녹내장은 RGC의 진행성 소실과 시야 결손을 특징으로 하는 시신경병증으로, 세계에서 비가역적 실명의 주요 원인입니다2). IOP는 유일하게 수정 가능한 위험 인자이지만, IOP 하강에도 불구하고 약 50%의 환자에서 녹내장성 손상이 진행됩니다2).
신경보호는 “신경세포 손상을 직접적으로 예방 또는 억제하는 것을 목표로 하는 치료적 접근법”으로 정의됩니다11, 12). 동물 모델에서는 여러 화합물이 RGC 보호 효과를 보였지만, 인간 녹내장에서 충분한 증거에 도달한 약물은 아직 없습니다11, 12).
녹내장 진료 가이드라인(제5판)은 Sena 등의 체계적 문헌고찰을 인용하여, 임상적으로 신경보호 효과를 판단하려면 최소 4년의 관찰이 필요하며, 증거 확립을 위해서는 향후 연구가 필요하다고 밝히고 있습니다10).
안압 하강이 유일하게 확립된 녹내장 치료이며 최우선입니다10, 11). 신경보호는 안압 하강을 대체하는 것이 아니라 보조적인 접근법으로 연구되고 있습니다. 신경보호 전략에만 의존하고 확립된 안압 하강 요법을 소홀히 하는 것은 권장되지 않습니다11).
녹내장에서는 망막의 최종 출력 뉴런인 RGC가 선택적으로 소실됩니다8). 다른 망막 뉴런(무축삭세포, 시세포 등)은 비교적 보존됩니다. 시야 결손은 RGC 소실의 기능적 표현이며, 전통적으로 주변 시야 장애가 강조되었지만, 최근 연구에서는 조기부터 황반부 GCL 얇아짐이 관찰되는 것으로 밝혀졌습니다.
RGC 사멸은 다인자적이며 여러 경로가 관여한다9). 아래에 주요 메커니즘과 이에 대응하는 신경보호 표적을 제시한다.
일차 손상 메커니즘
글루타메이트 흥분독성: 과도한 글루타메이트가 NMDA 수용체를 활성화하여 Ca²⁺ 유입을 통한 RGC 사멸 유도2, 9)
산화 스트레스: 활성산소종(ROS)의 과잉 생성. 원발개방각녹내장에서는 방수 내 수용성 항산화 물질(글루타티온, 아스코르브산)이 감소하고, 혈청 말론디알데히드가 약 2배 상승6)
미토콘드리아 기능 장애: 사상판에서 RGC 축삭은 무수초이므로 에너지 요구량이 높음. 미토콘드리아 복합체 I 활성 감소와 ATP 합성 저하가 보고됨6)
이차 손상 메커니즘
축삭 수송 장애: 시신경 유두의 사상판에서 순행성 및 역행성 축삭 수송이 차단되어 신경영양인자 고갈로 세포자멸사 유발8, 9)
신경염증: 미세아교세포 및 성상세포 활성화, 보체 캐스케이드 활성화, TNF-α 및 IL-1β 등의 염증성 사이토카인 방출이 관여5, 9)
세포자멸사: JNK 스트레스 반응 경로, Bcl-2 패밀리, 카스파제 캐스케이드를 통한 세포 사멸 경로. RGC 사멸은 주로 세포자멸사에 의해 발생9)
신경보호 약물의 임상 효과를 입증하기 위해서는 장기적인 전향적 무작위 대조 시험이 필요합니다 9, 10).
| 평가 방법 | 지표 | 특징 |
|---|---|---|
| 시야 검사 | MD, PSD | 기능 평가의 표준; 2~4년 추적 필요 |
| OCT | RNFL, GCC 두께 | 구조 평가; 변화 감지 민감도가 높음 |
| 전기생리 | PERG, VEP, PhNR | RGC 기능을 직접 반영 |
이상적인 신경보호제는 다음 조건을 충족해야 합니다9). ① 망막 및 시신경에 특이적인 표적 수용체를 가질 것. ② 실험적으로 신경 저항성 강화가 입증될 것. ③ 표적 조직에서 치료 농도에 도달 가능할 것. ④ 전향적 무작위 임상시험에서 신경보호 효과가 입증될 것. 현재 조건 ④를 충족하는 약물은 없습니다.
브리모니딘은 α2 아드레날린 수용체 작용제로, 안압 강하제로 널리 사용됩니다. 동물 실험에서 IOP 비의존적으로 RGC 생존율을 티몰롤의 약 1.5배로 높이는 것으로 보고되었습니다2, 7).
제안된 신경보호 메커니즘2, 5):
LoGTS (저안압 녹내장 치료 연구): 저안압 녹내장 환자 178명을 대상으로 한 다기관 이중맹검 RCT입니다10, 11). 브리모니딘 타르타르산염 0.2%와 티몰롤 말레산염 0.5%를 비교했습니다. 48개월 추적 관찰에서 IOP 강하 효과는 동등했지만, 브리모니딘군(9.1%)은 티몰롤군(39.2%)보다 시야 진행이 유의하게 적었습니다7, 11). 그러나 브리모니딘군에서 55%, 티몰롤군에서 약 30%의 탈락자가 발생했으며, 브리모니딘군 탈락의 대부분은 안구 알레르기 때문이었습니다. 이 높은 탈락률이 편향을 초래하여 확정적인 결론은 얻지 못했습니다10, 11).
동물 모델에서 IOP 비의존적인 RGC 보호 효과가 입증되었습니다2, 7). LoGTS 시험에서는 티몰롤과 동등한 IOP 강하에도 불구하고 브리모니딘군에서 시야 진행이 유의하게 적었습니다10, 11). 그러나 탈락률이 높아 근거가 충분하지 않은 것으로 평가됩니다10).
메만틴은 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제로, 글루타메이트 흥분독성을 억제합니다. 동물 모델에서 RGC 보호 효과가 입증되었습니다2, 7).
그러나 개방각 녹내장 환자 2,298명을 대상으로 한 두 건의 3상 다기관 무작위 대조 시험(메만틴 20mg군, 10mg군, 위약군, 48개월 추적)에서는 일관된 녹내장 진행 억제 효과가 확인되지 않았습니다2, 7, 10).
시티콜린(시티딘 5’-이포스포콜린)은 내인성 화합물로, 세포막 인지질 유지에 중요한 역할을 합니다1, 2, 7).
투여 경로 및 임상 증거:
안압 조절 하에서도 진행 경향을 보이는 개방각 녹내장 환자 80명을 대상으로 한 시티콜린 점안액 무작위 대조 시험에서, 3년간 Humphrey 10-2 및 OCT RNFL 두께 평가에서 진행이 유의하게 억제되었습니다10). 유럽에서는 시티콜린이 특별 의료용 영양식품으로 승인되었습니다11).
니코틴아마이드(비타민 B3)는 NAD+의 주요 전구체입니다. NAD+는 미토콘드리아 에너지 생성에 필수적이며, 노화와 안압 스트레스로 인해 신경에서 NAD+ 수준이 감소하는 것으로 나타났습니다6).
DBA/2J 마우스 녹내장 모델에서 고용량 니코틴아마이드 보충으로 93%의 눈에서 검출 가능한 녹내장이 관찰되지 않았습니다6). 임상 시험(57명의 교차 무작위 대조 시험)에서 경구 니코틴아마이드 1.5~3g/일 3개월 투여로 PhNR 진폭이 14.8% 개선되었고(p=0.02), 27%의 환자에서 시야가 1dB 이상 개선되었습니다1, 2, 4).
현재 660명의 개방각 녹내장 환자를 대상으로 한 TGNT 시험과 니코틴아마이드와 피루브산 병용 대규모 무작위 대조 시험이 진행 중입니다 2, 4). 니코틴아마이드와 피루브산 병용 시험에서 시야 개선 부위의 중앙값은 위약군 7곳에 비해 치료군 15곳으로 유의하게 많았습니다(p=0.005) 4).
BDNF
뇌유래 신경영양인자는 TrkB 수용체를 통해 RGC 생존을 촉진합니다 8).
녹내장 환자의 방수, 눈물, 혈청 내 BDNF는 건강한 사람보다 유의하게 낮으며, 바이오마커로서의 가능성이 있습니다 8).
동물 모델에서 BDNF의 유리체내 투여로 RGC 보호 효과가 확인되었지만, 반감기가 짧아 반복 투여가 필요합니다 8).
BDNF와 TrkB의 이중 과발현을 가능하게 하는 AAV 벡터를 이용한 유전자 치료가 개발되었으며, Phase I/IIa 시험이 계획되어 있습니다 2).
CNTF 및 NGF
섬모체 신경영양인자(CNTF): 유전자 변형 세포에서 CNTF를 지속적으로 방출하는 NT-501 장치의 Phase II 시험이 진행 중입니다. Phase I에서는 대조안과 비교하여 이식안에서 시력과 RNFL 두께 감소가 적었습니다 2).
신경성장인자(NGF): 동물 모델에서 RGC 보호 효과. 점안 rhNGF의 Phase Ib 시험에서는 심각한 부작용 없이 구조 및 기능 지표에서 rhNGF에 유리한 경향이 관찰되었으나 통계적 유의성에는 도달하지 못했습니다 2).
은행잎 추출물(GBE)은 항산화 및 혈관 조절 작용이 있습니다 1, 2, 7). 27명의 NTG 환자를 대상으로 한 교차 무작위 대조 시험에서 GBE 40mg을 하루 3회 4주간 투여했을 때 시야 MD가 -11.40±3.27에서 -8.78±2.56 dB로 유의하게 개선되었습니다(p<0.001) 1, 2). 4년간의 종적 연구에서도 GBE 치료군에서 유의한 시야 개선이 보고되었습니다 2).
그러나 중국인 NTG 코호트를 대상으로 한 다른 교차 시험에서는 개선이 관찰되지 않아 결과가 일관되지 않습니다 2). 항응고제 사용 환자에게는 금기입니다 11).
| 약물 | 작용 기전 | 임상 상황 |
|---|---|---|
| 칼슘 채널 차단제 | 안혈류 개선 | 닐바디핀이 안혈류 개선을 보고함10) |
| 카시스 안토시아닌 | 항산화 및 혈류 개선 | 2년 RCT에서 시야 진행 억제10) |
| CoQ10 | 미토콘드리아 보호 | 6~12개월에 PERG·VEP 개선1, 3) |
| 도르졸라미드 | 안혈류 개선 | 5년 연구에서 시야 진행 억제10) |
칼슘 채널 차단제에 대해, 녹내장 진료 가이드라인(제5판)에서는 33명의 정상안압녹내장 환자를 대상으로 한 닐바디핀 연구에서 레이저 도플러법으로 안혈류 개선이 보고되었음을 소개하고 있습니다10). 카시스 안토시아닌에 대해서도 2년간의 무작위 이중맹검 시험에서 시야 장애 진행의 유의한 억제가 보고되었습니다10).
줄기세포 치료에서는 중간엽 줄기세포(MSC)가 주목받고 있습니다. MSC는 PDGF, BDNF 등의 신경영양인자를 분비합니다5). 그러나 유리체내 주사에 의한 반응성 신경교증, 유리체 혼탁, 황반상막 형성이 보고되었으며2), 임상 적용을 위해서는 추가 연구가 필요합니다. MSC 유래 엑소좀은 miRNA 의존적으로 RGC 생존과 축삭 재생을 촉진하며, 세포 이식의 위험을 줄이는 대체 수단으로 연구되고 있습니다2).
유전자 치료에서는 BDNF+TrkB 이중 과발현 AAV 벡터2), 미오실린 유전자의 기능 상실 돌연변이 도입2), TEK 수용체의 기능 획득 돌연변이2) 등이 연구되고 있습니다.
시신경 유두의 사상판에서 RGC 축삭은 기계적 스트레스를 받습니다. IOP로 인한 원주 방향 응력(후프 응력)과 IOP-시신경 조직압 차이(경사상판 압력차)가 주요 물리적 요인입니다9).
JNK 스트레스 반응 경로는 RGC 사멸 신호 전달에 중심적인 역할을 합니다. 녹내장 모델의 RGC와 성상세포에서 c-Jun 발현 증가가 확인되었으며, JNK2/JNK3 이중 결핍 마우스에서는 RGC 생존율이 개선됩니다9). JNK 상류의 키나아제가 손상 신호를 전달한다는 것이 가장 결정적으로 입증되었습니다.
역행성 축삭 수송의 차단은 사상판에서 발생하며, 신경영양인자(특히 BDNF)의 세포체 공급이 중단되어 세포자멸사가 유발됩니다8). 축삭 미토콘드리아 기능 장애도 관여하며, 사상판의 무수초 섬유는 높은 에너지 요구로 인해 특히 취약합니다6).
NAD+는 미토콘드리아 전자전달계에 필수적인 조효소입니다6). 노화와 IOP 스트레스는 NMNAT2(니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제 2)의 발현을 감소시켜 신경에서 NAD+를 고갈시킵니다6). DBA/2J 마우스에서 NMNAT1의 과발현은 70% 이상의 눈에서 시신경병증을 예방했습니다6). 원발개방각녹내장 림프아구에서는 미토콘드리아 복합체 I의 효소 활성 감소와 ATP 합성 감소가 확인되었습니다6).
미세아교세포 활성화와 TNF-α 및 IL-1β 방출은 RGC 사멸을 촉진합니다5, 9). 보체 캐스케이드 활성화도 관여하며, CR2-Crry 유전자 치료로 RGC 변성이 감소되었다는 보고가 있습니다5). Fas 리간드 길항제(ONL1204)는 신경교증, 대식세포 침윤 및 염증성 사이토카인을 감소시키고 RGC 사멸을 억제했습니다5).
Petriti 등(2021)은 NAD+ 고갈이 녹내장성 신경변성의 핵심 기전이며, 니코틴아마이드 보충이 유망한 치료 표적임을 리뷰했습니다6). DBA/2J 마우스 모델에서 고용량 니코틴아마이드는 93%의 눈에서 녹내장을 예방했고, NMNAT1 과발현은 70% 이상의 눈에서 시신경병증을 예방했습니다. 인간 임상시험에서는 1.5~3g/일 용량에서 PhNR 진폭 개선이 확인되었습니다.
Martucci 등(2025)은 시티콜린+호모타우린, 니코틴아마이드+피루브산, CoQ10+비타민 B3 등의 다중 표적 병용 요법의 효과를 리뷰했습니다3). 단일 요법으로는 효과가 제한적이었던 신경보호 후보 약물들이 상호 보완적 경로를 표적으로 하는 고정 용량 복합제로 투여될 때 RGC 전기생리학적 지표, 시야 매개변수 및 삶의 질 개선이 보고되었습니다.
Liu와 Ang(2025)은 10가지 기전(압력 관련, 혈관성, 세포 기능 장애, 기능적 결손)을 체계적으로 포괄하는 NP-10 신경보호 시스템을 제안했습니다4). 개별 뉴트라슈티컬의 증거를 기전별로 정리하여 사프란(안압 강하), 은행잎+빌베리(혈관성), 니코틴아마이드+피루브산(미토콘드리아), 시티콜린(기능 개선) 등의 위치를 제시했습니다.
Skopiski 등(2021)은 Rho 키나제 억제제(리파수딜, 네타르수딜)가 안압 강하에 더하여 신경돌기 신장과 축삭 재생을 촉진한다고 리뷰했습니다5). 브리모니딘과 병용 시 부가적 보호 효과가 관찰되었습니다. 또한 TLR4 억제제, 포스포디에스테라제-4 억제제(이부딜라스트), 보체 억제, Fas 리간드 길항제, TNF-α 억제제(에타너셉트) 등의 면역 조절 접근법이 동물 모델에서 RGC 보호를 보여주었습니다.
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