La terapia inmunomoduladora (TIM) es un término general para los tratamientos ahorradores de esteroides utilizados en la inflamación ocular no infecciosa que depende o es resistente a los esteroides. Abarca desde fármacos inmunomoduladores convencionales (metotrexato, azatioprina, etc.) hasta agentes biológicos como los inhibidores del TNF-α (adalimumab, infliximab).
La uveítis no infecciosa es un grupo diverso de enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias que, sin tratamiento adecuado, pueden llevar a la ceguera. Se estima que el 70% de los pacientes con uveítis experimentan pérdida de visión y aproximadamente el 20% cumplen los criterios de ceguera legal en un promedio de 3 años1).
La guía de práctica clínica para uveítis (2019) recomienda metotrexato como agente ahorrador de esteroides de primera línea para la uveítis anterior que persiste más de 4 semanas y es resistente a los corticosteroides tópicos3).
Infliximab fue aprobado en 2007 para los síntomas oculares refractarios de la enfermedad de Behçet, y adalimumab fue aprobado en 2016 para la uveítis no infecciosa intermedia, posterior y panuveítis4).
Q¿En qué se diferencia la terapia inmunomoduladora de los esteroides?
A
Los corticosteroides (glucocorticoides) tienen una alta eficacia rápida en la fase aguda, pero su uso prolongado causa diversos efectos secundarios como cataratas subcapsulares posteriores, glaucoma, osteoporosis, diabetes y mayor susceptibilidad a infecciones. La terapia inmunomoduladora se usa junto con los esteroides o como alternativa, con el objetivo de “controlar la inflamación mientras se reduce o suspende el esteroide” (ahorro de esteroides). Dado que su efecto tarda semanas o meses en manifestarse, inicialmente suele combinarse con esteroides.
La presencia de efectos secundarios a largo plazo de los esteroides (catarata subcapsular posterior, aumento de la presión intraocular, glaucoma esteroideo) también es un factor para decidir iniciar la terapia inmunomoduladora.
Q¿A partir de qué dosis de esteroides se debe considerar la terapia inmunomoduladora?
A
En general, cuando se requiere prednisolona equivalente a 5-10 mg/día o más a largo plazo, está indicada la terapia inmunomoduladora como ahorrador de esteroides. En el campo de la uveítis, se adopta ampliamente un enfoque en el que se añade terapia inmunomoduladora para poder reducir los esteroides por debajo de este umbral.
Enfermedades en las que se recomienda iniciar terapia inmunomoduladora temprana
Enfermedad de Behçet: La colchicina es la primera opción. La administración sistémica de esteroides debe evitarse en principio debido al riesgo de desencadenar ataques inflamatorios. En casos refractarios, infliximab (Remicade 5 mg/kg cada 2 meses) 3).
Enfermedad de Harada: Se añade ciclosporina (Neoral 3 mg/kg/día en dos dosis divididas). La continuación a largo plazo de la terapia inmunomoduladora determina el pronóstico visual.
Oftalmía simpática: La terapia inmunomoduladora desde el inicio mejora el pronóstico a largo plazo.
Coroiditis serpiginosa: Es progresiva y requiere inicio temprano de terapia inmunomoduladora.
Enfermedades en las que la terapia inmunomoduladora es eficaz
Antes de usar inhibidores del TNF (infliximab, adalimumab), se requiere la siguiente evaluación de exclusión 4):
Exclusión de tuberculosis: prueba QFT o T-SPOT (obligatorio), radiografía de tórax/TC
Exclusión del virus de la hepatitis B: antígeno HBs, anticuerpo HBc, anticuerpo HBs (obligatorio)
Riesgo de reactivación de la hepatitis B: en casos positivos para anticuerpo HBc, considerar profilaxis con antivirales
El 68.8% de los pacientes que reciben terapia inmunomoduladora son manejados conjuntamente con un reumatólogo, y el 93.4% de las coordinaciones fueron con internistas o reumatólogos pediátricos1).
Q¿Qué pruebas son necesarias antes de administrar un inhibidor del TNF?
A
Antes de administrar inhibidores del TNF (infliximab, adalimumab), son obligatorias la exclusión de tuberculosis (Quantiferon/T-SPOT, radiografía de tórax) y la exclusión del virus de la hepatitis B (antígeno HBs, anticuerpo HBc, anticuerpo HBs)4). Están contraindicados en caso de infección activa o antecedentes de infección grave. También se debe verificar la presencia de antecedentes de neoplasias malignas o enfermedades desmielinizantes.
El 76.9% de los especialistas inician con prednisolona a 1 mg/kg, y el 93.7% comienza a reducir la dosis dentro de las 4 semanas1). En la enfermedad de Behçet, la administración sistémica de esteroides conlleva el riesgo de desencadenar ataques inflamatorios y, en principio, se evita.
Metotrexato (MTX) es el fármaco convencional más utilizado; en una encuesta internacional, el 98.2% de los especialistas tiene experiencia con su uso1).
Dosis: 7.5 a 25 mg una vez por semana (oral o subcutánea)
Suplemento de ácido fólico: se requiere ácido fólico 1 mg/día
Principales efectos adversos: náuseas, disfunción hepática, toxicidad de la médula ósea, neumonitis intersticial3)
Ejemplos de prescripción por enfermedad (según guías de práctica clínica para uveítis):
Enfermedad de Behçet: colchicina 0.5 a 1.5 mg/día (generalmente 1 mg/día, sin cobertura de seguro) por vía oral para suprimir los ataques inflamatorios3). Si la colchicina es insuficiente, ciclosporina 5 mg/kg/día en dos dosis divididas. En casos graves y refractarios, infliximab 5 mg/kg en infusión intravenosa durante 1 a 2 horas cada 2 meses.
Enfermedad de Harada: Neoral 3 mg/kg/día dividido en 2 dosis (180 mg/día para un peso de 60 kg). Se requiere monitorización regular de niveles valle, susceptibilidad a infecciones y función hepática/renal.
Uveítis intermedia: Neoral 3-5 mg/kg/día dividido en 2 dosis, o MTX 2 mg cada 12 horas 3 veces (repetir semanalmente).
Uso de otros fármacos convencionales (encuesta internacional) 1):
Adalimumab (anticuerpo monoclonal anti-TNF-α humano completo) es el agente biológico de primera elección para el 97.7% según encuesta internacional 1). Los estudios VISUAL I (uveítis no infecciosa activa) 5), VISUAL II (uveítis no infecciosa inactiva) 7) y SYCAMORE (uveítis asociada a AIJ con MTX + adalimumab) 6) demostraron eficacia. Aprobado por FDA y EMA para uveítis no infecciosa.
Muchos especialistas (81.9%) prueban un medicamento durante 3 a 6 meses antes de considerarlo ineficaz y cambiar al siguiente1). La guía FOCUS también recomienda iniciar tempranamente la terapia inmunomoduladora en uveítis no infecciosa dependiente de corticosteroides10).
El 85.1% de los especialistas combina múltiples fármacos inmunomoduladores, siendo la combinación más frecuente metotrexato + adalimumab (84.0%)1).
Q¿Qué agentes biológicos están cubiertos por el seguro en Japón?
A
Los principales agentes biológicos con indicación cubierta por el seguro en Japón para uveítis son los siguientes4):
Infliximab (Remicade): aprobado en 2007, indicado para síntomas oculares refractarios de la enfermedad de Behçet.
Adalimumab: aprobado en 2016, indicado para uveítis no infecciosa intermedia, posterior y panuveítis.
Tocilizumab y etanercept: tienen cobertura de seguro para uveítis asociada a AIJ.
Todos tienen condiciones de indicación, por lo que debe consultar con su médico.
6. Fisiopatología y mecanismo detallado de la enfermedad
El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa y bloquea la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato, suprimiendo así la replicación, reparación y proliferación del ADN. En dosis bajas, su principal acción antiinflamatoria se produce mediante la liberación de adenosina extracelular, inhibiendo la activación de células T y la producción de citocinas.
La colchicina inhibe la polimerización de tubulina y suprime la función de los neutrófilos, controlando así los ataques inflamatorios en la enfermedad de Behçet.
Mecanismo de acción de los inhibidores de la calcineurina
La ciclosporina (Neoral) inhibe la calcineurina, suprimiendo la producción de IL-2 y la activación de las células T. La nefrotoxicidad y la hipertensión son los principales efectos secundarios.
El TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) es una citocina central en la inflamación intraocular, contribuyendo al reclutamiento, activación de células inflamatorias y aumento de la permeabilidad vascular. Adalimumab (completamente humano) e infliximab (quimérico) se unen al TNF-α e inhiben su unión al receptor. Infliximab tiene mayor tendencia a generar anticuerpos antifármaco que adalimumab, con un riesgo relativamente mayor de reducción de la eficacia por anticuerpos neutralizantes.
Mecanismo de acción del anticuerpo anti-receptor de IL-6 (tocilizumab)
Bloquea el receptor de IL-6 y suprime la señalización de IL-6, mejorando la inflamación intraocular y el edema macular. Se ha reportado su eficacia en el edema macular uveítico refractario 9).
7. Investigaciones recientes y perspectivas futuras (reportes en fase de investigación)
La encuesta de Branford et al. (2025) a 221 especialistas de 53 países es la primera en capturar a escala internacional los patrones clínicos reales de la terapia inmunomoduladora para la uveítis no infecciosa1). Se espera que este estudio proporcione información práctica como guía clínica para oftalmólogos en el futuro.
La monitorización de anticuerpos antifármaco y la medición de concentraciones valle del fármaco (monitorización terapéutica de fármacos, TDM) son estrategias de individualización teóricamente atractivas, pero en la actualidad los ensayos clínicos no han demostrado que la monitorización terapéutica mejore los resultados clínicos, por lo que no se respalda su uso rutinario en la práctica clínica diaria.
Aplicación de terapia inmunomoduladora para la uveítis post-terapia génica
Se ha reportado que el metotrexato reduce la frecuencia y gravedad de las recaídas de uveítis crónica difícil de controlar solo con esteroides en la uveítis inmunorrelacionada que ocurre después de la terapia génica ocular (vector de virus adenoasociado)2).
Branford JA, et al. IOIS report on systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482–489.
Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
Jaffe GJ, Dick AD, Brézin AP, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis (VISUAL I). N Engl J Med. 2016;375(10):932-943.
Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II). Lancet. 2016;388(10050):1183-1192.
Kempen JH, Daniel E, Dunn JP, et al. Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflammation treated with immunosuppressive drugs (SITE). BMJ. 2009;339:b2480.
Mesquida M, Molins B, Llorenç V, et al. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014;121(12):2380-2386.
Dick AD, Rosenbaum JT, Al-Dhibi HA, et al. Guidance on Non-Corticosteroid Systemic Immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis (FOCUS). Ophthalmology. 2018;125(5):757-773.
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