Neuroproteksi pada Glaukoma

Poin Penting Penyakit Ini

Neuroproteksi pada glaukoma adalah konsep terapi yang bertujuan mencegah atau memperlambat degenerasi sel ganglion retina (RGC) secara independen dari tekanan intraokular (IOP). Saat ini belum ada obat neuroprotektif dengan bukti klinis yang cukup ¹¹⁾. Namun, data klinis yang menjanjikan mulai terkumpul untuk obat kandidat seperti brimonidin, citicoline, dan nicotinamide ^{1, 2, 7)}. Kematian RGC melibatkan beberapa jalur seperti eksitotoksisitas glutamat, stres oksidatif, disfungsi mitokondria, dan neuroinflamasi, sehingga pendekatan multitarget menjadi perhatian ⁹⁾. Penurunan IOP tetap satu-satunya terapi yang terbukti, dan neuroproteksi hanya bersifat tambahan ^{10, 11)}.

1. Apa itu Neuroproteksi pada Glaukoma

Glaukoma adalah neuropati optik yang ditandai dengan hilangnya RGC secara progresif dan defek lapang pandang, serta merupakan penyebab utama kebutaan ireversibel di dunia ²⁾. IOP adalah satu-satunya faktor risiko yang dapat dimodifikasi, namun meskipun IOP diturunkan, kerusakan glaukoma tetap berlanjut pada sekitar 50% pasien ²⁾.

Neuroproteksi didefinisikan sebagai “pendekatan terapi yang bertujuan mencegah atau menghambat kerusakan neuron secara langsung” ^{11, 12)}. Pada model hewan, beberapa senyawa menunjukkan efek protektif pada RGC, tetapi belum ada obat yang mencapai bukti cukup pada glaukoma manusia ^{11, 12)}.

Pedoman Praktik Klinis Glaukoma (Edisi ke-5) mengutip tinjauan sistematis oleh Sena dkk. yang menyatakan bahwa untuk menilai efek neuroprotektif secara klinis diperlukan observasi setidaknya 4 tahun, dan menekankan bahwa pembuktian bukti memerlukan penelitian lebih lanjut ¹⁰⁾.

Q Mana yang lebih penting: neuroproteksi atau penurunan IOP?

A

Penurunan IOP adalah satu-satunya terapi glaukoma yang terbukti dan menjadi prioritas utama ^{10, 11)}. Neuroproteksi bukan pengganti penurunan IOP, melainkan diteliti sebagai pendekatan tambahan. Tidak disarankan untuk hanya mengandalkan strategi neuroprotektif dan mengabaikan terapi penurunan IOP yang terbukti ¹¹⁾.

2. Kondisi Patologis yang Menjadi Target Neuroproteksi

Karakteristik Klinis Degenerasi RGC

Pada glaukoma, RGC, yang merupakan neuron keluaran akhir retina, mengalami kehilangan selektif ⁸⁾. Neuron retina lainnya (seperti sel amakrin dan fotoreseptor) relatif terjaga. Defek lapang pandang merupakan ekspresi fungsional dari hilangnya RGC, dan secara tradisional perhatian difokuskan pada gangguan lapang pandang perifer, namun dalam beberapa tahun terakhir diketahui bahwa penipisan lapisan sel ganglion makula terjadi sejak dini.

Indikator Struktural dan Fungsional

• Ketebalan RNFL: Dapat diukur dengan OCT. Digunakan sebagai indikator struktural efek neuroprotektif ^{1, 2)}
• Ketebalan GCL/GCC: Dievaluasi dengan OCT makula. Berguna untuk mendeteksi perubahan dini
• Lapang pandang (Humphrey Field Analyzer): Indikator fungsional seperti MD dan PSD. Memerlukan follow-up minimal 2 tahun ¹⁰⁾
• Pemeriksaan elektrofisiologi: PERG (pattern ERG), VEP (visual evoked potential), dan PhNR (photopic negative response) memungkinkan penilaian langsung fungsi RGC ^{1, 2)}

3. Mekanisme kematian RGC dan target neuroproteksi

Kematian RGC bersifat multifaktorial dan melibatkan beberapa jalur ⁹⁾. Berikut adalah mekanisme utama dan target neuroproteksi yang sesuai.

Mekanisme kerusakan primer

Eksitotoksisitas glutamat: Glutamat berlebihan mengaktifkan reseptor NMDA, menyebabkan masuknya Ca²⁺ dan menginduksi kematian RGC ^{2, 9)}

Stres oksidatif: Produksi berlebih spesies oksigen reaktif (ROS). Pada glaukoma sudut terbuka primer, antioksidan larut air (glutation, asam askorbat) dalam humor akuos menurun, dan malondialdehid serum meningkat sekitar dua kali lipat ⁶⁾

Disfungsi mitokondria: Akson RGC di lamina kribrosa tidak bermielin sehingga kebutuhan energinya tinggi. Penurunan aktivitas kompleks I mitokondria dan penurunan sintesis ATP telah dilaporkan ⁶⁾

Mekanisme kerusakan sekunder

Gangguan transpor aksonal: Di lamina kribrosa diskus optikus, transpor aksonal anterograd dan retrograd terhambat, menyebabkan deplesi faktor neurotropik dan memicu apoptosis ^{8, 9)}

Neuroinflamasi: Aktivasi mikroglia dan astrosit, aktivasi kaskade komplemen, pelepasan sitokin inflamasi seperti TNF-α dan IL-1β ^{5, 9)}

Apoptosis: Jalur respons stres JNK, keluarga Bcl-2, kaskade kaspase. Kematian RGC terutama terjadi melalui apoptosis ⁹⁾

Pentingnya pendekatan multitarget

Karena kematian RGC melibatkan beberapa jalur secara simultan, terapi yang menargetkan satu target saja mungkin tidak cukup ⁹⁾. Dalam beberapa tahun terakhir, terapi kombinasi dan pendekatan multi-target yang secara simultan menargetkan jalur komplementer telah menarik perhatian ³⁾.

4. Metode Evaluasi Efek Neuroprotektif

Indikator Evaluasi dalam Uji Klinis

Untuk membuktikan efektivitas klinis obat neuroprotektif, diperlukan uji coba acak terkontrol prospektif jangka panjang ^{9, 10)}.

Metode Evaluasi	Indikator	Karakteristik
Tes Lapang Pandang	MD · PSD	Standar evaluasi fungsional. Memerlukan tindak lanjut 2–4 tahun
OCT	Ketebalan RNFL · GCC	Evaluasi struktural. Sensitivitas deteksi perubahan tinggi
Elektrofisiologi	PERG · VEP · PhNR	Mencerminkan fungsi RGC secara langsung

Tantangan dalam Evaluasi

Agen neuroprotektif yang ideal harus memenuhi kondisi berikut⁹⁾: (1) Memiliki reseptor target spesifik di retina dan saraf optik. (2) Peningkatan resistensi saraf terbukti secara eksperimental. (3) Mampu mencapai konsentrasi terapeutik di jaringan target. (4) Efek neuroprotektif telah terbukti dalam uji klinis acak prospektif. Saat ini, tidak ada obat yang memenuhi kondisi (4).

5. Strategi Neuroprotektif Utama

Agonis Reseptor α2 (Brimonidin)

Brimonidin adalah agonis reseptor α2 adrenergik, yang banyak digunakan sebagai obat penurun tekanan intraokular (IOP). Dalam studi hewan, dilaporkan bahwa brimonidin meningkatkan tingkat kelangsungan hidup sel ganglion retina (RGC) secara independen dari IOP sekitar 1,5 kali lipat dibandingkan timolol^{2, 7)}.

Mekanisme neuroprotektif yang diusulkan^{2, 5)}:

• Peningkatan ekspresi faktor neurotropik (BDNF, FGF) dan reseptornya
• Penekanan ekspresi Bax (faktor pro-apoptosis) dan peningkatan ekspresi Bcl-2 (faktor anti-apoptosis)
• Penghambatan akumulasi glutamat
• Penurunan beta amiloid
• Perbaikan aliran darah okular

Uji LoGTS (Low-tension Glaucoma Treatment Study): Uji klinis acak multisenter tersamar ganda pada 178 pasien glaukoma tekanan rendah^{10, 11)}. Brimonidin tartrate 0,2% dibandingkan dengan timolol maleate 0,5%. Setelah 48 bulan masa tindak lanjut, penurunan IOP setara, namun progresi lapang pandang secara signifikan lebih sedikit pada kelompok brimonidin (9,1%) dibandingkan kelompok timolol (39,2%)^{7, 11)}. Namun, terdapat dropout 55% pada kelompok brimonidin dan sekitar 30% pada kelompok timolol, sebagian besar dropout pada kelompok brimonidin disebabkan oleh alergi okular. Tingkat dropout yang tinggi ini dapat menimbulkan bias, sehingga kesimpulan pasti belum dapat ditarik^{10, 11)}.

Q Apakah brimonidin memiliki efek neuroprotektif selain menurunkan tekanan intraokular?

A

Pada model hewan, brimonidin menunjukkan efek perlindungan RGC yang independen terhadap IOP^{2, 7)}. Dalam uji LoGTS, meskipun penurunan IOP setara dengan timolol, progresi lapang pandang secara signifikan lebih sedikit pada kelompok brimonidin^{10, 11)}. Namun, karena tingkat dropout yang tinggi, bukti dianggap tidak mencukupi¹⁰⁾.

Antagonis Reseptor NMDA (Memantin)

Memantin adalah antagonis reseptor NMDA non-kompetitif yang menekan eksitotoksisitas glutamat. Model hewan menunjukkan efek perlindungan RGC ^{2, 7)}.

Namun, dalam dua RCT multisenter fase III pada 2.298 pasien glaukoma sudut terbuka (kelompok memantin 20 mg, 10 mg, dan plasebo, follow-up 48 bulan), tidak ditemukan efek penghambatan progresi glaukoma yang konsisten ^{2, 7, 10)}.

Citicoline

Citicoline (cytidine 5’-diphosphocholine) adalah senyawa endogen yang berperan penting dalam pemeliharaan fosfolipid membran sel ^{1, 2, 7)}.

Rute pemberian dan bukti klinis:

• Injeksi intramuskular: Dosis 1 g/hari selama 10 hari memperbaiki lapang pandang pada semua pasien glaukoma sudut terbuka primer. Efek bertahan selama 3 bulan, dan dilaporkan dapat dipertahankan lebih dari 10 tahun dengan pemberian ulang setiap 6 bulan ²⁾
• Oral: Dosis 500 mg/hari (siklus 4 bulan pengobatan, 2 bulan istirahat) selama 2 tahun menurunkan laju progresi lapang pandang secara signifikan menjadi -0,15 ± 0,3 dB/tahun ²⁾. Perbaikan PERG dan VEP juga dilaporkan
• Tetes mata: Pemberian topikal juga menunjukkan perbaikan PERG dan VEP, namun ada kekhawatiran efek samping terkait penetrasi intravitreal ²⁾

Dalam RCT pada 80 pasien glaukoma sudut terbuka yang progresif meskipun tekanan intraokular terkontrol, tetes mata citicoline secara signifikan menekan progresi pada evaluasi Humphrey 10-2 dan ketebalan RNFL dengan OCT selama 3 tahun ¹⁰⁾. Di Eropa, citicoline disetujui sebagai makanan untuk keperluan medis khusus ¹¹⁾.

Q Apakah citicoline efektif untuk glaukoma?

A

Beberapa studi klinis melaporkan perbaikan PERG dan VEP serta perlindungan RNFL oleh citicoline ^{1, 2)}. Efek terlihat pada semua rute pemberian (oral, intramuskular, tetes mata), namun ada laporan bahwa diperlukan lebih dari 1 tahun pengobatan untuk efek yang signifikan ²⁾. Saat ini, uji coba fase III skala besar sedang berlangsung ²⁾.

Nikotinamida (prekursor NAD+)

Nikotinamida (vitamin B3) adalah prekursor utama NAD+. NAD+ penting untuk produksi energi mitokondria, dan kadar NAD+ saraf menurun seiring penuaan dan stres IOP ⁶⁾.

Pada model glaukoma mencit DBA/2J, suplementasi nikotinamida dosis tinggi mencegah glaukoma yang terdeteksi pada 93% mata ⁶⁾. Dalam uji klinis (RCT crossover pada 57 pasien), nikotinamida oral 1,5-3 g/hari selama 3 bulan meningkatkan amplitudo PhNR sebesar 14,8% (p=0,02) dan memperbaiki lapang pandang ≥1 dB pada 27% pasien ^{1, 2, 4)}.

Saat ini, uji coba TGNT pada 660 pasien glaukoma sudut terbuka dan uji coba acak terkontrol besar (RCT) untuk kombinasi nikotinamid + piruvat sedang berlangsung ^{2, 4)}. Dalam uji coba kombinasi nikotinamid + piruvat, median jumlah titik perbaikan lapang pandang adalah 15 titik pada kelompok perlakuan dibandingkan 7 titik pada kelompok plasebo, yang berbeda signifikan (p=0,005) ⁴⁾.

Faktor Neurotropik

BDNF

Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak meningkatkan kelangsungan hidup RGC melalui reseptor TrkB ⁸⁾

Kadar BDNF dalam aqueous humor, air mata, dan serum pasien glaukoma secara signifikan lebih rendah dibandingkan individu sehat, menunjukkan potensinya sebagai biomarker ⁸⁾

Pada model hewan, injeksi intravitreal BDNF menunjukkan efek perlindungan RGC, tetapi waktu paruhnya pendek dan memerlukan pemberian berulang ⁸⁾

Terapi gen menggunakan vektor AAV yang memungkinkan ekspresi ganda BDNF dan TrkB sedang dikembangkan, dan uji coba Fase I/IIa telah direncanakan ²⁾

CNTF dan NGF

Faktor neurotropik siliar (CNTF): Uji coba Fase II perangkat NT-501 yang melepaskan CNTF secara terus menerus dari sel yang dimodifikasi secara genetik sedang berlangsung. Pada Fase I, mata yang ditransplantasi menunjukkan penurunan ketajaman visual dan ketebalan RNFL yang lebih kecil dibandingkan mata kontrol ²⁾

Faktor pertumbuhan saraf (NGF): Efek perlindungan RGC pada model hewan. Uji coba Fase Ib tetes mata rhNGF tidak menunjukkan efek samping serius, dan indikator struktural serta fungsional cenderung menguntungkan rhNGF tetapi tidak mencapai signifikansi statistik ²⁾

Ekstrak Ginkgo Biloba

Ekstrak Ginkgo biloba (GBE) memiliki sifat antioksidan dan pengatur pembuluh darah ^{1, 2, 7)}. Dalam RCT crossover pada 27 pasien NTG, pemberian GBE 40 mg 3 kali sehari selama 4 minggu secara signifikan memperbaiki MD lapang pandang dari -11,40±3,27 menjadi -8,78±2,56 dB (p<0,001) ^{1, 2)}. Studi longitudinal selama 4 tahun juga melaporkan perbaikan lapang pandang yang signifikan pada kelompok terapi GBE ²⁾.

Namun, uji coba crossover lain pada kohort NTG Tiongkok tidak menunjukkan perbaikan, sehingga hasilnya tidak konsisten ²⁾. Ini dikontraindikasikan pada pasien yang menggunakan antikoagulan ¹¹⁾.

Kandidat Obat Lainnya

Obat	Mekanisme Aksi	Status Klinis
Antagonis kalsium	Perbaikan aliran darah mata	Perbaikan aliran darah mata dengan nilvadipine dilaporkan10)
Antosianin kismis hitam	Antioksidan dan perbaikan aliran darah	Penghambatan progresi lapang pandang dalam RCT 2 tahun10)
CoQ10	Perlindungan mitokondria	Perbaikan PERG dan VEP dalam 6–12 bulan1, 3)
Dorzolamide	Perbaikan aliran darah mata	Penghambatan progresi lapang pandang dalam studi 5 tahun10)

Mengenai antagonis kalsium, Pedoman Praktik Klinis Glaukoma (Edisi ke-5) memperkenalkan bahwa penelitian pada 33 pasien glaukoma tekanan rendah melaporkan perbaikan aliran darah mata dengan nilvadipine yang diukur dengan metode laser Doppler¹⁰⁾. Juga dilaporkan bahwa antosianin kismis hitam secara signifikan menghambat progresi kerusakan lapang pandang dalam uji acak tersamar ganda selama 2 tahun¹⁰⁾.

Terapi sel punca dan terapi gen

Dalam terapi sel punca, sel punca mesenkimal (MSC) menarik perhatian. MSC mensekresikan faktor neurotropik seperti PDGF dan BDNF⁵⁾. Namun, dilaporkan terjadi gliosis reaktif, kekeruhan vitreus, dan pembentukan membran epiretinal setelah injeksi intravitreal²⁾, sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut untuk aplikasi klinis. Eksosom yang berasal dari MSC dipelajari sebagai alternatif yang mengurangi risiko transplantasi sel, karena meningkatkan kelangsungan hidup RGC dan regenerasi akson secara dependen miRNA²⁾.

Dalam terapi gen, vektor AAV dengan ekspresi berlebih ganda BDNF+TrkB ²⁾, introduksi mutasi kehilangan fungsi gen myocilin ²⁾, dan mutasi penguatan fungsi reseptor TEK ²⁾ sedang diteliti.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Penyakit yang Mendetail

Jalur Molekuler Kematian RGC

Di lamina kribrosa diskus optikus, akson RGC mengalami tekanan mekanis. Tekanan sirkumferensial akibat IOP (tegangan lingkaran) dan perbedaan antara IOP dan tekanan jaringan saraf optik (perbedaan tekanan trans-LC) adalah faktor fisik utama ⁹⁾.

Jalur respons stres JNK memainkan peran sentral dalam transduksi sinyal kematian RGC. Peningkatan ekspresi c-Jun telah dikonfirmasi pada RGC dan astrosit model glaukoma, dan tikus dengan defisiensi ganda JNK2/JNK3 menunjukkan perbaikan tingkat kelangsungan hidup RGC ⁹⁾. Kinase hulu JNK telah terbukti secara paling definitif mentransmisikan sinyal kerusakan.

Blokade transpor aksonal retrograd terjadi di lamina kribrosa, menghentikan pasokan faktor neurotropik (terutama BDNF) ke badan sel. Hal ini memicu apoptosis ⁸⁾. Disfungsi mitokondria aksonal juga berperan, dan serat tak bermielin di lamina kribrosa sangat rentan karena kebutuhan energinya yang tinggi ⁶⁾.

Metabolisme NAD+ dan Penuaan

NAD+ adalah koenzim penting untuk rantai transpor elektron mitokondria ⁶⁾. Seiring penuaan dan stres IOP, ekspresi NMNAT2 (nikotinamida mononukleotida adenililtransferase 2) menurun, menyebabkan penipisan NAD+ di saraf ⁶⁾. Pada tikus DBA/2J, ekspresi berlebih NMNAT1 mencegah neuropati optik pada lebih dari 70% mata ⁶⁾. Pada limfoblas glaukoma sudut terbuka primer, penurunan aktivitas enzim kompleks I mitokondria dan penurunan sintesis ATP telah dikonfirmasi ⁶⁾.

Respons Imun dan Neuroinflamasi

Aktivasi mikroglia dan pelepasan TNF-α serta IL-1β mempercepat kematian RGC ^{5, 9)}. Aktivasi kaskade komplemen juga terlibat, dan terapi gen CR2-Crry telah dilaporkan mengurangi degenerasi RGC ⁵⁾. Antagonis ligan Fas (ONL1204) mengurangi gliosis, infiltrasi makrofag, dan sitokin inflamasi, serta menekan kematian RGC ⁵⁾.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan

Untuk Pasien: Harap Baca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional tentang perkembangan medis di masa depan.

Uji Klinis Terapi Suplementasi NAD+

Petriti dkk. (2021) mereview bahwa penipisan NAD+ adalah mekanisme sentral neurodegenerasi glaukoma, dan suplementasi nikotinamida adalah target terapi yang menjanjikan ⁶⁾. Pada model tikus DBA/2J, nikotinamida dosis tinggi mencegah glaukoma pada 93% mata, dan overexpression NMNAT1 mencegah neuropati optik pada lebih dari 70% mata. Pada uji klinis manusia, perbaikan amplitudo PhNR dikonfirmasi dengan dosis 1,5-3 g/hari.

Terapi Kombinasi Sinergis

Martucci dkk. (2025) mereview efektivitas terapi kombinasi multitarget seperti sitikolin + homotaurin, nikotinamida + piruvat, CoQ10 + vitamin B3 ³⁾. Dilaporkan perbaikan pada indikator elektrofisiologi RGC, parameter lapang pandang, dan kualitas hidup ketika agen neuroprotektif yang sebelumnya terbatas efektivitasnya sebagai monoterapi diberikan sebagai kombinasi dosis tetap yang menargetkan jalur komplementer.

Kerangka NP-10

Liu dan Ang (2025) mengusulkan sistem neuroproteksi NP-10 yang secara sistematis mencakup 10 mekanisme (terkait tekanan, vaskular, disfungsi seluler, defisit fungsional) ⁴⁾. Mereka mengatur bukti untuk setiap nutrasetikal berdasarkan mekanisme, dan menunjukkan posisi seperti saffron (penurunan TIO), ginkgo + bilberry (vaskular), nikotinamida + piruvat (mitokondria), sitikolin (perbaikan fungsi).

Pendekatan Imunomodulasi

Skopiński dkk. (2021) mereview bahwa inhibitor Rho kinase (ripasudil, netarsudil) meningkatkan pemanjangan neurit dan regenerasi akson selain menurunkan TIO ⁵⁾. Efek protektif aditif diamati dengan kombinasi brimonidin. Selain itu, pendekatan imunomodulasi seperti inhibitor TLR4, inhibitor fosfodiesterase 4 (ibudilast), inhibisi komplemen, antagonis Fas ligand, inhibitor TNF-α (etanercept) menunjukkan perlindungan RGC pada model hewan.

Q Apa saja uji klinis utama yang sedang berlangsung?

A

Uji coba acak terkontrol besar untuk nikotinamida (uji TGNT, 660 pasien glaukoma sudut terbuka, dijadwalkan selesai 2026) ²⁾, uji fase III untuk tetes mata sitikolin ²⁾, uji fase II untuk perangkat NT-501 pelepasan CNTF ²⁾, fase berikutnya dari uji fase Ib tetes mata rhNGF ²⁾, dan uji fase I/IIa untuk AAV dengan overexpression ganda BDNF + TrkB ²⁾ sedang berlangsung atau direncanakan.

8. Referensi

1. D’Angelo A, Vitiello L, Lixi F, et al. Optic Nerve Neuroprotection in Glaucoma: A Narrative Review. J Clin Med. 2024;13(8):2214.

2. Wang L-H, Huang C-H, Lin I-C. Advances in Neuroprotection in Glaucoma: Pharmacological Strategies and Emerging Technologies. Pharmaceuticals. 2024;17(10):1261.

3. Martucci A, Cesareo M, Pinazo-Durán MD, et al. Next-Gen Neuroprotection in Glaucoma: Synergistic Molecules for Targeted Therapy. J Clin Med. 2025;14(17):6145.

4. Liu Z, Ang GS. Nutraceuticals and Neuroprotection for Glaucoma—Introducing the NP-10 System. Ther Adv Ophthalmol. 2025;17:1-11.

5. Skopiski P, Radomska-Leśniewska DM, Izdebska J, et al. New Perspectives of Immunomodulation and Neuroprotection in Glaucoma. Cent Eur J Immunol. 2021;46(1):105-110.

6. Petriti B, Williams PA, Lascaratos G, et al. Neuroprotection in Glaucoma: NAD+/NADH Redox State as a Potential Biomarker and Therapeutic Target. Cells. 2021;10(6):1402.

7. Vishwaraj CR, Kavitha S, Venkatesh R, et al. Neuroprotection in Glaucoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(2):380-385.

8. Lambuk L, Mohd Lazaldin MA, Ahmad S, et al. Brain-Derived Neurotrophic Factor-Mediated Neuroprotection in Glaucoma: A Review of Current State. Front Pharmacol. 2022;13:875662.

9. Kuo C-Y, Liu CJ-L. Neuroprotection in Glaucoma: Basic Aspects and Clinical Relevance. J Pers Med. 2022;12(11):1884.

10. 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022.

11. European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.

12. European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Savona: PubliComm; 2020.