سندرمهای پارانئوپلاستیک (PNS) اصطلاحی کلی برای سندرمهایی است که در اثر واکنش متقابل ایمنی میزبان علیه آنتیژنهای مرتبط با تومور با بافت طبیعی ایجاد میشوند، نه بهطور مستقیم توسط بافت تومور یا متاستاز آن. در چشمپزشکی، نواحی مختلفی مانند شبکیه، عصب بینایی و سیستم حرکتی چشم درگیر میشوند.
انواع اصلی PNS چشمی به شرح زیر است:
شایعترین تومور بدخیم مرتبط با CAR سرطان ریه سلول کوچک است و پس از آن سرطانهای دستگاه گوارش و زنان قرار دارند. تفاوت جنسیتی وجود ندارد. علت MAR تنها ملانوم بدخیم است و در ژاپن نیز گزارش شده است. سایر PNSها با سرطان ریه سلول غیرکوچک، سرطان پستان، سرطان رحم، سرطان تیروئید و لنفوم مرتبط هستند.
زمان شروع علائم بسته به نوع سرطان متفاوت است. در لنفوم و سرطان ریه، رتینوپاتی در عرض چند هفته تا چند ماه ایجاد میشود، در حالی که در سرطان پستان و پروستات ممکن است چندین سال طول بکشد.
در حدود ۵۰٪ موارد CAR، علائم چشمی قبل از تشخیص سرطان ظاهر میشوند. کاهش پیشرونده بینایی بدون علت مشخص ممکن است منجر به بررسی و کشف تومور بدخیم شود.
علائم ذهنی اصلی مشترک در CAR، MAR و PON به شرح زیر است.
بسته به نوع بیماری، یافتههای مشخص فوندوس و یافتههای آزمایشگاهی متفاوت است.
CAR
رنگ پریدگی دیسک بینایی: رنگ پریدگی منعکسکننده آتروفی.
باریک شدن شریان شبکیه: باریک شدن عروق مشاهده میشود.
لکهدار شدن اپیتلیوم رنگدانهای: تغییرات نامنظم در RPE.
رسوب رنگدانه شبه استخوانی: یافتهای مشابه رتینیت پیگمانتوزا.
نفوذ خفیف سلولی در زجاجیه: وجود سلولهای التهابی خفیف.
MAR
غلبه شبکوری: اختلال عملکرد میلهای در پیشزمینه قرار دارد.
فوتوپسی: اغلب از احساس فلاشهای مداوم شکایت میکنند.
فوندوس در مراحل اولیه تقریباً طبیعی است: حتی با پیشرفت بیماری، ممکن است تغییرات فوندوس نسبتاً کم باشد.
الکترورتینوگرام منفی: موج a تقریباً طبیعی است، موج b به طور قابل توجهی کاهش مییابد (منعکسکننده آسیب سلولهای دوقطبی).
PON
ادم پاپی: مشخصه مرتبط با آنتیبادی CRMP-5.
آتروفی عصب بینایی: به عنوان عارضه بعد از ادم رخ میدهد.
رتینیت و سلولهای التهابی زجاجیه: در موارد مرتبط با CRMP-5، رتینیت و سلولهای التهابی در زجاجیه دیده میشود2).
BDUMP
از دست دادن سریع بینایی: مشخصه آن سیر سریع است.
قرمزی لکهای فوندوس: تغییرات منتشر در فوندوس.
جداشدگی اگزوداتیو شبکیه: جداشدگی دوطرفه.
پاتوژنز PNS یک مکانیسم خودایمنی است که در آن آنتیژنهای عصبی که به صورت نابجا در بافت تومور بیان میشوند، توسط سیستم ایمنی شناسایی میشوند. آنتیبادیهای خودی علیه آنتیژنهای مرتبط با تومور تولید شده و به بافتهای طبیعی عصبی و شبکیه که همان آنتیژن را دارند، حمله میکنند.
انواع اصلی تومورهای بدخیم مرتبط و الگوهای مربوطه به شرح زیر است:
انواع آنتیبادیهای خودایمنی و انواع مرتبط با بیماری به شرح زیر است:
اساس تشخیص بر اساس ترکیبی از علائم بالینی، یافتههای چشمپزشکی و شناسایی آنتیبادیهای خودایمنی علتساز است. از آنجایی که علائم چشمی در حدود 50% موارد CAR قبل از تشخیص سرطان ظاهر میشود، شناسایی سریع این بیماری میتواند به تشخیص زودهنگام سرطان نیز کمک کند.
یافتههای زیر باعث شک به این بیماری میشوند.
تشخیص افتراقی CAR و MAR بر اساس الگوی الکترورتینوگرام اهمیت دارد.
| بیماری | موج a | موج b | الگو |
|---|---|---|---|
| CAR | کاهش | کاهش | مسطح شدن کلی |
| MAR | تقریباً طبیعی | کاهش شدید | الکترورتینوگرام منفی |
در گلدمن پریمتری، اسکوتوم حلقوی، اسکوتوم مرکزی و تنگی میدان بینایی مرکزی مشاهده میشود.
تشخیص قطعی نیاز به شناسایی آنتیبادیها با روشهای ایمونوهیستوشیمی، وسترن بلات و الایزا دارد. وجود آنتیبادی ضد ریکاورین شواهد قوی برای CAR است. برای تشخیص قطعی MAR، اثبات آنتیبادی ضد سلول دوقطبی شبکیه در سرم ضروری است.
ممکن است در آزمایش اول آنتیبادی شناسایی نشود. حداقل سه بار اندازهگیری مکرر لازم است.
از آنجایی که علائم چشمی قبل از تومور اولیه ظاهر میشوند، در صورت مشکوک بودن به این بیماری، بررسی کامل سیستمیک شامل دستگاه تنفسی، گوارش، ادراری-تناسلی و زنان ضروری است.
بیماریهای افتراقی اصلی به شرح زیر هستند.
مهمترین نکته افتراقی الگوی الکترورتینوگرام است. در CAR، کاهش هر دو موج a و b و مسطح شدن کلی دیده میشود، در حالی که در MAR، موج a تقریباً طبیعی و موج b به شدت کاهش یافته است که الکترورتینوگرام منفی نامیده میشود. این نشاندهنده آسیب سلولهای دوقطبی است.
درمان بیماری زمینهای یعنی تومور بدخیم در اولویت است. درمان قطعی برای CAR و MAR مشخص نشده است و هیچ مطالعه انسانی با گروه کنترل که بهبود علائم بینایی را نشان دهد وجود ندارد.
نشانهای برای جراحی چشم در PNS وجود ندارد. برداشتن تومور بدخیم زمینهای، درمان بیماری زمینهای است. در PNS مرتبط با تیموما، شواهدی برای بهبود علائم با تیمکتومی وجود دارد.
هیچ درمان استانداردی وجود ندارد. درمان تومور بدخیم زمینهای اولویت دارد. درمانهای سرکوبکننده ایمنی، IVIG و پلاسمافرز امتحان شدهاند، اما همه فقط گزارش موارد موفقیتآمیز هستند و هیچ مطالعهای با گروه کنترل وجود ندارد. باید به بیمار اطلاع داده شود که پیشآگهی بینایی به طور کلی ضعیف است.
تومور بدخیم به طور نابجا پروتئینهای خاص سیستم عصبی (مانند ریکاورین) را بیان میکند. سیستم ایمنی این پروتئینها را به عنوان آنتیژن تومور شناسایی کرده و آنتیبادی اختصاصی تولید میکند. این آنتیبادی با همان آنتیژن روی سلولهای گیرنده نوری شبکیه واکنش متقاطع نشان داده و باعث دژنراسیون و آپوپتوز سلولهای گیرنده نوری میشود.
اتوآنتیبادیها و اهداف اصلی گزارش شده در CAR به شرح زیر است:
| اتوآنتیبادی | سلول هدف اصلی | سرطان مرتبط اصلی |
|---|---|---|
| ضد ریکاورین | سلولهای بینایی میلهای و مخروطی | سرطان ریه سلول کوچک |
| آلفا-انولاز | سلولهای گانگلیونی و دوقطبی شبکیه | سرطان ریه سلول کوچک |
| ضد hsc70 | سلولهای بینایی | سرطانهای مختلف |
آنتیبادی α-انولاز از طریق آپوپتوز باعث مرگ سلولهای گانگلیونی شبکیه و سلولهای دوقطبی میشود.
آنتیبادی CRMP-5 (CV2)-IgG فنوتیپهای گستردهای در سیستم عصبی محیطی و مرکزی نشان میدهد و به طور معمول پارانئوپلاستیک است که شایعترین آن سرطان ریه سلول کوچک است 1). در نوریت بینایی مرتبط با CRMP-5، ادم دوطرفه دیسک بینایی مشخصه است و با رتینیت و سلولهای التهابی زجاجیه همراه است 2). شایعترین مکانیسم به عنوان نوریت بینایی، آپوپتوز سلولهای بینایی از طریق مسیر وابسته به آبشار شامل ورود کلسیم داخل سلولی است.
گزارشهایی از موارد نوریت بینایی مرتبط با آنتیبادی ضد ریکاورین نیز وجود دارد 3).
آنتیبادیهای ضد ریکاورین، α-انولاز و hsc70 در CAR نقش دارند و CRMP-5 آنتیبادی اصلی ایجادکننده PON است. همچنین آنتیبادیهای ضد Hu، ضد Yo، ضد AChR و VGCCA با انواع مختلف بیماری مرتبط هستند. الگوی علائم و سرطان مرتبط بسته به نوع آنتیبادی متفاوت است (برای جزئیات به بخش «تشخیص و روشهای آزمایش» مراجعه کنید).
کوشیک و همکاران (2024) موردی از نوریت اپتیک مثبت از نظر آنتیریکاورین را گزارش کردند که با ترکیب شیمیدرمانی، استروئید و پلاسمافرز پاسخ داد 3). اگرچه این یک درمان استاندارد تثبیتشده نیست، اما به عنوان نمونهای از اثربخشی بالقوه یک رویکرد درمانی چندوجهی مورد توجه قرار گرفته است.
در موشهای صحرایی مدل CAR، نشان داده شده است که آنتاگونیستهای کلسیم ممکن است مؤثر باشند. این یافته نشاندهنده نقش ورود کلسیم داخل سلولی در آپوپتوز سلولهای بینایی است و میتواند مبنایی برای توسعه درمانهای آینده باشد.
اشاره شده است که تومورهای همراه با PNS ممکن است پیشآگهی بهتری نسبت به تومورهای بدون PNS داشته باشند. پاسخ خودایمنی ممکن است همزمان به عنوان ایمنی ضد تومور عمل کند و ارتباط آن با تشخیص زودهنگام سرطان مطرح شده است. از سوی دیگر، پیشآگهی بینایی به طور کلی ضعیف است و سیر غیرقابل پیشبینی با درمانهای متنوع یک چالش باقی مانده است.
