Das Glaukom ist eine Optikusneuropathie, die durch einen fortschreitenden Verlust von RGC und Gesichtsfeldausfällen gekennzeichnet ist und weltweit die häufigste Ursache für irreversible Erblindung darstellt2). Der IOD ist der einzige modifizierbare Risikofaktor, aber trotz IOD-Senkung schreitet die glaukomatöse Schädigung bei etwa 50 % der Patienten fort2).
Neuroprotektion ist definiert als „ein therapeutischer Ansatz, der darauf abzielt, neuronale Schäden direkt zu verhindern oder zu unterdrücken“11, 12). In Tiermodellen haben mehrere Verbindungen eine schützende Wirkung auf RGC gezeigt, aber beim menschlichen Glaukom hat noch kein Medikament eine ausreichende Evidenz erreicht11, 12).
Die Leitlinie zur Glaukombehandlung (5. Auflage) zitiert die systematische Übersicht von Sena et al., die besagt, dass zur Beurteilung der neuroprotektiven Wirkung in der Klinik mindestens 4 Jahre Beobachtung erforderlich sind, und dass weitere Forschung zur Etablierung der Evidenz abzuwarten ist10).
QWas ist wichtiger: Neuroprotektion oder IOD-senkende Behandlung?
A
Die IOD-Senkung ist die einzige etablierte Glaukombehandlung und hat höchste Priorität10, 11). Die Neuroprotektion ersetzt nicht die IOD-Senkung, sondern wird als ergänzender Ansatz erforscht. Es wird nicht empfohlen, sich ausschließlich auf Neuroprotektionsstrategien zu verlassen und die etablierte IOD-senkende Therapie zu vernachlässigen11).
Beim Glaukom gehen die RGC, die letzten Ausgangsneurone der Netzhaut, selektiv verloren8). Andere Netzhautneurone (Amakrinzellen, Photorezeptoren usw.) bleiben relativ erhalten. Gesichtsfeldausfälle sind der funktionelle Ausdruck des RGC-Verlusts; traditionell wurde die Beeinträchtigung des peripheren Gesichtsfelds betont, aber neuere Studien zeigen eine frühe Ausdünnung der makulären Ganglienzellschicht.
Der RGC-Tod ist multifaktoriell und umfasst mehrere Signalwege9). Nachfolgend werden die wichtigsten Mechanismen und die entsprechenden Ziele der Neuroprotektion dargestellt.
Primäre Schädigungsmechanismen
Glutamat-Exzitotoxizität : Überschüssiges Glutamat aktiviert NMDA-Rezeptoren und induziert Ca²⁺-Einstrom und RGC-Tod2, 9)
Oxidativer Stress : Übermäßige Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Beim primären Offenwinkelglaukom sind wasserlösliche Antioxidantien (Glutathion, Ascorbinsäure) im Kammerwasser vermindert, und Serum-Malondialdehyd ist etwa verdoppelt6)
Mitochondriale Dysfunktion : Die RGC-Axone an der Lamina cribrosa sind unmyelinisiert, daher energiebedürftig. Eine verminderte Aktivität des mitochondrialen Komplexes I und eine reduzierte ATP-Synthese wurden berichtet6)
Sekundäre Schädigungsmechanismen
Axonaler Transportstörung : Der anterograde und retrograde axonale Transport an der Lamina cribrosa des Sehnervenkopfes wird blockiert, was zu Neurotrophinmangel und Apoptose führt8, 9)
Neuroinflammation : Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten, Aktivierung der Komplementkaskade, Freisetzung von Entzündungszytokinen wie TNF-α und IL-1β5, 9)
Apoptose : Zelltod über den JNK-Stressantwortweg, die Bcl-2-Familie und die Caspase-Kaskade. Der RGC-Tod erfolgt hauptsächlich durch Apoptose9)
4. Methoden zur Bewertung der neuroprotektiven Wirkung
Ein ideales Neuroprotektivum muss die folgenden Bedingungen erfüllen 9): ① Es besitzt spezifische Zielrezeptoren für Netzhaut und Sehnerv. ② Es wurde experimentell eine Verstärkung der neuronalen Resistenz nachgewiesen. ③ Es kann therapeutische Konzentrationen im Zielgewebe erreichen. ④ Es wurde in einer prospektiven randomisierten klinischen Studie ein neuroprotektiver Effekt nachgewiesen. Derzeit erfüllt kein Medikament die Bedingung ④.
Brimonidin ist ein α2-adrenerger Rezeptoragonist und wird häufig als Augeninnendrucksenker eingesetzt. In Tierversuchen wurde berichtet, dass es das Überleben retinaler Ganglienzellen (RGC) unabhängig vom Augeninnendruck (IOP) um etwa das 1,5-fache im Vergleich zu Timolol steigert 2, 7).
Vorgeschlagene neuroprotektive Mechanismen2, 5):
Erhöhte Expression neurotropher Faktoren (BDNF, FGF) und ihrer Rezeptoren
Unterdrückung der Expression von Bax (pro-apoptotischer Faktor) und erhöhte Expression von Bcl-2 (anti-apoptotischer Faktor)
Hemmung der Glutamatakkumulation
Verminderung von Amyloid-β
Verbesserung des okulären Blutflusses
LoGTS (Low-tension Glaucoma Treatment Study) : Eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie an 178 Patienten mit Niederdruckglaukom 10, 11). Verglichen wurden Brimonidintartrat 0,2 % und Timololmaleat 0,5 %. Nach 48 Monaten Nachbeobachtung war die IOP-Senkung vergleichbar, aber die Gesichtsfeldprogression war in der Brimonidin-Gruppe (9,1 %) signifikant geringer als in der Timolol-Gruppe (39,2 %) 7, 11). Allerdings gab es in der Brimonidin-Gruppe eine Ausfallrate von 55 % und in der Timolol-Gruppe von etwa 30 %, wobei die meisten Ausfälle in der Brimonidin-Gruppe auf Augenallergien zurückzuführen waren. Diese hohe Ausfallrate führte zu einem Bias, sodass keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden konnten 10, 11).
QHat Brimonidin neben der IOP-Senkung auch einen neuroprotektiven Effekt?
A
In Tiermodellen wurde ein IOP-unabhängiger RGC-schützender Effekt gezeigt 2, 7). In der LoGTS-Studie war die Gesichtsfeldprogression in der Brimonidin-Gruppe trotz vergleichbarer IOP-Senkung wie mit Timolol signifikant geringer 10, 11). Aufgrund der hohen Ausfallrate wird die Evidenz jedoch als unzureichend bewertet 10).
Memantin ist ein nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist, der die Glutamat-Exzitotoxizität hemmt. In Tiermodellen wurde eine schützende Wirkung auf retinale Ganglienzellen (RGC) gezeigt 2, 7).
In zwei multizentrischen Phase-III-RCTs mit 2.298 Patienten mit Offenwinkelglaukom (Memantin 20 mg, 10 mg, Placebo, 48 Monate Nachbeobachtung) konnte jedoch kein konsistenter Effekt auf die Verlangsamung der Glaukomprogression bestätigt werden 2, 7, 10).
Citicolin (Cytidin-5′-diphosphocholin) ist eine endogene Verbindung, die eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung von Zellmembran-Phospholipiden spielt 1, 2, 7).
Verabreichungswege und klinische Evidenz:
Intramuskuläre Injektion: 1 g/Tag für 10 Tage verbesserte das Gesichtsfeld bei allen Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom. Die Wirkung hielt 3 Monate an, und wiederholte Gaben alle 6 Monate ermöglichten eine Aufrechterhaltung über mehr als 10 Jahre 2)
Orale Einnahme: 500 mg/Tag (Zyklus von 4 Monaten Behandlung, 2 Monaten Pause) über 2 Jahre reduzierte die Gesichtsfeldprogressionsrate signifikant auf -0,15 ± 0,3 dB pro Jahr 2). Auch Verbesserungen von PERG und VEP wurden berichtet
Augentropfen: Auch die topische Anwendung zeigte Verbesserungen von PERG und VEP, jedoch bestehen Bedenken hinsichtlich Nebenwirkungen durch intravitreale Penetration 2)
In einer RCT mit 80 Patienten mit Offenwinkelglaukom, die trotz Augeninnendruckkontrolle eine Progression zeigten, hemmte die Gabe von Citicolin-Augentropfen die Progression über 3 Jahre signifikant, gemessen mit Humphrey 10-2 und OCT der RNFL-Dicke 10). In Europa ist Citicolin als diätetisches Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke zugelassen 11).
QIst Citicolin wirksam bei Glaukom?
A
Mehrere klinische Studien berichten über eine Verbesserung von PERG und VEP sowie einen Schutz der RNFL durch Citicolin 1, 2). Wirkungen wurden oral, intramuskulär und topisch beobachtet, aber einige Berichte deuten darauf hin, dass eine Behandlung von mehr als einem Jahr erforderlich sein kann, um einen signifikanten Effekt zu erzielen 2). Derzeit läuft eine große Phase-III-Studie 2).
Nicotinamid (Vitamin B3) ist ein wichtiger Vorläufer von NAD+. NAD+ ist essentiell für die mitochondriale Energieproduktion, und es wurde gezeigt, dass die NAD+-Spiegel in Neuronen mit zunehmendem Alter und unter IOP-Stress abnehmen 6).
Im DBA/2J-Maus-Glaukommodell verhinderte eine hochdosierte Nicotinamid-Supplementierung in 93 % der Augen ein nachweisbares Glaukom 6). In einer klinischen Studie (Crossover-RCT mit 57 Patienten) verbesserte die orale Gabe von Nicotinamid 1,5–3 g/Tag über 3 Monate die PhNR-Amplitude um 14,8 % (p = 0,02) und verbesserte das Gesichtsfeld bei 27 % der Patienten um mindestens 1 dB 1, 2, 4).
Derzeit laufen die TGNT-Studie mit 660 Patienten mit Offenwinkelglaukom und eine große randomisierte kontrollierte Studie (RCT) mit einer Kombination aus Nicotinamid und Pyruvat 2, 4). In der Kombinationsstudie mit Nicotinamid und Pyruvat war die mediane Anzahl der Stellen mit Gesichtsfeldverbesserung mit 15 in der Behandlungsgruppe signifikant höher als mit 7 in der Placebogruppe (p=0,005) 4).
Der Brain-Derived Neurotrophic Factor fördert das Überleben von retinalen Ganglienzellen (RGC) über den TrkB-Rezeptor 8)
BDNF im Kammerwasser, in Tränen und im Serum von Glaukompatienten ist signifikant niedriger als bei Gesunden, was auf sein Potenzial als Biomarker hinweist 8)
In Tiermodellen wurde durch intravitreale Gabe von BDNF ein RGC-schützender Effekt nachgewiesen, jedoch ist die Halbwertszeit kurz und erfordert wiederholte Verabreichungen 8)
Eine Gentherapie mit einem AAV-Vektor, der eine doppelte Überexpression von BDNF und TrkB ermöglicht, wurde entwickelt, und eine Phase-I/IIa-Studie ist geplant 2)
CNTF und NGF
Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) : Die Phase-II-Studie des NT-501-Implantats, das CNTF kontinuierlich aus genetisch veränderten Zellen freisetzt, läuft. In Phase I zeigte sich in den transplantierten Augen im Vergleich zu den Kontrollaugen ein geringerer Rückgang der Sehschärfe und der RNFL-Dicke 2)
Nerve Growth Factor (NGF) : RGC-schützende Wirkung im Tiermodell. Eine Phase-Ib-Studie mit rhNGF-Augentropfen zeigte keine schwerwiegenden Nebenwirkungen, und strukturelle sowie funktionelle Parameter zeigten einen Trend zugunsten von rhNGF, erreichten jedoch keine statistische Signifikanz 2)
Ginkgo-biloba-Extrakt (GBE) hat antioxidative und vasoregulatorische Eigenschaften 1, 2, 7). In einer Crossover-RCT mit 27 NTG-Patienten führte die Gabe von GBE 40 mg dreimal täglich über 4 Wochen zu einer signifikanten Verbesserung der Gesichtsfeld-MD von -11,40 ± 3,27 auf -8,78 ± 2,56 dB (p < 0,001) 1, 2). Eine 4-Jahres-Längsschnittstudie berichtete ebenfalls über eine signifikante Gesichtsfeldverbesserung in der GBE-Behandlungsgruppe 2).
Eine andere Crossover-Studie an einer chinesischen NTG-Kohorte zeigte jedoch keine Verbesserung, sodass die Ergebnisse nicht einheitlich sind 2). Bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, ist GBE kontraindiziert 11).
Verzögerung der Gesichtsfeldprogression in 5-Jahres-Studie10)
Zu den Kalziumantagonisten: Die Leitlinie zur Glaukombehandlung (5. Auflage) erwähnt eine Studie mit Nilvadipin an 33 Patienten mit Normaldruckglaukom, die eine Verbesserung des okulären Blutflusses mittels Laser-Doppler-Methode zeigte10). Auch für Cassis-Anthocyane wurde in einer 2-jährigen randomisierten Doppelblindstudie eine signifikante Hemmung der Progression von Gesichtsfeldausfällen berichtet10).
Bei der Stammzelltherapie stehen mesenchymale Stammzellen (MSC) im Fokus. MSC sezernieren neurotrophe Faktoren wie PDGF und BDNF5). Allerdings wurden nach intravitrealer Injektion reaktive Gliose, Glaskörpertrübungen und Bildung von epiretinalen Membranen berichtet2), sodass für die klinische Anwendung weitere Forschung erforderlich ist. MSC-abgeleitete Exosomen fördern miRNA-abhängig das Überleben von retinalen Ganglienzellen und die Axonregeneration und werden als Alternative zur Reduzierung der Risiken der Zelltransplantation untersucht2).
In der Gentherapie werden der BDNF+TrkB doppelt überexprimierende AAV-Vektor2), die Einführung einer Funktionsverlustmutation des Myocilin-Gens2) und die Funktionsgewinnmutation des TEK-Rezeptors2) untersucht.
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
An der Lamina cribrosa des Sehnervenkopfes erfahren die RGC-Axone mechanischen Stress. Die durch den IOD verursachte Umfangsspannung (Hoop-Stress) und die Differenz zwischen IOD und Sehnervengewebsdruck (trans-LC-Druckdifferenz) sind die wichtigsten physikalischen Faktoren9).
Der JNK-Stressantwortweg spielt eine zentrale Rolle in der Signalübertragung des RGC-Todes. Eine erhöhte Expression von c-Jun wurde in RGCs und Astrozyten von Glaukommodellen nachgewiesen, und bei JNK2/JNK3-Doppeldefizienz-Mäusen verbessert sich das RGC-Überleben9). Es wurde am eindeutigsten gezeigt, dass Kinasen stromaufwärts von JNK die Schadenssignale übertragen.
Die Blockade des retrograden axonalen Transports tritt an der Lamina cribrosa auf und unterbricht die Versorgung des Zellkörpers mit neurotrophen Faktoren (insbesondere BDNF), was Apoptose auslöst8). Auch die Dysfunktion axonaler Mitochondrien ist beteiligt, und die unmyelinisierten Fasern der Lamina cribrosa sind aufgrund ihres hohen Energiebedarfs besonders anfällig6).
NAD+ ist ein essentielles Coenzym für die mitochondriale Elektronentransportkette6). Mit zunehmendem Alter und IOD-Stress nimmt die Expression von NMNAT2 (Nicotinamid-Mononukleotid-Adenylyltransferase 2) ab, was zu einer Verarmung von NAD+ in Neuronen führt6). Bei DBA/2J-Mäusen verhinderte die Überexpression von NMNAT1 in über 70% der Augen eine Optikusneuropathie6). In Lymphoblasten des primären Offenwinkelglaukoms wurde eine verminderte Enzymaktivität des mitochondrialen Komplexes I und eine reduzierte ATP-Synthese nachgewiesen6).
Die Aktivierung von Mikroglia und die Freisetzung von TNF-α und IL-1β fördern den RGC-Tod5, 9). Auch die Aktivierung der Komplementkaskade ist beteiligt, und es wurde berichtet, dass eine CR2-Crry-Gentherapie die RGC-Degeneration reduziert5). Ein Fas-Ligand-Antagonist (ONL1204) verringerte Gliose, Makrophageninfiltration und entzündliche Zytokine und unterdrückte den RGC-Tod5).
Petriti et al. (2021) haben zusammengefasst, dass die Erschöpfung von NAD+ ein zentraler Mechanismus der glaukomatösen Neurodegeneration ist und die Supplementierung von Nicotinamid ein vielversprechendes therapeutisches Ziel darstellt 6). Im DBA/2J-Mausmodell verhinderte hochdosiertes Nicotinamid in 93 % der Augen ein Glaukom, und die Überexpression von NMNAT1 verhinderte ebenfalls in über 70 % der Augen eine Optikusneuropathie. In klinischen Studien am Menschen wurde bei Dosen von 1,5–3 g/Tag eine Verbesserung der PhNR-Amplitude bestätigt.
Martucci et al. (2025) haben die Wirksamkeit von Multi-Target-Kombinationstherapien wie Citicolin + Homotaurin, Nicotinamid + Pyruvat, CoQ10 + Vitamin B3 überprüft 3). Kandidaten für Neuroprotektion, die als Einzelwirkstoffe nur begrenzte Wirksamkeit zeigten, führten bei Verabreichung als Fixdosis-Kombinationen, die komplementäre Wege angreifen, zu Verbesserungen der elektrophysiologischen Parameter der RGC, der Gesichtsfeldparameter und der Lebensqualität.
Liu und Ang (2025) haben das NP-10-Neuroprotektionssystem vorgeschlagen, das systematisch 10 Mechanismen (druckbedingt, vaskulär, zelluläre Dysfunktion, funktionelle Defizite) abdeckt 4). Sie ordneten die Evidenz einzelner Nutrazeutika nach Mechanismus und zeigten die Positionierung von Safran (IOD-Senkung), Ginkgo biloba + Heidelbeere (vaskulär), Nicotinamid + Pyruvat (mitochondrial), Citicolin (funktionelle Verbesserung) usw.
Skopiski et al. (2021) haben zusammengefasst, dass Rho-Kinase-Inhibitoren (Ripasudil, Netarsudil) zusätzlich zur IOD-Senkung das Neuritenwachstum und die axonale Regeneration fördern 5). In Kombination mit Brimonidin wurde ein additiver Schutzeffekt beobachtet. Darüber hinaus haben immunmodulatorische Ansätze wie TLR4-Inhibitoren, Phosphodiesterase-4-Inhibitoren (Ibudilast), Komplementhemmung, Fas-Ligand-Antagonisten und TNF-α-Inhibitoren (Etanercept) in Tiermodellen einen Schutz der RGC gezeigt.
QWas sind die wichtigsten laufenden klinischen Studien?
A
Eine große randomisierte kontrollierte Studie zu Nicotinamid (TGNT-Studie, 660 Patienten mit Offenwinkelglaukom, voraussichtlicher Abschluss 2026) 2), eine Phase-III-Studie zu Citicolin-Augentropfen 2), eine Phase-II-Studie zum CNTF-freisetzenden NT-501-Implantat 2), die nächste Phase der Phase-Ib-Studie zu rhNGF-Augentropfen 2) und eine Phase-I/IIa-Studie zu AAV mit BDNF + TrkB-Überexpression 2) sind im Gange oder geplant.
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