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青光眼

青光眼的神經保護

1. 什麼是青光眼中的神經保護？

Section titled “1. 什麼是青光眼中的神經保護？”

青光眼是一種以RGC進行性喪失和視野缺損為特徵的視神經病變，是全球不可逆性失明的主要原因2)。眼壓是唯一可改變的風險因素，但儘管降低眼壓，約50%的患者青光眼性損傷仍在進展2)。

神經保護被定義為「旨在直接預防或抑制神經元損傷的治療方法」11, 12)。雖然在動物模型中多種化合物顯示出RGC保護作用，但在人類青光眼中尚未有藥物達到充分證據11, 12)。

青光眼診療指南（第5版）引用了Sena等人的系統性回顧，指出臨床判斷神經保護效果至少需要4年觀察，證據的建立有待進一步研究10)。

Q 神經保護和降眼壓治療哪個更重要？
A

降低眼壓是唯一確立的青光眼治療，應優先考慮10, 11)。神經保護不能替代降眼壓，而是作為輔助方法進行研究。僅依賴神經保護策略而忽視已確立的降眼壓治療是不可取的11)。

2. 神經保護的標靶病理狀態

Section titled “2. 神經保護的標靶病理狀態”

RGC變性的臨床特徵

Section titled “RGC變性的臨床特徵”

在青光眼中，視網膜的最終輸出神經元RGC選擇性喪失8)。其他視網膜神經元（無長突細胞、感光細胞等）相對保留。視野缺損是RGC喪失的功能表現；傳統上強調周邊視野損害，但近年研究表明早期即可出現黃斑區GCL變薄。

結構和功能指標

Section titled “結構和功能指標”
  • RNFL厚度：可透過OCT測量。用作神經保護效果的結構指標1, 2)
  • GCL/GCC厚度：透過黃斑部OCT評估。對檢測早期變化有用
  • 視野（Humphrey視野計）：MD和PSD等功能指標。需要至少2年的追蹤10)
  • 電生理檢查：PERG（模式ERG）、VEP（視覺誘發電位）和PhNR（光負反應）可直接評估RGC功能1, 2)

3. RGC死亡的機制與神經保護的標靶

Section titled “3. RGC死亡的機制與神經保護的標靶”

RGC死亡是多因素的，涉及多條路徑9)。以下介紹主要機制與對應的神經保護標靶。

原發性損傷機制

麩胺酸興奮毒性：過量麩胺酸激活NMDA受體，透過Ca²⁺內流誘導RGC死亡2, 9)

氧化壓力：活性氧（ROS）過量產生。在原發性開放隅角青光眼中，房水中的水溶性抗氧化劑（穀胱甘肽、抗壞血酸）降低，血清丙二醛升高約2倍6)

粒線體功能障礙：篩狀板處的RGC軸突無髓鞘，能量需求高。已報導粒線體複合體I活性降低和ATP合成減少6)

繼發性損傷機制

軸突運輸障礙：視神經乳頭篩狀板處的順行和逆行軸突運輸受阻，神經營養因子耗竭導致凋亡8, 9)

神經發炎：涉及微膠質細胞和星狀細胞的活化、補體級聯活化以及TNF-α和IL-1β等發炎性細胞因子的釋放5, 9)

凋亡：透過JNK壓力反應路徑、Bcl-2家族和半胱胺酸蛋白酶級聯介導的細胞死亡路徑。RGC死亡主要透過凋亡發生9)

4. 神經保護效果的評估方法

Section titled “4. 神經保護效果的評估方法”

臨床試驗中的評估指標

Section titled “臨床試驗中的評估指標”

為了證明神經保護藥物的臨床療效，需要進行長期的前瞻性隨機對照試驗9, 10)。

評估方法指標特點
視野檢查MD、PSD功能評估的標準；需要2-4年追蹤
OCTRNFL、GCC厚度結構評估；檢測變化的靈敏度高
電生理PERG、VEP、PhNR直接反映RGC功能

評估上的挑戰

Section titled “評估上的挑戰”

理想的神经保护药物需满足以下条件9)：①具有视网膜和视神经特异性的靶点受体；②实验证明能增强神经抵抗性；③能在靶组织中达到治疗浓度；④在前瞻性随机临床试验中证实神经保护效果。目前尚无药物满足条件④。

5. 主要神经保护策略

Section titled “5. 主要神经保护策略”

α2受體促效劑（溴莫尼定）

Section titled “α2受體促效劑（溴莫尼定）”

溴莫尼定是一種α2腎上腺素受體促效劑，廣泛用作降眼壓藥物。動物實驗報告，在不依賴眼壓的情況下，它能使視網膜神經節細胞存活率提高至噻嗎洛爾的約1.5倍2, 7)。

提出的神經保護機制2, 5)：

  • 神經營養因子（BDNF、FGF）及其受體表現增加
  • 抑制Bax（促凋亡因子）並增加Bcl-2（抗凋亡因子）表現
  • 抑制麩胺酸累積
  • 減少β澱粉樣蛋白
  • 改善眼部血流

低眼壓性青光眼治療研究（LoGTS）：一項多中心雙盲隨機對照試驗，納入178名低眼壓性青光眼患者10, 11)。比較0.2%酒石酸溴莫尼定與0.5%馬來酸噻嗎洛爾。追蹤48個月，眼壓下降效果相當，但溴莫尼定組（9.1%）的視野進展顯著少於噻嗎洛爾組（39.2%）7, 11)。然而，溴莫尼定組脫落率為55%，噻嗎洛爾組約30%，溴莫尼定組脫落多因眼部過敏。高脫落率導致偏倚，未能得出確定性結論10, 11)。

Q 溴莫尼定除了降眼壓外，還有神經保護作用嗎？
A

動物模型顯示其具有不依賴眼壓的視網膜神經節細胞保護作用2, 7)。LoGTS試驗中，儘管眼壓下降與噻嗎洛爾相當，溴莫尼定組視野進展顯著較少10, 11)。但由於脫落率高，證據被認為不充分10)。

NMDA受體拮抗劑（美金剛）

Section titled “NMDA受體拮抗劑（美金剛）”

美金剛是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，可抑制麩胺酸興奮性毒性。動物模型顯示其具有RGC保護作用2, 7)。

然而，在兩項涉及2298名開放角隅青光眼患者的III期多中心隨機對照試驗（美金剛20mg組、10mg組、安慰劑組，追蹤48個月）中，未觀察到一致的青光眼進展抑制效果2, 7, 10)。

胞磷膽鹼

Section titled “胞磷膽鹼”

胞磷膽鹼（胞苷5’-二磷酸膽鹼）是一種內源性化合物，在維持細胞膜磷脂方面扮演重要角色1, 2, 7)。

給藥途徑與臨床證據：

  • 肌肉注射：1g/天，連續10天，所有原發性開放角隅青光眼患者視野改善。效果持續3個月，每6個月重複給藥可維持10年以上2)
  • 口服給藥：500mg/天（用藥4個月，停藥2個月的週期）治療2年，視野進展率顯著降低至每年-0.15±0.3 dB2)。PERG和VEP的改善也有報導
  • 點眼液：局部給藥也顯示出PERG和VEP的改善，但存在因玻璃體內滲透引起副作用的疑慮2)

一項針對80名眼壓控制下仍進展的開放角隅青光眼患者的胞磷膽鹼點眼液隨機對照試驗顯示，在3年的Humphrey 10-2和OCT RNFL厚度評估中，進展被顯著抑制10)。在歐洲，胞磷膽鹼被核准作為特殊醫療用營養食品11)。

Q 胞磷膽鹼對青光眼有效嗎？
A

多項臨床研究報告了胞磷膽鹼改善PERG和VEP以及保護RNFL的作用1, 2)。口服、肌肉注射和點眼液途徑均有效，但部分報告指出需要一年以上的治療才能出現顯著效果2)。目前正在進行大規模III期試驗2)。

菸鹼醯胺（NAD+前驅物）

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菸鹼醯胺（維生素B3）是NAD+的主要前驅物。NAD+對粒線體能量產生至關重要，研究顯示衰老和眼壓壓力會導致神經元中NAD+水平下降6)。

在DBA/2J小鼠青光眼模型中，高劑量菸鹼醯胺補充使93%的眼睛未出現可檢測的青光眼6)。在一項臨床試驗（57名患者的交叉隨機對照試驗）中，口服菸鹼醯胺1.5-3g/天，持續3個月，PhNR振幅改善14.8%（p=0.02），27%的患者視野改善1dB以上1, 2, 4)。

目前，針對660名開放隅角青光眼患者的TGNT試驗以及菸鹼醯胺合併丙酮酸的大規模隨機對照試驗正在進行中2, 4)。在菸鹼醯胺合併丙酮酸的試驗中，視野改善點位的中位數在治療組為15個，顯著高於安慰劑組的7個（p=0.005）4)。

神經營養因子

Section titled “神經營養因子”

BDNF

腦源性神經營養因子透過TrkB受體促進RGC存活8)。

青光眼患者房水、淚液和血清中的BDNF水平顯著低於健康人，提示其可能作為生物標誌物8)。

在動物模型中，玻璃體內注射BDNF顯示出RGC保護作用，但半衰期短，需要重複給藥8)。

利用AAV載體實現BDNF和TrkB雙重過表達的基因療法已開發，並計劃進行I/IIa期試驗2)。

CNTF和NGF

睫狀神經營養因子（CNTF）：使用基因修飾細胞持續釋放CNTF的NT-501裝置的II期試驗正在進行中。I期試驗中，與對照眼相比，移植眼的視力和RNFL厚度下降較少2)。

神經生長因子（NGF）：在動物模型中具有RGC保護作用。局部使用rhNGF的Ib期試驗未出現嚴重不良事件，結構和功能指標顯示有利於rhNGF的趨勢，但未達到統計學顯著性2)。

銀杏葉萃取物

Section titled “銀杏葉萃取物”

銀杏葉萃取物（GBE）具有抗氧化和血管調節作用1, 2, 7)。在一項針對27名NTG患者的交叉隨機對照試驗中，GBE 40mg每日三次，持續4週，視野MD從-11.40±3.27顯著改善至-8.78±2.56 dB（p<0.001）1, 2)。一項為期4年的縱向研究也報告了GBE治療組視野的顯著改善2)。

然而，在另一項針對中國NTG隊列的交叉試驗中未觀察到改善，結果不一致2)。使用抗凝血藥物的患者禁用GBE11)。

其他候選藥物

Section titled “其他候選藥物”
藥物作用機轉臨床狀態
鈣離子通道阻斷劑改善眼血流尼伐地平被報告可改善眼血流10)
黑醋栗花青素抗氧化與改善血流2年隨機對照試驗顯示抑制視野進展10)
輔酶Q10粒線體保護6-12個月時PERG和VEP改善1, 3)
多佐胺改善眼血流5年研究顯示抑制視野進展10)

關於鈣離子通道阻斷劑，青光眼診療指引（第5版）介紹了一項針對33例正常眼壓性青光眼的尼伐地平研究，該研究通過雷射都卜勒法報告了眼血流改善10)。關於黑醋栗花青素，一項2年隨機雙盲試驗報告了視野障礙進展的顯著抑制10)。

幹細胞療法與基因治療

Section titled “幹細胞療法與基因治療”

在幹細胞療法方面，間質幹細胞（MSC）備受關注。MSC分泌PDGF、BDNF等神經營養因子5)。然而，玻璃體內注射後已有反應性神經膠質增生、玻璃體混濁和黃斑上膜形成的報告2)，臨床應用需要進一步研究。MSC來源的外泌體以miRNA依賴性方式促進RGC存活和軸突再生，作為降低細胞移植風險的替代方法正在研究中2)。

在基因治療中，正在研究BDNF+TrkB雙過度表現AAV載體2)、肌纖維蛋白基因功能喪失突變導入2)以及TEK受體功能獲得突變2)等。

6. 病理生理學與詳細發病機轉

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”

RGC死亡的分子路徑

Section titled “RGC死亡的分子路徑”

在視神經乳頭的篩板處，RGC軸突承受機械應力。由IOP引起的周向應力（環向應力）和IOP與視神經組織壓之差（跨篩板壓差）是主要的物理因素9)。

JNK壓力反應路徑在RGC死亡的訊息傳導中扮演核心角色。在青光眼模型的RGC和星狀膠質細胞中觀察到c-Jun表現升高，JNK2/JNK3雙重缺失小鼠的RGC存活率獲得改善9)。最決定性的證據顯示，JNK上游的激酶傳遞損傷訊號。

逆行性軸突運輸在篩板處受阻，中斷了神經營養因子（尤其是BDNF）向細胞體的供應，從而引發細胞凋亡8)。軸突粒線體功能障礙也參與其中，篩板處的無髓鞘纖維由於高能量需求而特別脆弱6)。

NAD+代謝與老化

Section titled “NAD+代謝與老化”

NAD+是粒線體電子傳遞鏈不可或缺的輔酶6)。老化與IOP壓力會降低NMNAT2（菸醯胺單核苷酸腺苷醯轉移酶2）的表現，導致神經元中NAD+耗竭6)。在DBA/2J小鼠中，NMNAT1的過度表現可預防70%以上眼睛的視神經病變6)。在原發性開放隅角青光眼患者的淋巴母細胞中，已證實粒線體複合體I酵素活性降低與ATP合成減少6)。

免疫反應與神經發炎

Section titled “免疫反應與神經發炎”

微膠細胞活化以及TNF-α和IL-1β的釋放促進RGC死亡5, 9)。補體級聯反應也參與其中，有報告指出CR2-Crry基因治療可減輕RGC退化5)。Fas配體拮抗劑（ONL1204）可減少神經膠質增生、巨噬細胞浸潤和發炎性細胞激素，並抑制RGC死亡5)。

7. 最新研究與未來展望

Section titled “7. 最新研究與未來展望”

NAD+補充療法的臨床試驗

Section titled “NAD+補充療法的臨床試驗”

Petriti等人（2021）回顧指出，NAD+耗竭是青光眼性神經變性的核心機制，菸鹼醯胺補充是一個有前景的治療靶點6)。在DBA/2J小鼠模型中，高劑量菸鹼醯胺預防了93%眼睛的青光眼，NMNAT1過度表現也預防了70%以上眼睛的視神經病變。人體臨床試驗中，1.5-3克/天的劑量已確認可改善PhNR振幅。

協同聯合療法

Section titled “協同聯合療法”

Martucci等人（2025）回顧了多靶點聯合療法如胞磷膽鹼+高牛磺酸、菸鹼醯胺+丙酮酸、輔酶Q10+維生素B3等的療效3)。作為單一療法效果有限的神經保護候選藥物，當作為針對互補路徑的固定劑量複方給藥時，已報告可改善RGC電生理指標、視野參數和生活品質。

NP-10框架

Section titled “NP-10框架”

Liu和Ang（2025）提出了NP-10神經保護系統，系統涵蓋10種機制（壓力相關、血管性、細胞功能障礙、功能缺陷）4)。他們按機制整理了單一營養保健品的證據，展示了藏紅花（降眼壓）、銀杏葉+越橘（血管性）、菸鹼醯胺+丙酮酸（粒線體）、胞磷膽鹼（功能改善）等的定位。

免疫調節方法

Section titled “免疫調節方法”

Skopiski等人（2021）回顧指出，Rho激酶抑制劑（利帕舒地爾、奈他舒地爾）除了降低眼壓外，還能促進神經突生長和軸突再生5)。與溴莫尼定併用觀察到附加保護作用。此外，TLR4抑制劑、磷酸二酯酶4抑制劑（異丁司特）、補體抑制、Fas配體拮抗劑、TNF-α抑制劑（依那西普）等免疫調節方法已在動物模型中顯示出RGC保護作用。

Q 目前正在進行中的主要臨床試驗有哪些？
A

正在進行或計劃中的試驗包括：菸鹼醯胺的大型隨機對照試驗（TGNT試驗，660名開角型青光眼患者，預計2026年完成）2)、胞磷膽鹼滴眼液的III期試驗2)、釋放CNTF的NT-501裝置的II期試驗2)、rhNGF滴眼液Ib期試驗的下一階段2)、以及BDNF+TrkB雙過度表現AAV的I/IIa期試驗2)等。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”

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  11. European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.

  12. European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Savona: PubliComm; 2020.

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