Паранеопластический синдром (ПНС) — это общее название синдромов, возникающих не из-за прямого воздействия опухолевой ткани или ее метастазов, а вследствие перекрестной реакции иммунной системы хозяина на опухолевые антигены с нормальными тканями. В офтальмологии могут поражаться различные структуры, такие как сетчатка, зрительный нерв и глазодвигательная система.
Основные типы офтальмологического ПНС следующие:
Основной злокачественной опухолью, связанной с CAR, является мелкоклеточный рак легкого, за ним следуют рак желудочно-кишечного тракта и гинекологический рак. Гендерных различий нет. MAR вызывается только злокачественной меланомой, и сообщения об этом есть и в Японии. Другие PNS связаны с немелкоклеточным раком легкого, раком молочной железы, раком матки, раком щитовидной железы и лимфомой.
Время начала заболевания варьируется в зависимости от типа рака. При лимфоме и раке легкого ретинопатия развивается в течение нескольких недель или месяцев, тогда как при раке молочной железы и предстательной железы это может занять несколько лет.
Примерно в 50% случаев CAR глазные симптомы появляются до диагностики рака. Необъяснимое прогрессирующее снижение зрения может привести к обследованию и обнаружению злокачественной опухоли.
Основные субъективные симптомы, общие для CAR, MAR и PON, следующие.
Характерные изменения глазного дна и результаты обследования различаются в зависимости от типа заболевания.
CAR
Бледность диска зрительного нерва : бледность, отражающая атрофию.
Сужение артерий сетчатки : наблюдается сужение сосудов.
Крапчатость пигментного эпителия : неравномерные изменения РПЭ.
Пигментация в виде костных телец : находка, напоминающая пигментный ретинит.
Легкая клеточная инфильтрация стекловидного тела : наличие незначительных воспалительных клеток.
MAR
Преобладание куриной слепоты : дисфункция палочек выходит на первый план.
Фотопсия : часто жалуются на постоянные вспышки света.
Глазное дно вначале почти нормальное : даже при прогрессировании изменения глазного дна могут быть относительно скудными.
Негативная электроретинограмма : волна а почти нормальная, волна b значительно снижена (отражает поражение биполярных клеток).
PON
Отек диска зрительного нерва : характерен для ассоциированных с антителами к CRMP-5 случаев.
Атрофия зрительного нерва : возникает как последствие отека.
Ретинит и воспалительные клетки в стекловидном теле : при CRMP-5-ассоциированных случаях наблюдаются ретинит и воспалительные клетки в стекловидном теле2).
BDUMP
Внезапная потеря зрения: характерно быстрое прогрессирование.
Пятнистое красное глазное дно: диффузные изменения глазного дна.
Экссудативная отслойка сетчатки: двусторонняя отслойка.
Патогенез PNS представляет собой аутоиммунный механизм, при котором антигены нервной системы, эктопически экспрессируемые в опухолевой ткани, распознаются иммунной системой. Вырабатываются аутоантитела к опухоль-ассоциированным антигенам, которые атакуют нормальную нервную и сетчатую ткань, несущую те же антигены.
Основные злокачественные опухоли и связанные с ними формы:
Типы аутоантител и связанные с ними формы заболевания следующие:
Диагноз основывается на сочетании клинических симптомов, офтальмологических данных и идентификации причинных аутоантител. Поскольку глазные симптомы предшествуют диагностике рака примерно в 50% случаев CAR, быстрое распознавание этого заболевания может также привести к раннему выявлению рака.
Следующие признаки могут вызвать подозрение на данное заболевание.
Важно различать CAR и MAR по паттерну электроретинограммы.
| Заболевание | Волна a | Волна b | Паттерн |
|---|---|---|---|
| CAR | снижена | снижена | общее уплощение |
| MAR | почти нормальная | значительно снижена | отрицательная электроретинограмма |
На периметре Гольдмана выявляются кольцевидная скотома, центральная скотома и сужение центрального поля зрения.
Для окончательного диагноза необходимо обнаружение антител с помощью иммуногистохимического окрашивания, вестерн-блоттинга и ИФА. Наличие антител к рековерину является веским доказательством CAR. Для окончательного диагноза MAR требуется доказательство наличия в сыворотке антител к биполярным клеткам сетчатки.
При первом исследовании антитела могут не обнаруживаться. Необходимо не менее трех повторных измерений.
Поскольку глазные симптомы часто предшествуют первичной опухоли, при подозрении на это заболевание необходимо полное обследование дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной и гинекологической систем.
Основные дифференциальные диагнозы включают следующее.
Наиболее важным дифференциальным признаком является паттерн электроретинограммы. При CAR наблюдается общее уплощение со снижением как a-волны, так и b-волны, тогда как при MAR a-волна почти нормальна, а b-волна значительно снижена, что характерно для негативной электроретинограммы и отражает повреждение биполярных клеток.
Лечение основного злокачественного новообразования является приоритетным. Для CAR и MAR не установлено окончательного лечения, и не существует контролируемых исследований на людях, демонстрирующих улучшение зрительных симптомов.
Показаний для офтальмологической хирургии при ПНС нет. Удаление основной злокачественной опухоли является лечением основного заболевания. При ПНС, связанном с тимомой, тимэктомия имеет доказательства улучшения симптомов.
Стандартного лечения не существует. Лечение основного злокачественного новообразования является приоритетным. Иммуносупрессивная терапия, внутривенный иммуноглобулин и плазмаферез были опробованы, но имеются лишь отдельные сообщения об успехе, контролируемых исследований нет. Необходимо сообщить пациенту, что зрительный прогноз в целом неблагоприятный.
Злокачественная опухоль эктопически экспрессирует белки, специфичные для нервной системы (например, рековерин). Иммунная система распознает их как опухолевые антигены и вырабатывает специфические антитела. Эти антитела перекрестно реагируют с теми же антигенами на фоторецепторах сетчатки, вызывая их дегенерацию и апоптоз.
Основные аутоантитела и их мишени, описанные при CAR, следующие:
| Аутоантитела | Основные клетки-мишени | Основные ассоциированные раки |
|---|---|---|
| Анти-рековерин | Палочковые и колбочковые фоторецепторы | Мелкоклеточный рак легкого |
| α-енолаза | Ганглиозные клетки сетчатки и биполярные клетки | Мелкоклеточный рак легкого |
| анти-hsc70 | Фоторецептор | Различные виды рака |
Антитела к α-енолазе индуцируют гибель ганглиозных клеток сетчатки и биполярных клеток через апоптоз.
Антитела CRMP-5 (CV2)-IgG демонстрируют широкий спектр фенотипов периферической и центральной нервной системы, обычно паранеопластических, причем наиболее часто встречается мелкоклеточный рак легкого 1). Оптический неврит, связанный с CRMP-5, характеризуется двусторонним отеком диска зрительного нерва, сопровождающимся ретинитом и воспалительными клетками в стекловидном теле 2). Наиболее распространенным механизмом оптического неврита считается апоптоз фоторецепторов через каскад-зависимый путь, включающий внутриклеточный приток кальция.
Также имеются сообщения о случаях неврита зрительного нерва с участием антител к рековерину 3).
Антитела к рековерину, α-энолазе и hsc70 участвуют в CAR, а CRMP-5 является типичным антителом, вызывающим PON. Кроме того, антитела к Hu, Yo, AChR и VGCCA соответствуют различным типам заболеваний. Характер симптомов и связанные с ними раковые заболевания различаются в зависимости от типа аутоантител (подробнее см. раздел «Диагностика и методы обследования»).
Каушик и соавт. (2024) сообщили о случае анти-рековерин-антитело-положительного оптического неврита, успешно леченного комбинацией химиотерапии, стероидов и плазмафереза 3). Хотя это не является установленным стандартным лечением, данный случай примечателен тем, что показывает возможную эффективность мультимодального подхода.
На модели CAR у крыс было высказано предположение, что антагонисты кальция могут быть эффективны. Это наблюдение указывает на роль внутриклеточного поступления кальция в апоптоз фоторецепторов и может стать основой для будущей разработки методов лечения.
Было высказано предположение, что опухоли с ПНС могут иметь лучший прогноз, чем опухоли без ПНС. Аутоиммунный ответ может одновременно действовать как противоопухолевый иммунитет, что предполагает связь с ранним выявлением рака. Однако общий зрительный прогноз плохой, и непредсказуемое течение, несмотря на различные методы лечения, остается проблемой.
