La sindrome paraneoplastica (PNS) è un termine generale per indicare un insieme di sintomi causati non direttamente dal tumore o dalle sue metastasi, ma da una reazione crociata del sistema immunitario dell’ospite contro antigeni associati al tumore che attacca i tessuti normali. In campo oftalmico, possono essere colpite diverse strutture come la retina, il nervo ottico e il sistema oculomotore.
I principali tipi di PNS oftalmico sono i seguenti:
Il principale tumore maligno associato alla CAR è il carcinoma polmonare a piccole cellule, seguito da tumori gastrointestinali e ginecologici. Non ci sono differenze di sesso. La MAR è causata esclusivamente dal melanoma maligno, con segnalazioni anche in Giappone. Altre PNS sono associate a carcinoma polmonare non a piccole cellule, cancro al seno, cancro all’utero, cancro alla tiroide e linfoma.
Il tempo di insorgenza varia a seconda del tipo di cancro. Nel linfoma e nel cancro al polmone, la retinopatia si sviluppa in poche settimane o mesi, mentre nel cancro al seno e alla prostata possono volerci anni.
In circa il 50% dei casi di CAR, i sintomi oculari compaiono prima della diagnosi di cancro. Un progressivo calo visivo inspiegabile può portare a indagini approfondite e alla scoperta di un tumore maligno.
I principali sintomi soggettivi comuni a CAR, MAR e PON sono i seguenti.
I reperti del fondo oculare e degli esami variano a seconda del tipo di malattia.
CAR
Pallore della papilla ottica : pallore che riflette l’atrofia.
Restringimento delle arterie retiniche : si osserva un assottigliamento dei vasi.
Mottling dell’epitelio pigmentato : alterazioni irregolari dell’RPE.
Pigmentazione a spicole ossee : aspetto simile alla retinite pigmentosa.
Lieve infiltrazione cellulare nel vitreo : presenza di cellule infiammatorie minime.
MAR
Predominanza della cecità notturna : la disfunzione dei bastoncelli è in primo piano.
Fotopsia : spesso riferita come sensazione persistente di lampi di luce.
Il fondo oculare è inizialmente quasi normale : anche in fase avanzata, le alterazioni del fondo oculare possono essere relativamente scarse.
Elettroretinogramma negativo : l’onda a è quasi normale, l’onda b è notevolmente ridotta (riflette un danno alle cellule bipolari).
PON
Edema della papilla ottica : caratteristico dei casi associati agli anticorpi anti-CRMP-5.
Atrofia ottica : si verifica come conseguenza dell’edema.
Retinite e cellule infiammatorie vitreali : nei casi associati a CRMP-5 si osservano retinite e cellule infiammatorie nel vitreo2).
BDUMP
Perdita improvvisa della vista: caratterizzata da un decorso rapido.
Fondo oculare rosso a chiazze: alterazioni diffuse del fondo.
Distacco di retina essudativo: distacco bilaterale.
La patogenesi della PNS è un meccanismo autoimmune in cui gli antigeni del sistema nervoso espressi ectopicamente nel tessuto tumorale vengono riconosciuti dal sistema immunitario. Vengono prodotti autoanticorpi contro gli antigeni associati al tumore, che attaccano il tessuto nervoso e retinico normale che esprime gli stessi antigeni.
I principali tumori maligni causali e le forme associate sono:
I tipi di autoanticorpi e le forme cliniche associate sono i seguenti:
La diagnosi si basa sulla combinazione di sintomi clinici, reperti oftalmologici e identificazione degli autoanticorpi causali. Poiché i sintomi oculari precedono la diagnosi di cancro in circa il 50% dei casi di CAR, riconoscere rapidamente questa malattia può portare anche a una diagnosi precoce del cancro.
I seguenti reperti possono far sospettare questa malattia.
La distinzione tra CAR e MAR mediante il pattern dell’elettroretinogramma è importante.
| Malattia | Onda a | Onda b | Pattern |
|---|---|---|---|
| CAR | ridotto | ridotto | appiattimento generale |
| MAR | quasi normale | fortemente ridotto | elettroretinogramma negativo |
Al perimetro di Goldmann si osservano scotoma anulare, scotoma centrale e restringimento del campo visivo centrale.
La rilevazione degli anticorpi mediante immunoistochimica, Western blot ed ELISA è necessaria per la diagnosi definitiva. La presenza di anticorpi anti-recoverina è un forte indizio di CAR. Per la diagnosi definitiva di MAR è necessaria la dimostrazione di anticorpi sierici anti-cellule bipolari retiniche.
Gli anticorpi potrebbero non essere rilevati al primo test. Sono necessarie almeno tre misurazioni ripetute.
Poiché i sintomi oculari spesso precedono il tumore primitivo, in caso di sospetto di questa malattia è indispensabile una valutazione completa dei sistemi respiratorio, digerente, urinario e ginecologico.
Le principali diagnosi differenziali sono le seguenti.
Il punto di differenziazione più importante è il pattern dell’elettroretinogramma. Nella CAR si osserva un appiattimento globale con riduzione sia dell’onda a che dell’onda b, mentre nella MAR l’onda a è quasi normale e l’onda b è marcatamente ridotta, caratteristica di un elettroretinogramma negativo, che riflette un danno alle cellule bipolari.
Il trattamento del tumore maligno sottostante è la priorità assoluta. Non esiste una terapia definitiva stabilita per CAR e MAR, e non esistono studi umani controllati che mostrino un miglioramento dei sintomi visivi.
Non c’è indicazione per la chirurgia oftalmica nella PNS. L’asportazione del tumore maligno sottostante cura la malattia di base. Per la PNS associata a timoma, la timectomia ha evidenza di miglioramento dei sintomi.
Non esiste un trattamento standard consolidato. Il trattamento del tumore maligno di base è prioritario. Sono state tentate terapie immunosoppressive, IVIG e plasmaferesi, ma sono stati riportati solo casi singoli, senza studi controllati. È necessario informare il paziente che la prognosi visiva è complessivamente sfavorevole.
Il tumore maligno esprime ectopicamente proteine specifiche del sistema nervoso (come la recoverina). Il sistema immunitario le riconosce come antigeni tumorali e produce anticorpi specifici. Questi anticorpi reagiscono in modo crociato con gli stessi antigeni sui fotorecettori retinici, causandone la degenerazione e l’apoptosi.
I principali autoanticorpi e i loro bersagli riportati nel CAR sono i seguenti:
| Autoanticorpi | Principali cellule bersaglio | Principali tumori associati |
|---|---|---|
| Anti-recoverina | Fotorecettori a bastoncelli e coni | Carcinoma polmonare a piccole cellule |
| α-enolasi | Cellule gangliari retiniche e cellule bipolari | Carcinoma polmonare a piccole cellule |
| anti-hsc70 | Fotorecettore | Vari tumori |
L’anticorpo anti-α-enolasi induce la morte delle cellule gangliari retiniche e delle cellule bipolari attraverso l’apoptosi.
Gli anticorpi CRMP-5 (CV2)-IgG mostrano un’ampia gamma di fenotipi nel sistema nervoso periferico e centrale, tipicamente paraneoplastici, con il carcinoma polmonare a piccole cellule come il più frequente 1). La neurite ottica associata a CRMP-5 è caratterizzata da edema bilaterale della papilla ottica, accompagnato da retinite e cellule infiammatorie nel vitreo 2). Il meccanismo più comune della neurite ottica è l’apoptosi dei fotorecettori attraverso una via dipendente da cascata che coinvolge l’afflusso di calcio intracellulare.
Esistono anche segnalazioni di casi di neurite ottica che coinvolgono anticorpi anti-recoversina 3).
Gli anticorpi anti-recoverina, anti-α-enolasi e anti-hsc70 sono coinvolti nella CAR, e il CRMP-5 è l’anticorpo causale tipico della PON. Inoltre, gli anticorpi anti-Hu, anti-Yo, anti-AChR e VGCCA corrispondono a diversi tipi di malattia. Il pattern dei sintomi e i tumori associati variano a seconda del tipo di autoanticorpo (vedere la sezione «Diagnosi e metodi di esame» per i dettagli).
Kaushik et al. (2024) hanno riportato un caso di neurite ottica positiva per anticorpi anti-recoverina trattato con successo con una combinazione di chemioterapia, steroidi e plasmaexchange 3). Sebbene non sia un trattamento standard consolidato, questo caso è notevole in quanto mostra che un approccio terapeutico multimodale può essere efficace.
In ratti modello di CAR, è stato suggerito che gli antagonisti del calcio potrebbero essere efficaci. Questa osservazione indica il coinvolgimento dell’afflusso di calcio intracellulare nell’apoptosi dei fotorecettori e potrebbe costituire una base per il futuro sviluppo di terapie.
È stato suggerito che i tumori associati a PNS potrebbero avere una prognosi migliore rispetto a quelli senza PNS. La risposta autoimmune potrebbe funzionare contemporaneamente come immunità antitumorale, suggerendo un legame con la diagnosi precoce del cancro. Tuttavia, la prognosi visiva complessiva è sfavorevole e il decorso imprevedibile nonostante vari trattamenti rimane una sfida.
