Le glaucome est une neuropathie optique caractérisée par une perte progressive des CGR et des déficits du champ visuel, et constitue la principale cause de cécité irréversible dans le monde2). La PIO est le seul facteur de risque modifiable, mais environ 50 % des patients présentent une progression des lésions glaucomateuses malgré une baisse de la PIO2).
La neuroprotection est définie comme « une approche thérapeutique visant à prévenir ou inhiber directement les lésions neuronales »11, 12). Bien que plusieurs composés aient montré un effet protecteur sur les CGR dans des modèles animaux, aucun médicament n’a encore atteint un niveau de preuve suffisant dans le glaucome humain11, 12).
Les directives cliniques pour le glaucome (5e édition) citent la revue systématique de Sena et al., qui indique qu’au moins 4 ans d’observation sont nécessaires pour juger de l’effet neuroprotecteur en clinique, et concluent que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir des preuves10).
QQu'est-ce qui est le plus important : la neuroprotection ou le traitement abaissant la PIO ?
A
La baisse de la PIO est le seul traitement établi du glaucome et reste la priorité absolue10, 11). La neuroprotection ne remplace pas la baisse de la PIO, mais fait l’objet de recherches en tant qu’approche complémentaire. Il n’est pas recommandé de se fier uniquement aux stratégies neuroprotectrices et de négliger le traitement abaissant la PIO établi11).
2. Conditions pathologiques cibles de la neuroprotection
Dans le glaucome, les CGR, qui sont les neurones de sortie finaux de la rétine, sont sélectivement perdues8). Les autres neurones rétiniens (cellules amacrines, photorécepteurs, etc.) sont relativement préservés. Les déficits du champ visuel sont l’expression fonctionnelle de la perte des CGR ; traditionnellement, l’atteinte du champ visuel périphérique était soulignée, mais des études récentes montrent un amincissement précoce de la couche des cellules ganglionnaires maculaires.
La mort des CGR est multifactorielle et implique plusieurs voies9). Les principaux mécanismes et les cibles correspondantes de la neuroprotection sont présentés ci-dessous.
Mécanismes de lésion primaire
Excitotoxicité glutamatergique : un excès de glutamate active les récepteurs NMDA, induisant une entrée de Ca²⁺ et la mort des CGR2, 9)
Stress oxydatif : production excessive d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Dans le glaucome primitif à angle ouvert, les antioxydants hydrosolubles (glutathion, acide ascorbique) dans l’humeur aqueuse sont diminués, et le malondialdéhyde sérique est environ doublé6)
Dysfonction mitochondriale : les axones des CGR au niveau de la lame criblée sont amyéliniques, donc à forte demande énergétique. Une diminution de l’activité du complexe I mitochondrial et de la synthèse d’ATP a été rapportée6)
Mécanismes de lésion secondaire
Trouble du transport axonal : le transport axonal antérograde et rétrograde est bloqué au niveau de la lame criblée de la tête du nerf optique, entraînant une privation de facteurs neurotrophiques et l’apoptose8, 9)
Neuroinflammation : activation de la microglie et des astrocytes, activation de la cascade du complément, libération de cytokines inflammatoires telles que TNF-α et IL-1β5, 9)
Apoptose : voie de mort cellulaire via la voie de réponse au stress JNK, la famille Bcl-2 et la cascade des caspases. La mort des CGR survient principalement par apoptose9)
4. Méthodes d’évaluation de l’effet neuroprotecteur
Pour démontrer l’efficacité clinique des médicaments neuroprotecteurs, des essais contrôlés randomisés prospectifs à long terme sont nécessaires 9, 10).
Méthode d’évaluation
Indicateur
Caractéristiques
Examen du champ visuel
MD · PSD
Standard d’évaluation fonctionnelle. Suivi de 2 à 4 ans nécessaire
Un neuroprotecteur idéal doit remplir les conditions suivantes 9) : ① posséder des récepteurs cibles spécifiques à la rétine et au nerf optique ; ② avoir démontré expérimentalement une augmentation de la résistance neuronale ; ③ atteindre une concentration thérapeutique dans le tissu cible ; ④ avoir prouvé son effet neuroprotecteur dans un essai clinique randomisé prospectif. Actuellement, aucun médicament ne satisfait la condition ④.
La brimonidine est un agoniste des récepteurs adrénergiques α2, largement utilisé comme hypotenseur oculaire. Dans des études animales, il a été rapporté qu’elle augmente la survie des cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) d’environ 1,5 fois par rapport au timolol, indépendamment de la PIO 2, 7).
Mécanismes neuroprotecteurs proposés2, 5) :
Augmentation de l’expression des facteurs neurotrophiques (BDNF, FGF) et de leurs récepteurs
Suppression de l’expression de Bax (facteur pro-apoptotique) et augmentation de l’expression de Bcl-2 (facteur anti-apoptotique)
Inhibition de l’accumulation de glutamate
Réduction de l’amyloïde β
Amélioration du flux sanguin oculaire
LoGTS (Low-tension Glaucoma Treatment Study) : Un essai randomisé multicentrique en double aveugle portant sur 178 patients atteints de glaucome à basse pression 10, 11). Il a comparé le tartrate de brimonidine à 0,2 % et le maléate de timolol à 0,5 %. Après 48 mois de suivi, la baisse de la PIO était équivalente, mais la progression du champ visuel était significativement moindre dans le groupe brimonidine (9,1 %) que dans le groupe timolol (39,2 %) 7, 11). Cependant, le taux d’abandon était de 55 % dans le groupe brimonidine et d’environ 30 % dans le groupe timolol, principalement dû à des allergies oculaires dans le groupe brimonidine. Ce taux d’abandon élevé a introduit un biais, et aucune conclusion définitive n’a été obtenue 10, 11).
QLa brimonidine a-t-elle un effet neuroprotecteur en plus de la baisse de la PIO ?
A
Dans des modèles animaux, un effet protecteur des CGR indépendant de la PIO a été démontré 2, 7). Dans l’essai LoGTS, malgré une baisse de la PIO équivalente au timolol, la progression du champ visuel était significativement moindre dans le groupe brimonidine 10, 11). Cependant, en raison du taux d’abandon élevé, les preuves sont considérées comme insuffisantes 10).
La mémantine est un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA qui inhibe l’excitotoxicité du glutamate. Des modèles animaux ont montré un effet protecteur sur les cellules ganglionnaires de la rétine (RGC) 2, 7).
Cependant, dans deux essais cliniques randomisés multicentriques de phase III portant sur 2 298 patients atteints de glaucome à angle ouvert (groupes mémantine 20 mg, 10 mg et placebo, suivi de 48 mois), aucun effet cohérent de ralentissement de la progression du glaucome n’a été confirmé 2, 7, 10).
La citicoline (cytidine 5’-diphosphocholine) est un composé endogène qui joue un rôle important dans le maintien des phospholipides membranaires cellulaires 1, 2, 7).
Voies d’administration et preuves cliniques :
Injection intramusculaire : 1 g/jour pendant 10 jours a amélioré le champ visuel chez tous les patients atteints de glaucome primitif à angle ouvert. L’effet a duré 3 mois, et des administrations répétées tous les 6 mois ont permis un maintien pendant plus de 10 ans 2)
Administration orale : 500 mg/jour (cycle de 4 mois de traitement suivi de 2 mois de pause) pendant 2 ans a significativement réduit le taux de progression du champ visuel à -0,15 ± 0,3 dB par an 2). Une amélioration du PERG et du VEP a également été rapportée
Collyre : L’administration topique a également montré une amélioration du PERG et du VEP, mais il existe des inquiétudes concernant les effets secondaires liés à la pénétration intravitréenne 2)
Dans un essai clinique randomisé portant sur 80 patients atteints de glaucome à angle ouvert présentant une progression malgré un contrôle de la pression intraoculaire, l’administration de collyre de citicoline a significativement inhibé la progression sur 3 ans, évaluée par le champ visuel Humphrey 10-2 et l’épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) par OCT10). En Europe, la citicoline est approuvée comme aliment diététique destiné à des fins médicales spéciales 11).
QLa citicoline est-elle efficace contre le glaucome ?
A
Plusieurs études cliniques ont rapporté une amélioration du PERG et du VEP ainsi qu’une protection de la RNFL par la citicoline 1, 2). Des effets ont été observés par voie orale, intramusculaire et topique, mais certains rapports indiquent qu’un traitement de plus d’un an peut être nécessaire pour obtenir un effet significatif 2). Un essai de phase III à grande échelle est actuellement en cours 2).
Le nicotinamide (vitamine B3) est un précurseur majeur du NAD+. Le NAD+ est essentiel à la production d’énergie mitochondriale, et il a été démontré que les niveaux de NAD+ dans les neurones diminuent avec l’âge et le stress lié à la pression intraoculaire6).
Dans un modèle de glaucome chez la souris DBA/2J, une supplémentation à haute dose en nicotinamide a empêché le glaucome détectable dans 93 % des yeux 6). Dans un essai clinique (essai randomisé croisé chez 57 patients), l’administration orale de nicotinamide à raison de 1,5 à 3 g/jour pendant 3 mois a amélioré l’amplitude du PhNR de 14,8 % (p = 0,02) et a amélioré le champ visuel d’au moins 1 dB chez 27 % des patients 1, 2, 4).
Actuellement, l’essai TGNT portant sur 660 patients atteints de glaucome à angle ouvert et un vaste essai randomisé contrôlé (RCT) combinant nicotinamide et pyruvate sont en cours 2, 4). Dans l’essai combiné nicotinamide + pyruvate, le nombre médian de sites d’amélioration du champ visuel était significativement plus élevé dans le groupe traité (15 sites) que dans le groupe placebo (7 sites) (p = 0,005) 4).
Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau favorise la survie des CGR via le récepteur TrkB 8)
Le BDNF dans l’humeur aqueuse, les larmes et le sérum des patients glaucomateux est significativement plus bas que chez les sujets sains, ce qui en fait un biomarqueur potentiel 8)
Dans les modèles animaux, l’administration intravitréenne de BDNF a montré un effet protecteur sur les CGR, mais sa demi-vie courte nécessite des injections répétées 8)
Une thérapie génique utilisant un vecteur AAV permettant la double surexpression de BDNF et TrkB a été développée, et un essai de phase I/IIa est prévu 2)
CNTF et NGF
Facteur neurotrophique ciliaire (CNTF) : L’essai de phase II du dispositif NT-501, qui libère en continu du CNTF à partir de cellules génétiquement modifiées, est en cours. Dans la phase I, la baisse de l’acuité visuelle et de l’épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes était moindre dans les yeux transplantés par rapport aux yeux témoins 2)
Facteur de croissance nerveuse (NGF) : Effet protecteur sur les CGR dans les modèles animaux. L’essai de phase Ib du rhNGF en collyre n’a montré aucun effet secondaire grave, et les indicateurs structurels et fonctionnels ont montré une tendance favorable au rhNGF, mais sans atteindre la significativité statistique 2)
L’extrait de Ginkgo biloba (GBE) possède des propriétés antioxydantes et vasorégulatrices 1, 2, 7). Dans un essai croisé randomisé portant sur 27 patients atteints de glaucome à tension normale (NTG), l’administration de GBE 40 mg trois fois par jour pendant 4 semaines a significativement amélioré la déviation moyenne (MD) du champ visuel, passant de -11,40 ± 3,27 à -8,78 ± 2,56 dB (p < 0,001) 1, 2). Une étude longitudinale de 4 ans a également rapporté une amélioration significative du champ visuel dans le groupe traité par GBE 2).
Cependant, un autre essai croisé sur une cohorte chinoise de NTG n’a montré aucune amélioration, les résultats ne sont donc pas cohérents 2). Le GBE est contre-indiqué chez les patients sous anticoagulants 11).
Ralentissement de la progression du champ visuel dans une étude sur 5 ans10)
Concernant les antagonistes calciques, les directives de pratique clinique pour le glaucome (5e édition) mentionnent une étude sur la nilvadipine chez 33 patients atteints de glaucome à pression normale, qui a rapporté une amélioration du flux sanguin oculaire mesurée par laser Doppler10). Pour les anthocyanes de cassis, une suppression significative de la progression des troubles du champ visuel a été rapportée dans un essai randomisé en double aveugle de 2 ans10).
Dans la thérapie par cellules souches, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) attirent l’attention. Les CSM sécrètent des facteurs neurotrophiques tels que le PDGF et le BDNF5). Cependant, des réactions de gliose, d’opacité du vitré et de formation de membrane épirétinienne ont été rapportées après injection intravitréenne2), et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour une application clinique. Les exosomes dérivés de CSM favorisent la survie des cellules ganglionnaires rétiniennes et la régénération axonale de manière dépendante des miARN, et sont étudiés comme alternative pour réduire les risques de la transplantation cellulaire2).
En thérapie génique, on étudie le vecteur AAV surexprimant BDNF+TrkB2), l’introduction d’une mutation de perte de fonction du gène de la myociline2), et la mutation gain de fonction du récepteur TEK2).
Au niveau de la lame criblée de la tête du nerf optique, les axones des CGR subissent un stress mécanique. La contrainte circonférentielle (contrainte de cerceau) due à la PIO et la différence de pression entre la PIO et la pression tissulaire du nerf optique (différence de pression trans-LC) sont les principaux facteurs physiques9).
La voie de réponse au stress JNK joue un rôle central dans la signalisation de la mort des CGR. L’augmentation de l’expression de c-Jun a été confirmée dans les CGR et les astrocytes de modèles de glaucome, et la survie des CGR est améliorée chez les souris doublement déficientes en JNK2/JNK39). Il a été démontré de manière décisive que les kinases en amont de JNK transmettent les signaux de dommage.
Le blocage du transport axonal rétrograde se produit au niveau de la lame criblée, interrompant l’apport de facteurs neurotrophiques (notamment le BDNF) au corps cellulaire, ce qui déclenche l’apoptose8). La dysfonction des mitochondries axonales est également impliquée, et les fibres non myélinisées de la lame criblée sont particulièrement vulnérables en raison de leurs besoins énergétiques élevés6).
Le NAD+ est un coenzyme essentiel à la chaîne de transport d’électrons mitochondriale6). Avec l’âge et le stress de la PIO, l’expression de la NMNAT2 (nicotinamide mononucléotide adénylyltransférase 2) diminue, entraînant une déplétion du NAD+ neuronal6). Chez les souris DBA/2J, la surexpression de la NMNAT1 a prévenu la neuropathie optique dans plus de 70% des yeux6). Dans les lymphoblastes de glaucome primitif à angle ouvert, une diminution de l’activité enzymatique du complexe I mitochondrial et une réduction de la synthèse d’ATP ont été confirmées6).
L’activation de la microglie et la libération de TNF-α et IL-1β favorisent la mort des CGR5, 9). L’activation de la cascade du complément est également impliquée, et une thérapie génique par CR2-Crry a été rapportée comme réduisant la dégénérescence des CGR5). Un antagoniste du ligand Fas (ONL1204) a réduit la gliose, l’infiltration macrophagique et les cytokines inflammatoires, et a inhibé la mort des CGR5).
Petriti et al. (2021) ont passé en revue le fait que l’épuisement du NAD+ est un mécanisme central de la neurodégénérescence glaucomateuse et que la supplémentation en nicotinamide est une cible thérapeutique prometteuse 6). Dans le modèle murin DBA/2J, l’administration de nicotinamide à haute dose a prévenu le glaucome dans 93 % des yeux, et la surexpression de NMNAT1 a également prévenu la neuropathie optique dans plus de 70 % des yeux. Dans les essais cliniques humains, une amélioration de l’amplitude du PhNR a été confirmée avec des doses de 1,5 à 3 g/jour.
Martucci et al. (2025) ont passé en revue l’efficacité des thérapies combinées multi-cibles telles que la citicoline + homotaurine, nicotinamide + pyruvate, CoQ10 + vitamine B3 3). Des agents neuroprotecteurs candidats dont l’efficacité était limitée en monothérapie, administrés sous forme de combinaisons à doses fixes ciblant des voies complémentaires, ont montré des améliorations des paramètres électrophysiologiques des CGR, des paramètres du champ visuel et de la qualité de vie.
Liu et Ang (2025) ont proposé le système de neuroprotection NP-10 couvrant systématiquement 10 mécanismes (liés à la pression, vasculaires, dysfonctionnement cellulaire, déficits fonctionnels) 4). Ils ont organisé les preuves des nutraceutiques individuels par mécanisme, montrant le positionnement du safran (baisse de la PIO), du ginkgo biloba + myrtille (vasculaire), du nicotinamide + pyruvate (mitochondrial), de la citicoline (amélioration fonctionnelle), etc.
Skopiski et al. (2021) ont passé en revue le fait que les inhibiteurs de Rho kinase (ripasudil, netarsudil) favorisent la croissance des neurites et la régénération axonale en plus de la baisse de la PIO 5). Un effet protecteur additif a été observé en association avec la brimonidine. De plus, des approches immunomodulatrices telles que les inhibiteurs de TLR4, les inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 (ibudilast), l’inhibition du complément, les antagonistes du ligand Fas et les inhibiteurs du TNF-α (étanercept) ont montré une protection des CGR dans des modèles animaux.
QQuels sont les principaux essais cliniques en cours ?
A
Un vaste essai randomisé contrôlé sur le nicotinamide (essai TGNT, 660 patients atteints de glaucome à angle ouvert, achèvement prévu en 2026) 2), un essai de phase III sur la citicoline en collyre 2), un essai de phase II sur le dispositif NT-501 libérant du CNTF 2), la phase suivante de l’essai de phase Ib sur le rhNGF en collyre 2), et un essai de phase I/IIa sur un AAV surexprimant BDNF + TrkB 2) sont en cours ou planifiés.
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