Il glaucoma è una neuropatia ottica caratterizzata da perdita progressiva delle RGC e difetti del campo visivo, ed è la principale causa di cecità irreversibile nel mondo2). La PIO è l’unico fattore di rischio modificabile, ma circa il 50% dei pazienti presenta progressione del danno glaucomatoso nonostante la riduzione della PIO2).
La neuroprotezione è definita come «un approccio terapeutico volto a prevenire o sopprimere direttamente il danno neuronale»11, 12). In modelli animali, diversi composti hanno mostrato un effetto protettivo sulle RGC, ma nessun farmaco ha ancora raggiunto un’evidenza sufficiente nel glaucoma umano11, 12).
Le linee guida per il glaucoma (5a edizione) citano la revisione sistematica di Sena et al., che afferma che per giudicare l’effetto neuroprotettivo in clinica sono necessari almeno 4 anni di osservazione, e che per stabilire l’evidenza è necessario attendere future ricerche10).
QCosa è più importante: la neuroprotezione o il trattamento ipotensivo oculare?
A
La riduzione della PIO è l’unico trattamento consolidato per il glaucoma ed è la massima priorità10, 11). La neuroprotezione non sostituisce la riduzione della PIO, ma è studiata come approccio complementare. Non è raccomandato fare affidamento esclusivamente sulle strategie neuroprotettive e trascurare la terapia ipotensiva oculare consolidata11).
2. Condizioni patologiche target della neuroprotezione
Nel glaucoma, le RGC, che sono i neuroni di output finali della retina, vengono perse selettivamente8). Altri neuroni retinici (cellule amacrine, fotorecettori, ecc.) sono relativamente preservati. I difetti del campo visivo sono l’espressione funzionale della perdita di RGC; tradizionalmente si è posta attenzione al danno del campo visivo periferico, ma studi recenti mostrano un assottigliamento precoce dello strato delle cellule gangliari maculari.
La morte delle CGR è multifattoriale e coinvolge molteplici vie9). Di seguito sono riportati i principali meccanismi e i corrispondenti bersagli della neuroprotezione.
Meccanismi di danno primario
Eccitotossicità glutammatergica : l’eccesso di glutammato attiva i recettori NMDA, inducendo l’ingresso di Ca²⁺ e la morte delle CGR2, 9)
Stress ossidativo : produzione eccessiva di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Nel glaucoma primario ad angolo aperto, gli antiossidanti idrosolubili (glutatione, acido ascorbico) nell’umore acqueo sono ridotti e la malondialdeide sierica è circa raddoppiata6)
Disfunzione mitocondriale : gli assoni delle CGR a livello della lamina cribrosa sono amielinici, quindi con elevato fabbisogno energetico. Sono state riportate una ridotta attività del complesso I mitocondriale e una diminuita sintesi di ATP6)
Meccanismi di danno secondario
Alterazione del trasporto assonale : il trasporto assonale anterogrado e retrogrado è bloccato a livello della lamina cribrosa del disco ottico, portando a deplezione di fattori neurotrofici e apoptosi8, 9)
Neuroinfiammazione : attivazione di microglia e astrociti, attivazione della cascata del complemento, rilascio di citochine infiammatorie come TNF-α e IL-1β5, 9)
Apoptosi : via di morte cellulare attraverso la via di risposta allo stress JNK, la famiglia Bcl-2 e la cascata delle caspasi. La morte delle CGR avviene principalmente per apoptosi9)
4. Metodi di valutazione dell’effetto neuroprotettivo
Un neuroprotettivo ideale deve soddisfare le seguenti condizioni 9): ① possedere recettori bersaglio specifici per retina e nervo ottico; ② aver dimostrato sperimentalmente un aumento della resistenza neuronale; ③ raggiungere una concentrazione terapeutica nel tessuto bersaglio; ④ aver dimostrato un effetto neuroprotettivo in uno studio clinico randomizzato prospettico. Attualmente, nessun farmaco soddisfa la condizione ④.
La brimonidina è un agonista dei recettori adrenergici α2, ampiamente utilizzata come farmaco ipotensivo oculare. In studi animali, è stato riportato che aumenta la sopravvivenza delle cellule gangliari retiniche (RGC) di circa 1,5 volte rispetto al timololo, indipendentemente dalla PIO 2, 7).
Meccanismi neuroprotettivi proposti2, 5):
Aumento dell’espressione dei fattori neurotrofici (BDNF, FGF) e dei loro recettori
Soppressione dell’espressione di Bax (fattore pro-apoptotico) e aumento dell’espressione di Bcl-2 (fattore anti-apoptotico)
Inibizione dell’accumulo di glutammato
Riduzione dell’amiloide β
Miglioramento del flusso sanguigno oculare
LoGTS (Low-tension Glaucoma Treatment Study) : Uno studio randomizzato controllato multicentrico in doppio cieco su 178 pazienti con glaucoma a bassa tensione 10, 11). Ha confrontato brimonidina tartrato 0,2% e timololo maleato 0,5%. Dopo 48 mesi di follow-up, la riduzione della PIO era equivalente, ma la progressione del campo visivo era significativamente minore nel gruppo brimonidina (9,1%) rispetto al gruppo timololo (39,2%) 7, 11). Tuttavia, il tasso di abbandono era del 55% nel gruppo brimonidina e di circa il 30% nel gruppo timololo, con la maggior parte degli abbandoni nel gruppo brimonidina dovuti ad allergie oculari. Questo alto tasso di abbandono ha introdotto un bias, e non sono state tratte conclusioni definitive 10, 11).
QLa brimonidina ha un effetto neuroprotettivo oltre alla riduzione della PIO?
A
In modelli animali è stato dimostrato un effetto protettivo sulle RGC indipendente dalla PIO 2, 7). Nello studio LoGTS, nonostante una riduzione della PIO equivalente al timololo, la progressione del campo visivo era significativamente minore nel gruppo brimonidina 10, 11). Tuttavia, a causa dell’alto tasso di abbandono, le evidenze sono considerate insufficienti 10).
La memantina è un antagonista non competitivo del recettore NMDA che inibisce l’eccitotossicità del glutammato. Modelli animali hanno mostrato un effetto protettivo sulle cellule gangliari retiniche (RGC) 2, 7).
Tuttavia, in due studi clinici randomizzati multicentrici di fase III su 2.298 pazienti con glaucoma ad angolo aperto (gruppi memantina 20 mg, 10 mg e placebo, follow-up di 48 mesi), non è stato confermato un effetto coerente di rallentamento della progressione del glaucoma2, 7, 10).
La citicolina (citidina 5′-difosfocolina) è un composto endogeno che svolge un ruolo importante nel mantenimento dei fosfolipidi delle membrane cellulari 1, 2, 7).
Vie di somministrazione e prove cliniche:
Iniezione intramuscolare: 1 g/giorno per 10 giorni ha migliorato il campo visivo in tutti i pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto. L’effetto è durato 3 mesi e somministrazioni ripetute ogni 6 mesi hanno permesso un mantenimento per oltre 10 anni 2)
Somministrazione orale: 500 mg/giorno (ciclo di 4 mesi di trattamento, 2 mesi di pausa) per 2 anni ha ridotto significativamente il tasso di progressione del campo visivo a -0,15±0,3 dB all’anno 2). Sono stati riportati anche miglioramenti del PERG e del VEP
Collirio: Anche la somministrazione topica ha mostrato miglioramenti del PERG e del VEP, ma ci sono preoccupazioni per gli effetti collaterali legati alla penetrazione intravitreale 2)
In uno studio clinico randomizzato su 80 pazienti con glaucoma ad angolo aperto in progressione nonostante il controllo della pressione intraoculare, il collirio di citicolina ha inibito significativamente la progressione per 3 anni, valutata con Humphrey 10-2 e OCT dello spessore della RNFL10). In Europa, la citicolina è approvata come alimento dietetico per scopi medici speciali 11).
QLa citicolina è efficace nel glaucoma?
A
Diversi studi clinici hanno riportato un miglioramento del PERG e del VEP e una protezione della RNFL con la citicolina 1, 2). Sono stati osservati effetti per via orale, intramuscolare e topica, ma alcuni rapporti indicano che potrebbe essere necessario un trattamento di oltre 1 anno per ottenere un effetto significativo 2). Attualmente è in corso un ampio studio di fase III 2).
La nicotinamide (vitamina B3) è un importante precursore del NAD+. Il NAD+ è essenziale per la produzione di energia mitocondriale ed è stato dimostrato che i livelli di NAD+ nei neuroni diminuiscono con l’invecchiamento e lo stress da IOP6).
In un modello murino di glaucoma DBA/2J, l’integrazione con alte dosi di nicotinamide ha prevenuto il glaucoma rilevabile nel 93% degli occhi 6). In uno studio clinico (RCT crossover su 57 pazienti), la somministrazione orale di nicotinamide 1,5-3 g/giorno per 3 mesi ha migliorato l’ampiezza del PhNR del 14,8% (p=0,02) e ha migliorato il campo visivo di almeno 1 dB nel 27% dei pazienti 1, 2, 4).
Attualmente sono in corso lo studio TGNT su 660 pazienti con glaucoma ad angolo aperto e un ampio studio randomizzato controllato (RCT) sulla combinazione di nicotinamide e piruvato 2, 4). Nello studio combinato nicotinamide + piruvato, il numero mediano di siti di miglioramento del campo visivo era significativamente più alto nel gruppo trattato (15 siti) rispetto al gruppo placebo (7 siti) (p=0,005) 4).
Il fattore neurotrofico derivato dal cervello promuove la sopravvivenza delle cellule gangliari retiniche (RGC) attraverso il recettore TrkB 8)
Il BDNF nell’umore acqueo, nelle lacrime e nel siero dei pazienti glaucomatosi è significativamente più basso rispetto ai soggetti sani, indicando il suo potenziale come biomarcatore8)
Nei modelli animali, la somministrazione intravitreale di BDNF ha mostrato un effetto protettivo sulle RGC, ma l’emivita è breve e richiede somministrazioni ripetute 8)
È stata sviluppata una terapia genica con un vettore AAV che consente la doppia sovraespressione di BDNF e TrkB, ed è previsto uno studio di fase I/IIa 2)
CNTF e NGF
Fattore neurotrofico ciliare (CNTF) : È in corso lo studio di fase II del dispositivo NT-501, che rilascia continuamente CNTF da cellule geneticamente modificate. Nella fase I, gli occhi trapiantati hanno mostrato una minore riduzione dell’acuità visiva e dello spessore dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL) rispetto agli occhi di controllo 2)
Fattore di crescita nervoso (NGF) : Effetto protettivo sulle RGC nei modelli animali. Uno studio di fase Ib con collirio rhNGF non ha mostrato effetti collaterali gravi, e gli indicatori strutturali e funzionali hanno mostrato una tendenza a favore di rhNGF, ma senza raggiungere la significatività statistica 2)
L’estratto di Ginkgo biloba (GBE) possiede proprietà antiossidanti e vasoregolatrici 1, 2, 7). In uno studio crossover randomizzato su 27 pazienti con glaucoma a tensione normale (NTG), la somministrazione di GBE 40 mg tre volte al giorno per 4 settimane ha migliorato significativamente la deviazione media (MD) del campo visivo da -11,40 ± 3,27 a -8,78 ± 2,56 dB (p < 0,001) 1, 2). Uno studio longitudinale di 4 anni ha anche riportato un miglioramento significativo del campo visivo nel gruppo trattato con GBE 2).
Tuttavia, un altro studio crossover su una coorte cinese di NTG non ha mostrato miglioramenti, quindi i risultati non sono coerenti 2). Il GBE è controindicato nei pazienti che assumono anticoagulanti 11).
Rallentamento della progressione del campo visivo in uno studio di 5 anni10)
Per quanto riguarda i calcio-antagonisti, le linee guida per la pratica clinica del glaucoma (5a edizione) menzionano uno studio sulla nilvadipina in 33 pazienti con glaucoma a pressione normale, che ha riportato un miglioramento del flusso sanguigno oculare misurato con laser Doppler10). Anche per gli antociani di ribes nero, è stato riportato un significativo rallentamento della progressione dei difetti del campo visivo in uno studio randomizzato in doppio cieco di 2 anni10).
Nella terapia con cellule staminali, le cellule staminali mesenchimali (MSC) stanno attirando l’attenzione. Le MSC secernono fattori neurotrofici come PDGF e BDNF5). Tuttavia, sono state riportate reazioni di gliosi, opacità del vitreo e formazione di membrane epiretiniche dopo iniezione intravitreale2), e sono necessarie ulteriori ricerche per l’applicazione clinica. Gli esosomi derivati da MSC promuovono la sopravvivenza delle cellule gangliari retiniche e la rigenerazione assonale in modo dipendente dai miRNA e sono studiati come alternativa per ridurre i rischi del trapianto cellulare2).
Nella terapia genica si studiano il vettore AAV a doppia iperespressione BDNF+TrkB2), l’introduzione di una mutazione con perdita di funzione del gene della miocilina2) e la mutazione con guadagno di funzione del recettore TEK2).
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
A livello della lamina cribrosa della testa del nervo ottico, gli assoni delle CGR subiscono uno stress meccanico. Lo stress circonferenziale (hoop stress) dovuto alla PIO e la differenza tra PIO e pressione tissutale del nervo ottico (differenza di pressione trans-LC) sono i principali fattori fisici9).
La via di risposta allo stress JNK svolge un ruolo centrale nella segnalazione della morte delle CGR. L’aumento dell’espressione di c-Jun è stato confermato nelle CGR e negli astrociti di modelli di glaucoma, e nei topi con doppia deficienza di JNK2/JNK3 la sopravvivenza delle CGR migliora9). È stato dimostrato in modo più decisivo che le chinasi a monte di JNK trasmettono i segnali di danno.
Il blocco del trasporto assonale retrogrado si verifica a livello della lamina cribrosa, interrompendo l’apporto di fattori neurotrofici (in particolare BDNF) al corpo cellulare, innescando l’apoptosi8). È coinvolta anche la disfunzione dei mitocondri assonali, e le fibre non mielinizzate della lamina cribrosa sono particolarmente vulnerabili a causa dell’elevato fabbisogno energetico6).
Il NAD+ è un coenzima essenziale per la catena di trasporto degli elettroni mitocondriale6). Con l’invecchiamento e lo stress della PIO, l’espressione di NMNAT2 (nicotinammide mononucleotide adenililtransferasi 2) diminuisce, portando a deplezione di NAD+ nei neuroni6). Nei topi DBA/2J, l’iperespressione di NMNAT1 ha prevenuto la neuropatia ottica in oltre il 70% degli occhi6). Nei linfoblasti di glaucoma primario ad angolo aperto è stata confermata una ridotta attività enzimatica del complesso I mitocondriale e una diminuita sintesi di ATP6).
L’attivazione della microglia e il rilascio di TNF-α e IL-1β promuovono la morte delle CGR5, 9). È coinvolta anche l’attivazione della cascata del complemento, e la terapia genica con CR2-Crry ha ridotto la degenerazione delle CGR5). Un antagonista del ligando Fas (ONL1204) ha ridotto la gliosi, l’infiltrazione macrofagica e le citochine infiammatorie, sopprimendo la morte delle CGR5).
Petriti et al. (2021) hanno rivisto che l’esaurimento di NAD+ è un meccanismo centrale della neurodegenerazione glaucomatosa e l’integrazione di nicotinamide è un bersaglio terapeutico promettente 6). Nel modello murino DBA/2J, la nicotinamide ad alte dosi ha prevenuto il glaucoma nel 93% degli occhi, e la sovraespressione di NMNAT1 ha prevenuto la neuropatia ottica in oltre il 70% degli occhi. Negli studi clinici umani, è stato confermato un miglioramento dell’ampiezza del PhNR con dosi di 1,5-3 g/die.
Martucci et al. (2025) hanno rivisto l’efficacia di terapie combinate multi-target come citicolina + omotaurina, nicotinamide + piruvato, CoQ10 + vitamina B3 3). Candidati neuroprotettivi che erano limitatamente efficaci in monoterapia, somministrati come combinazioni a dose fissa che mirano a vie complementari, hanno mostrato miglioramenti nei parametri elettrofisiologici delle CGR, nei parametri del campo visivo e nella qualità della vita.
Liu e Ang (2025) hanno proposto il sistema di neuroprotezione NP-10 che copre sistematicamente 10 meccanismi (legati alla pressione, vascolari, disfunzione cellulare, deficit funzionali) 4). Hanno organizzato le prove dei singoli nutraceutici per meccanismo, mostrando il posizionamento di zafferano (riduzione della PIO), ginkgo biloba + mirtillo (vascolare), nicotinamide + piruvato (mitocondriale), citicolina (miglioramento funzionale), ecc.
Skopiski et al. (2021) hanno rivisto che gli inibitori della Rho chinasi (ripasudil, netarsudil) promuovono la crescita dei neuriti e la rigenerazione assonale oltre alla riduzione della PIO 5). In combinazione con brimonidina è stato osservato un effetto protettivo additivo. Inoltre, approcci immunomodulanti come inibitori di TLR4, inibitori della fosfodiesterasi 4 (ibudilast), inibizione del complemento, antagonisti del ligando Fas e inibitori del TNF-α (etanercept) hanno mostrato protezione delle CGR in modelli animali.
QQuali sono i principali studi clinici in corso?
A
Un ampio RCT sulla nicotinamide (studio TGNT, 660 pazienti con glaucoma ad angolo aperto, completamento previsto nel 2026) 2), uno studio di fase III sulla citicolina in collirio 2), uno studio di fase II sul dispositivo NT-501 che rilascia CNTF 2), la fase successiva dello studio di fase Ib sul rhNGF in collirio 2) e uno studio di fase I/IIa su AAV con doppia sovraespressione di BDNF + TrkB 2) sono in corso o pianificati.
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