 pacientes com glaucoma de pressão baixa10, 11). Comparou-se brimonidina tartarato 0,2% com timolol maleato 0,5%. Após 48 meses de acompanhamento, a redução da PIO foi equivalente, mas a progressão do campo visual foi significativamente menor no grupo brimonidina (9,1%) em comparação com o grupo timolol (39,2%)7, 11). No entanto, houve uma taxa de abandono de 55% no grupo brimonidina e cerca de 30% no grupo timolol, sendo a maioria dos abandonos no grupo brimonidina devido a alergia ocular. Essa alta taxa de abandono pode ter introduzido viés, e conclusões definitivas não foram obtidas10, 11).
QA brimonidina tem efeito neuroprotetor além da redução da pressão intraocular?
A
Em modelos animais, a brimonidina demonstrou efeito protetor das CGR independente da PIO2, 7). No estudo LoGTS, apesar da redução da PIO equivalente ao timolol, a progressão do campo visual foi significativamente menor no grupo brimonidina10, 11). No entanto, devido à alta taxa de abandono, a evidência é considerada insuficiente10).
A memantina é um antagonista não competitivo do receptor NMDA que suprime a excitotoxicidade do glutamato. Modelos animais mostraram efeito protetor das CGR 2, 7).
No entanto, em dois ECRs multicêntricos de fase III com 2.298 pacientes com glaucoma de ângulo aberto (grupos memantina 20 mg, 10 mg e placebo, acompanhamento de 48 meses), não foi confirmado um efeito consistente de inibição da progressão do glaucoma2, 7, 10).
A citicolina (citidina 5’-difosfocolina) é um composto endógeno que desempenha um papel importante na manutenção dos fosfolipídios da membrana celular 1, 2, 7).
Vias de administração e evidências clínicas:
Injeção intramuscular: Dose de 1 g/dia por 10 dias melhorou o campo visual em todos os pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto. O efeito durou 3 meses, e a manutenção por mais de 10 anos com administração repetida a cada 6 meses foi relatada 2)
Administração oral: Dose de 500 mg/dia (ciclo de 4 meses de tratamento, 2 meses de pausa) por 2 anos reduziu significativamente a taxa de progressão do campo visual para -0,15 ± 0,3 dB/ano 2). Melhora no PERG e VEP também foi relatada
Colírio: A administração tópica também mostrou melhora no PERG e VEP, mas há preocupações com efeitos colaterais relacionados à penetração intravítrea 2)
Em um ECR com 80 pacientes com glaucoma de ângulo aberto progressivo apesar do controle da pressão intraocular, o colírio de citicolina inibiu significativamente a progressão na avaliação do Humphrey 10-2 e da espessura da RNFL por OCT por 3 anos 10). Na Europa, a citicolina é aprovada como alimento para fins medicinais especiais 11).
QA citicolina é eficaz para o glaucoma?
A
Vários estudos clínicos relataram melhora no PERG e VEP e proteção da RNFL pela citicolina 1, 2). O efeito foi observado em todas as vias de administração (oral, intramuscular, colírio), mas há relatos de que mais de um ano de tratamento é necessário para um efeito significativo 2). Atualmente, um grande ensaio de fase III está em andamento 2).
A nicotinamida (vitamina B3) é um precursor importante de NAD+. O NAD+ é essencial para a produção de energia mitocondrial, e os níveis de NAD+ neural diminuem com o envelhecimento e o estresse da PIO 6).
No modelo de glaucoma em camundongos DBA/2J, a suplementação com nicotinamida em alta dose preveniu glaucoma detectável em 93% dos olhos 6). Em um ensaio clínico (ECR cruzado com 57 pacientes), nicotinamida oral 1,5-3 g/dia por 3 meses melhorou a amplitude do PhNR em 14,8% (p=0,02) e melhorou o campo visual em ≥1 dB em 27% dos pacientes 1, 2, 4).
Atualmente, o estudo TGNT em 660 pacientes com glaucoma de ângulo aberto e um grande ensaio clínico randomizado (ECR) da combinação de nicotinamida + piruvato estão em andamento 2, 4). No ensaio de nicotinamida + piruvato, a mediana do número de pontos de melhora do campo visual foi de 15 pontos no grupo de tratamento versus 7 pontos no grupo placebo, diferença significativa (p=0,005) 4).
O fator neurotrófico derivado do cérebro promove a sobrevivência das CGRs através do receptor TrkB 8)
Os níveis de BDNF no humor aquoso, lágrimas e soro de pacientes com glaucoma são significativamente mais baixos do que em indivíduos saudáveis, sugerindo potencial como biomarcador8)
Em modelos animais, a injeção intravítrea de BDNF mostrou efeito protetor das CGRs, mas sua meia-vida é curta, exigindo administração repetida 8)
Uma terapia gênica usando vetor AAV que permite a superexpressão dupla de BDNF e TrkB está sendo desenvolvida, e um ensaio de Fase I/IIa está planejado 2)
CNTF e NGF
Fator neurotrófico ciliar (CNTF): O ensaio de Fase II do dispositivo NT-501, que libera CNTF continuamente a partir de células geneticamente modificadas, está em andamento. Na Fase I, os olhos transplantados mostraram menor declínio na acuidade visual e espessura da RNFL em comparação com os olhos controle 2)
Fator de crescimento nervoso (NGF): Efeito protetor das CGRs em modelos animais. O ensaio de Fase Ib de colírio de rhNGF não mostrou efeitos colaterais graves, e os indicadores estruturais e funcionais tenderam a favorecer o rhNGF, mas não atingiram significância estatística 2)
O extrato de Ginkgo biloba (GBE) possui propriedades antioxidantes e reguladoras vasculares 1, 2, 7). Em um ECR crossover com 27 pacientes com NTG, a administração de GBE 40 mg 3 vezes ao dia por 4 semanas melhorou significativamente o MD do campo visual de -11,40±3,27 para -8,78±2,56 dB (p<0,001) 1, 2). Um estudo longitudinal de 4 anos também relatou melhora significativa do campo visual no grupo tratado com GBE 2).
No entanto, outro estudo crossover em uma coorte chinesa de NTG não mostrou melhora, indicando resultados inconsistentes 2). É contraindicado em pacientes em uso de anticoagulantes 11).
Inibição da progressão do campo visual em estudo de 5 anos10)
Em relação aos bloqueadores dos canais de cálcio, as Diretrizes de Prática Clínica para Glaucoma (5ª edição) mencionam que um estudo com 33 pacientes com glaucoma de pressão normal relatou melhora do fluxo sanguíneo ocular com nilvadipina medida por Doppler a laser10). Também foi relatado que a antocianina de cassis inibiu significativamente a progressão do dano ao campo visual em um ensaio randomizado duplo-cego de 2 anos10).
Na terapia com células-tronco, as células-tronco mesenquimais (MSC) têm atraído atenção. As MSC secretam fatores neurotróficos como PDGF e BDNF5). No entanto, foram relatados gliose reativa, opacidade vítrea e formação de membrana epirretiniana após injeção intravítrea2), sendo necessárias mais pesquisas para aplicação clínica. Exossomos derivados de MSC estão sendo estudados como uma alternativa que reduz os riscos do transplante celular, pois promovem a sobrevivência das CGR e a regeneração axonal de forma dependente de miRNA2).
Na terapia genética, estão sendo estudados vetores AAV com superexpressão dupla de BDNF+TrkB 2), introdução de mutações de perda de função no gene da miocilina 2) e mutações de ganho de função no receptor TEK 2).
Na lâmina cribrosa do disco óptico, os axônios das CGR sofrem estresse mecânico. A tensão circunferencial devida à PIO (tensão de arco) e a diferença entre a PIO e a pressão do tecido do nervo óptico (diferença de pressão trans-LC) são os principais fatores físicos 9).
A via de resposta ao estresse JNK desempenha um papel central na transdução de sinal da morte das CGR. O aumento da expressão de c-Jun foi confirmado em CGR e astrócitos em modelos de glaucoma, e camundongos com dupla deficiência de JNK2/JNK3 apresentam melhora na sobrevivência das CGR 9). As quinases a montante da JNK demonstraram de forma mais conclusiva transmitir sinais de dano.
O bloqueio do transporte axonal retrógrado ocorre na lâmina cribrosa, interrompendo o fornecimento de fatores neurotróficos (especialmente BDNF) ao corpo celular. Isso desencadeia a apoptose8). A disfunção mitocondrial axonal também está envolvida, e as fibras não mielinizadas na lâmina cribrosa são particularmente vulneráveis devido à sua alta demanda energética 6).
O NAD+ é uma coenzima essencial para a cadeia de transporte de elétrons mitocondrial 6). Com o envelhecimento e o estresse da PIO, a expressão de NMNAT2 (nicotinamida mononucleotídeo adenililtransferase 2) diminui, levando à depleção de NAD+ nos nervos 6). Em camundongos DBA/2J, a superexpressão de NMNAT1 preveniu a neuropatia óptica em mais de 70% dos olhos 6). Em linfoblastos de glaucoma primário de ângulo aberto, foi confirmada a redução da atividade enzimática do complexo I mitocondrial e da síntese de ATP 6).
A ativação da microglia e a liberação de TNF-α e IL-1β promovem a morte das CGR 5, 9). A ativação da cascata do complemento também está envolvida, e a terapia gênica com CR2-Crry foi relatada como redutora da degeneração das CGR 5). O antagonista do ligante Fas (ONL1204) reduz a gliose, a infiltração de macrófagos e as citocinas inflamatórias, suprimindo a morte das CGR 5).
Petriti et al. (2021) revisaram que a depleção de NAD+ é um mecanismo central da neurodegeneração glaucomatosa, e a suplementação de nicotinamida é um alvo terapêutico promissor 6). No modelo de camundongo DBA/2J, a nicotinamida em alta dose preveniu glaucoma em 93% dos olhos, e a superexpressão de NMNAT1 preveniu neuropatia óptica em mais de 70% dos olhos. Em ensaios clínicos humanos, a melhora na amplitude do PhNR foi confirmada com doses de 1,5-3 g/dia.
Martucci et al. (2025) revisaram a eficácia de terapias combinadas multialvo como citicolina + homotaurina, nicotinamida + piruvato, CoQ10 + vitamina B3 3). Melhoras nos indicadores eletrofisiológicos das CGR, parâmetros de campo visual e qualidade de vida foram relatadas quando agentes neuroprotetores, que tinham eficácia limitada como monoterapia, foram administrados como combinações de dose fixa visando vias complementares.
Liu e Ang (2025) propuseram o sistema de neuroproteção NP-10 que cobre sistematicamente 10 mecanismos (relacionados à pressão, vasculares, disfunção celular, déficits funcionais) 4). Eles organizaram as evidências para cada nutracêutico por mecanismo e mostraram posicionamentos como açafrão (redução da PIO), ginkgo + mirtilo (vascular), nicotinamida + piruvato (mitocondrial), citicolina (melhora funcional).
Skopiński et al. (2021) revisaram que os inibidores de Rho quinase (ripasudil, netarsudil) promovem alongamento de neuritos e regeneração axonal além de reduzir a PIO 5). Efeito protetor aditivo foi observado com a combinação de brimonidina. Além disso, abordagens imunomoduladoras como inibidores de TLR4, inibidores de fosfodiesterase 4 (ibudilast), inibição do complemento, antagonistas do ligante Fas, inibidores de TNF-α (etanercepte) mostraram proteção das CGR em modelos animais.
QQuais são os principais ensaios clínicos em andamento?
A
Grandes ensaios clínicos randomizados controlados de nicotinamida (ensaio TGNT, 660 pacientes com glaucoma de ângulo aberto, conclusão prevista para 2026) 2), ensaio de fase III de colírio de citicolina 2), ensaio de fase II do dispositivo NT-501 de liberação de CNTF 2), próxima fase do ensaio de fase Ib de colírio de rhNGF 2), e ensaio de fase I/IIa de AAV com superexpressão dupla de BDNF + TrkB 2) estão em andamento ou planejados.
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