Глаукома — это оптическая нейропатия, характеризующаяся прогрессирующей потерей ГКС и дефектами поля зрения, и является основной причиной необратимой слепоты в мире2). ВГД — единственный модифицируемый фактор риска, но примерно у 50% пациентов глаукоматозное повреждение прогрессирует, несмотря на снижение ВГД2).
Нейропротекция определяется как «терапевтический подход, направленный на прямое предотвращение или подавление повреждения нейронов»11, 12). На животных моделях несколько соединений показали защитный эффект на ГКС, но ни один препарат еще не достиг достаточного уровня доказательств при глаукоме человека11, 12).
Клинические рекомендации по глаукоме (5-е издание) ссылаются на систематический обзор Sena et al., в котором указано, что для оценки нейропротекторного эффекта в клинике требуется как минимум 4 года наблюдения, и что для установления доказательств необходимы дальнейшие исследования10).
QЧто важнее: нейропротекция или лечение, снижающее ВГД?
A
Снижение ВГД является единственным установленным лечением глаукомы и имеет наивысший приоритет10, 11). Нейропротекция не заменяет снижение ВГД, а исследуется как дополнительный подход. Не рекомендуется полагаться исключительно на нейропротекторные стратегии и пренебрегать установленной терапией, снижающей ВГД11).
При глаукоме избирательно теряются ГКС, которые являются конечными выходными нейронами сетчатки8). Другие нейроны сетчатки (амакриновые клетки, фоторецепторы и т.д.) относительно сохранны. Дефекты поля зрения являются функциональным выражением потери ГКС; традиционно акцент делался на нарушении периферического поля зрения, но недавние исследования показывают раннее истончение макулярного слоя ганглиозных клеток.
Гибель ГКС многофакторна и включает несколько путей9). Ниже представлены основные механизмы и соответствующие мишени нейропротекции.
Механизмы первичного повреждения
Глутаматная эксайтотоксичность : избыток глутамата активирует NMDA-рецепторы, вызывая приток Ca²⁺ и гибель ГКС2, 9)
Окислительный стресс : чрезмерная продукция активных форм кислорода (АФК). При первичной открытоугольной глаукоме водорастворимые антиоксиданты (глутатион, аскорбиновая кислота) в водянистой влаге снижены, а сывороточный малоновый диальдегид повышен примерно вдвое6)
Митохондриальная дисфункция : аксоны ГКС в решетчатой пластинке безмиелиновые, поэтому имеют высокую потребность в энергии. Сообщается о снижении активности митохондриального комплекса I и уменьшении синтеза АТФ6)
Механизмы вторичного повреждения
Нарушение аксонального транспорта : антероградный и ретроградный аксональный транспорт блокируется в решетчатой пластинке диска зрительного нерва, что приводит к дефициту нейротрофических факторов и апоптозу8, 9)
Нейровоспаление : активация микроглии и астроцитов, активация каскада комплемента, высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-1β5, 9)
Апоптоз : путь клеточной гибели через JNK-путь стрессового ответа, семейство Bcl-2 и каскад каспаз. Гибель ГКС происходит в основном путем апоптоза9)
Идеальный нейропротектор должен соответствовать следующим условиям 9): ① иметь специфические рецепторы-мишени в сетчатке и зрительном нерве; ② экспериментально доказано усиление нейрональной резистентности; ③ достигать терапевтической концентрации в ткани-мишени; ④ продемонстрировать нейропротекторный эффект в проспективном рандомизированном клиническом исследовании. В настоящее время ни один препарат не удовлетворяет условию ④.
Бримонидин является агонистом α2-адренорецепторов и широко используется как средство для снижения внутриглазного давления (ВГД). В экспериментах на животных было показано, что он повышает выживаемость ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) примерно в 1,5 раза по сравнению с тимололом независимо от ВГД 2, 7).
Предполагаемые механизмы нейропротекции2, 5):
Повышение экспрессии нейротрофических факторов (BDNF, FGF) и их рецепторов
Подавление экспрессии Bax (проапоптотического фактора) и повышение экспрессии Bcl-2 (антиапоптотического фактора)
Подавление накопления глутамата
Снижение уровня амилоида β
Улучшение глазного кровотока
LoGTS (Исследование лечения глаукомы низкого давления) : Многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование с участием 178 пациентов с глаукомой низкого давления 10, 11). Сравнивались бримонидина тартрат 0,2% и тимолола малеат 0,5%. Через 48 месяцев наблюдения снижение ВГД было сопоставимым, но прогрессирование поля зрения было значительно меньше в группе бримонидина (9,1%) по сравнению с группой тимолола (39,2%) 7, 11). Однако в группе бримонидина выбыло 55% пациентов, а в группе тимолола около 30%, причем большинство выбывших в группе бримонидина — из-за глазной аллергии. Этот высокий уровень отсева привел к смещению, и окончательные выводы не были получены 10, 11).
QОбладает ли бримонидин нейропротекторным эффектом помимо снижения ВГД?
A
На животных моделях был продемонстрирован независимый от ВГД защитный эффект на ГКС 2, 7). В исследовании LoGTS, несмотря на сопоставимое снижение ВГД с тимололом, прогрессирование поля зрения было значительно меньше в группе бримонидина 10, 11). Однако из-за высокого уровня отсева доказательства считаются недостаточными 10).
Мемантин является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов, подавляющим глутаматную эксайтотоксичность. На животных моделях был показан защитный эффект на ганглиозные клетки сетчатки (RGC) 2, 7).
Однако в двух многоцентровых РКИ III фазы с участием 2298 пациентов с открытоугольной глаукомой (группы мемантина 20 мг, 10 мг и плацебо, наблюдение в течение 48 месяцев) не было подтверждено последовательного эффекта замедления прогрессирования глаукомы 2, 7, 10).
Цитиколин (цитидин-5′-дифосфохолин) является эндогенным соединением, играющим важную роль в поддержании фосфолипидов клеточных мембран 1, 2, 7).
Пути введения и клинические данные:
Внутримышечная инъекция: 1 г/сут в течение 10 дней улучшил поле зрения у всех пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Эффект сохранялся 3 месяца, а повторное введение каждые 6 месяцев позволяло поддерживать его более 10 лет 2)
Пероральный прием: 500 мг/сут (цикл 4 месяца приема, 2 месяца перерыва) в течение 2 лет значительно снизил скорость прогрессирования поля зрения до -0,15±0,3 дБ в год 2). Также сообщалось об улучшении PERG и VEP
Глазные капли: Местное применение также показало улучшение PERG и VEP, однако существуют опасения по поводу побочных эффектов, связанных с проникновением в стекловидное тело 2)
В РКИ с участием 80 пациентов с открытоугольной глаукомой, прогрессирующей несмотря на контроль внутриглазного давления, применение глазных капель цитиколина значительно подавляло прогрессирование в течение 3 лет по данным Humphrey 10-2 и OCT толщины RNFL10). В Европе цитиколин одобрен как диетический продукт для специальных медицинских целей 11).
QЭффективен ли цитиколин при глаукоме?
A
В нескольких клинических исследованиях сообщалось об улучшении PERG и VEP и защите RNFL с помощью цитиколина 1, 2). Эффекты наблюдались при пероральном, внутримышечном и местном введении, однако некоторые сообщения указывают на то, что для достижения значимого эффекта может потребоваться лечение более 1 года 2). В настоящее время проводится крупное исследование III фазы 2).
Никотинамид (витамин B3) является основным предшественником NAD+. NAD+ необходим для производства энергии в митохондриях, и было показано, что уровни NAD+ в нейронах снижаются с возрастом и при стрессе, вызванном ВГД 6).
На модели глаукомы у мышей DBA/2J добавление высоких доз никотинамида предотвратило выявляемую глаукому в 93% глаз 6). В клиническом исследовании (перекрестное РКИ с участием 57 пациентов) пероральный прием никотинамида в дозе 1,5–3 г/сут в течение 3 месяцев улучшил амплитуду PhNR на 14,8% (p=0,02) и улучшил поле зрения как минимум на 1 дБ у 27% пациентов 1, 2, 4).
В настоящее время проводятся исследование TGNT с участием 660 пациентов с открытоугольной глаукомой и крупное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) комбинации никотинамида и пирувата 2, 4). В комбинированном исследовании никотинамида и пирувата медианное количество участков улучшения поля зрения было значительно выше в группе лечения (15 участков) по сравнению с группой плацебо (7 участков) (p=0,005) 4).
Мозговой нейротрофический фактор способствует выживанию ганглиозных клеток сетчатки (RGC) через рецептор TrkB 8)
Уровень BDNF в водянистой влаге, слезах и сыворотке пациентов с глаукомой значительно ниже, чем у здоровых людей, что указывает на его потенциал в качестве биомаркера 8)
На животных моделях интравитреальное введение BDNF показало защитный эффект на RGC, но период полувыведения короткий, что требует повторных введений 8)
Разработана генная терапия с использованием AAV-вектора, обеспечивающего двойную гиперэкспрессию BDNF и TrkB, и запланировано исследование фазы I/IIa 2)
CNTF и NGF
Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) : Проводится исследование фазы II устройства NT-501, которое непрерывно высвобождает CNTF из генетически модифицированных клеток. В фазе I в трансплантированных глазах наблюдалось меньшее снижение остроты зрения и толщины слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) по сравнению с контрольными глазами 2)
Фактор роста нервов (NGF) : Защитный эффект на RGC на животных моделях. Исследование фазы Ib с глазными каплями rhNGF не выявило серьезных побочных эффектов, а структурные и функциональные показатели показали тенденцию в пользу rhNGF, но не достигли статистической значимости 2)
Экстракт гинкго билоба (GBE) обладает антиоксидантными и вазорегуляторными свойствами 1, 2, 7). В перекрестном РКИ с участием 27 пациентов с нормотензивной глаукомой (NTG) прием GBE по 40 мг три раза в день в течение 4 недель привел к значительному улучшению среднего отклонения (MD) поля зрения с -11,40 ± 3,27 до -8,78 ± 2,56 дБ (p < 0,001) 1, 2). В 4-летнем продольном исследовании также сообщалось о значительном улучшении поля зрения в группе лечения GBE 2).
Однако другое перекрестное исследование на китайской когорте NTG не показало улучшения, поэтому результаты неоднозначны 2). GBE противопоказан пациентам, принимающим антикоагулянты 11).
Замедление прогрессирования поля зрения в 5-летнем исследовании10)
Что касается антагонистов кальция, в клинических рекомендациях по глаукоме (5-е издание) упоминается исследование нилвадипина у 33 пациентов с глаукомой нормального давления, в котором сообщалось об улучшении глазного кровотока, измеренного методом лазерной допплерографии10). Для антоцианов черной смородины также сообщалось о значительном подавлении прогрессирования дефектов поля зрения в 2-летнем рандомизированном двойном слепом исследовании10).
В терапии стволовыми клетками внимание привлекают мезенхимальные стволовые клетки (МСК). МСК секретируют нейротрофические факторы, такие как PDGF и BDNF5). Однако сообщалось о реактивном глиозе, помутнении стекловидного тела и формировании эпиретинальной мембраны после интравитреального введения2), что требует дальнейших исследований для клинического применения. Экзосомы, полученные из МСК, способствуют выживанию ганглиозных клеток сетчатки и регенерации аксонов зависимым от miRNA образом и изучаются в качестве альтернативы для снижения рисков клеточной трансплантации2).
В генной терапии изучаются AAV-вектор с двойной гиперэкспрессией BDNF+TrkB2), введение мутации потери функции гена миоцилина2) и мутация усиления функции рецептора TEK2).
В решетчатой пластинке диска зрительного нерва аксоны ГКС подвергаются механическому стрессу. Окружное напряжение ( hoop stress), вызванное ВГД, и разница между ВГД и тканевым давлением зрительного нерва (транс-LC градиент давления) являются основными физическими факторами9).
Сигнальный путь стресс-ответа JNK играет центральную роль в передаче сигналов гибели ГКС. Повышение экспрессии c-Jun было подтверждено в ГКС и астроцитах моделей глаукомы, а у мышей с двойным дефицитом JNK2/JNK3 выживаемость ГКС улучшается9). Наиболее убедительно показано, что киназы, расположенные выше JNK, передают сигналы повреждения.
Блокада ретроградного аксонального транспорта происходит в решетчатой пластинке, что прерывает поступление нейротрофических факторов (особенно BDNF) к телу клетки, вызывая апоптоз8). Также вовлечена дисфункция аксональных митохондрий, и немиелинизированные волокна в решетчатой пластинке особенно уязвимы из-за высокой потребности в энергии6).
NAD+ является незаменимым коферментом для митохондриальной электрон-транспортной цепи6). С возрастом и стрессом ВГД экспрессия NMNAT2 (никотинамидмононуклеотидаденилилтрансферазы 2) снижается, что приводит к истощению NAD+ в нейронах6). У мышей DBA/2J гиперэкспрессия NMNAT1 предотвратила оптическую нейропатию более чем в 70% глаз6). В лимфобластах первичной открытоугольной глаукомы подтверждено снижение ферментативной активности митохондриального комплекса I и уменьшение синтеза АТФ6).
Petriti и соавт. (2021) в обзоре отметили, что истощение NAD+ является центральным механизмом глаукоматозной нейродегенерации, а добавление никотинамида — перспективной терапевтической мишенью 6). На модели мышей DBA/2J высокие дозы никотинамида предотвратили глаукому в 93% глаз, а сверхэкспрессия NMNAT1 также предотвратила оптическую нейропатию более чем в 70% глаз. В клинических исследованиях на людях подтверждено улучшение амплитуды PhNR при дозах 1,5–3 г/сут.
Martucci и соавт. (2025) в обзоре оценили эффективность многомишенных комбинированных терапий, таких как цитиколин + гомотаурин, никотинамид + пируват, CoQ10 + витамин B3 3). Кандидатные нейропротекторы, которые были ограниченно эффективны в монотерапии, при введении в виде фиксированных комбинаций, нацеленных на взаимодополняющие пути, показали улучшение электрофизиологических параметров ГКС, параметров поля зрения и качества жизни.
Liu и Ang (2025) предложили систему нейропротекции NP-10, систематически охватывающую 10 механизмов (связанные с давлением, сосудистые, клеточная дисфункция, функциональные дефициты) 4). Они систематизировали доказательства отдельных нутрацевтиков по механизмам, показав позиционирование шафрана (снижение ВГД), гинкго билоба + черника (сосудистый), никотинамид + пируват (митохондриальный), цитиколин (функциональное улучшение) и др.
Skopiski и соавт. (2021) в обзоре отметили, что ингибиторы Rho-киназы (рипасудил, нетарсудил) помимо снижения ВГД способствуют росту нейритов и аксональной регенерации 5). В комбинации с бримонидином наблюдался аддитивный защитный эффект. Кроме того, иммуномодулирующие подходы, такие как ингибиторы TLR4, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ибудиласт), ингибирование комплемента, антагонисты Fas-лиганда и ингибиторы ФНО-α (этанерцепт), продемонстрировали защиту ГКС на животных моделях.
QКакие основные клинические испытания проводятся в настоящее время?
A
Крупное РКИ никотинамида (исследование TGNT, 660 пациентов с открытоугольной глаукомой, завершение ожидается в 2026 г.) 2), исследование III фазы цитиколина в глазных каплях 2), исследование II фазы устройства NT-501, высвобождающего CNTF 2), следующая фаза исследования Ib фазы rhNGF в глазных каплях 2) и исследование I/IIa фазы AAV со сверхэкспрессией BDNF + TrkB 2) продолжаются или запланированы.
D’Angelo A, Vitiello L, Lixi F, et al. Optic Nerve Neuroprotection in Glaucoma: A Narrative Review. J Clin Med. 2024;13(8):2214.
Wang L-H, Huang C-H, Lin I-C. Advances in Neuroprotection in Glaucoma: Pharmacological Strategies and Emerging Technologies. Pharmaceuticals. 2024;17(10):1261.
Martucci A, Cesareo M, Pinazo-Durán MD, et al. Next-Gen Neuroprotection in Glaucoma: Synergistic Molecules for Targeted Therapy. J Clin Med. 2025;14(17):6145.
Liu Z, Ang GS. Nutraceuticals and Neuroprotection for Glaucoma—Introducing the NP-10 System. Ther Adv Ophthalmol. 2025;17:1-11.
Skopiski P, Radomska-Leśniewska DM, Izdebska J, et al. New Perspectives of Immunomodulation and Neuroprotection in Glaucoma. Cent Eur J Immunol. 2021;46(1):105-110.
Petriti B, Williams PA, Lascaratos G, et al. Neuroprotection in Glaucoma: NAD+/NADH Redox State as a Potential Biomarker and Therapeutic Target. Cells. 2021;10(6):1402.
Vishwaraj CR, Kavitha S, Venkatesh R, et al. Neuroprotection in Glaucoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(2):380-385.
Lambuk L, Mohd Lazaldin MA, Ahmad S, et al. Brain-Derived Neurotrophic Factor-Mediated Neuroprotection in Glaucoma: A Review of Current State. Front Pharmacol. 2022;13:875662.
Kuo C-Y, Liu CJ-L. Neuroprotection in Glaucoma: Basic Aspects and Clinical Relevance. J Pers Med. 2022;12(11):1884.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Savona: PubliComm; 2020.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
