傍腫瘍症候群の眼科的症状

一目瞭然的重點

1. 副腫瘤症候群的眼科症狀

副腫瘤症候群（paraneoplastic syndromes; PNS）是指並非由腫瘤組織或其轉移直接引起，而是宿主免疫系統對腫瘤相關抗原產生交叉反應，攻擊正常組織所導致的症候群。在眼科領域，視網膜、視神經、眼球運動系統等多個部位可能受到影響。

眼科PNS的主要類型如下：

CAR（癌症相關視網膜病變）：主要表現為桿狀感光細胞損傷。中樞神經系統特異性蛋白質在腫瘤組織中異位表達，引發自體免疫反應，損害視網膜視覺系統。
MAR（癌症相關黑色素瘤視網膜病變）：主要損害視網膜雙極細胞，表現類似先天性靜止性夜盲症。
PON（副腫瘤性視神經病變）：以視神經為標靶，典型與CRMP-5抗體相關。
BDUMP（雙側瀰漫性葡萄膜黑色素細胞增生症）：表現為急劇視力喪失和視網膜剝離。
OMS（眼球震顫樣肌陣攣症候群）：特徵為眼震與肌陣攣。
LEMS（Lambert-Eaton肌無力症候群）：涉及電位依賴性鈣離子通道抗體（VGCCA）。

與CAR相關的主要惡性腫瘤以小型細胞肺癌最多，其次為消化系統及婦科癌症。無性別差異。MAR僅由惡性黑色素瘤引起，日本亦有報告。其他PNS則與非小型細胞肺癌、乳癌、子宮癌、甲狀腺癌、淋巴瘤等相關。

不同癌症的發病時間有所差異。淋巴瘤及肺癌在數週至數月內引發視網膜病變，而乳癌及前列腺癌則可能需數年時間。

Q 在癌症確診前，是否可能出現眼部症狀？

在CAR中，約50%的病例在癌症診斷之前先出現眼部症狀。以不明原因的進行性視力下降為契機進行詳細檢查，有時會發現惡性腫瘤。

2. 主要症狀與臨床所見

paraneoplastic autoimmune retinopathy fundus oct series

Autoantibody profiles and clinical association in Thai patients with autoimmune retinopathy. Sci Rep. 2021 Jul 22; 11:15047. Figure 1. PMCID: PMC8298708. License: CC BY.

自體免疫性視網膜病變（AIR）患者的疾病進展。基線時的彩色眼底攝影顯示右眼（a）和左眼（b）視神經盤正常、小動脈變細、廣泛性視網膜色素上皮（RPE）萎縮（黃斑部保留）及散在的色素團塊。視神經盤周圍可見明顯的大型脈絡膜血管。基線時的光學同調斷層掃描顯示右眼（c）和左眼（d）鼻側有RPE萎縮、周邊橢圓體帶（EZ）消失、外核層（ONL）變平，以及內核層（INL）的裂隙狀空泡（箭頭標示）。五年後的疾病進展表現為RPE萎縮、EZ和ONL向黃斑中心凹逐漸喪失、更明顯的裂隙狀空泡

自覺症狀

CAR、MAR、PON共同的主要自覺症狀如下。

無痛性進行性視力下降：通常為雙側，但可能不對稱。
夜間視力下降：在MAR中尤為明顯，類似於先天性靜止性夜盲。
光視症・光過敏症：看見閃光（photopsias）或對正常亮度感到刺眼的症狀。
色覺辨別惡化：難以區分顏色。
視野異常：CAR可表現為環狀暗點、中心暗點或視野狹窄。
周邊視野喪失：在MAR中較為明顯的表現。

臨床所見（醫師在診察時確認的發現）

不同類型的疾病，其特徵性的眼底所見及檢查所見也有所不同。

CAR

視神經乳頭蒼白：反映萎縮的蒼白化。

視網膜動脈狹窄：可觀察到血管變細。

色素上皮斑駁：視網膜色素上皮層的不規則變化。

骨小體樣色素沉著：類似視網膜色素變性的表現。

玻璃體中輕度細胞浸潤：存在輕微的發炎細胞。

MAR

夜盲為主：桿體功能障礙為主要表現。

光視症：常主訴持續性閃光感。

眼底初期接近正常：即使病程進展，眼底變化也可能相對不明顯。

陰性視網膜電圖：a波大致正常，b波顯著降低（反映雙極細胞障礙）。

PON

視神經乳頭水腫：CRMP-5抗體相關之特徵。

視神經萎縮：水腫之後遺症。

視網膜炎及玻璃體發炎細胞：CRMP-5相關病例伴有視網膜炎及玻璃體發炎細胞²⁾。

BDUMP

急劇視力喪失：病程進展快速為其特徵。

斑狀紅色眼底：瀰漫性眼底變化。

滲出性視網膜剝離：呈現雙眼性剝離。

3. 原因與風險因素

PNS的病因是腫瘤組織異位表達的神經系統抗原被免疫系統識別所引起的自體免疫機制。針對腫瘤相關抗原的自體抗體被產生，攻擊具有相同抗原的正常神經及視網膜組織。

主要的原因惡性腫瘤與相關的病型如下：

小細胞肺癌：CAR、PON、抗Hu抗體相關症候群的最常見原因。
惡性黑色素瘤：MAR的唯一原因。
非小細胞肺癌、乳癌、子宮癌、甲狀腺癌：與CAR及其他PNS相關。
神經母細胞瘤（兒童）：副腫瘤性眼震的典型原因。
其他：透明細胞型腎細胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、大腸癌、前列腺癌等。

自身抗體的種類與相關的病型如下所示。

抗恢復蛋白抗體：CAR最典型的自體抗體。
α-烯醇酶抗體：與CAR相關。通過細胞凋亡損害視網膜神經節細胞和雙極細胞。
hsc70（熱休克蛋白）：與CAR相關。
TRPM1：被報導為MAR的候選抗原，但仍有許多未解之謎。
CRMP-5（CV2）：與PON相關，表現出廣泛的神經系統表現型。

4. 診斷與檢查方法

診斷的基本方法是結合臨床症狀、眼科所見和鑑定相關自體抗體。由於約50%的CAR患者眼部症狀先於癌症診斷出現，因此迅速識別此症也有助於早期發現癌症。

以下發現可作為懷疑本症的線索：

50歲以上、無遺傳病史，但出現類似視網膜色素病變的眼底影像和視野狹窄的情況。
雖有輕度葡萄膜炎，但出現顯著的視野狹窄和視敏感度下降的情況。

電生理學檢查

根據視網膜電圖模式區分CAR和MAR至關重要。

疾病	a波	b波	模式
CAR	下降	下降	整體平坦化
MAR	幾乎正常	顯著下降	陰性視網膜電圖

Goldmann視野計可觀察到環狀暗點、中心暗點及中心視野狹窄。

血清自體抗體檢查

免疫組織化學染色分析、西方墨點法及ELISA抗體檢測為確診所必需。抗恢復蛋白抗體的存在是CAR的有力依據。MAR的確診需要證明血清中存在抗視網膜雙極細胞抗體。

初次檢查可能無法檢測到抗體。至少需要重複檢測三次以上。

影像及其他檢查

SD-光學同調斷層掃描（OCT）：非侵入性評估視網膜各層的變化。
FAF（眼底自體螢光）・螢光素眼底血管攝影：評估視網膜色素上皮的變化及血管炎。
CT・MRI・PET：用於尋找原發腫瘤。
腦脊髓液（CSF）分析：評估神經系統的受累情況。
副腫瘤抗體的血清檢測：全面檢測相關抗體，如抗Ri、抗Hu、抗Yo、抗Ma2等。

由於眼部症狀常先於原發腫瘤出現，若懷疑本病，必須對呼吸、消化、泌尿及婦科系統進行全身性詳細檢查。

鑑別診斷

主要的鑑別診斷包括以下疾病。

視網膜色素變性症、錐體營養不良（遺傳性視網膜疾病）
非腫瘤相關的自體免疫性視網膜病變
AZOOR、白點症候群
中毒性視網膜病變・中毒性視神經病變
LHON（萊伯氏遺傳性視神經病變）
營養缺乏性視神經病變・慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變
維生素A缺乏症

Q 如何鑑別CAR與MAR？

最重要的鑑別點是視網膜電圖模式。CAR呈現a波和b波均下降的全面平坦化，而MAR則以a波大致正常、b波顯著下降的陰性視網膜電圖為特徵，這反映了雙極細胞的損傷。

5. 標準治療方法

基本方針

基礎疾病（惡性腫瘤）的治療為最優先。CAR和MAR尚無確定的治療方法，且沒有對照組的人體研究顯示視覺症狀改善。

免疫抑制療法

皮質類固醇：有報告指出可輕度至中度改善視覺功能，但改善效果尚未確立。
IVIG（靜脈注射免疫球蛋白）：在CAR、MAR、PON、OMS中混合報告結果，有時改善，有時無改善。
血漿置換：有有效病例的報告，但並非確立的治療方法。
其他免疫抑制藥物：有時會使用硫唑嘌呤、環孢素、黴酚酸酯等。
生物製劑：有時會嘗試使用利妥昔單抗、阿侖單抗。

手術治療

PNS沒有眼科手術的適應症。切除基礎惡性腫瘤是治療基礎疾病的方法。對於與胸腺瘤相關的PNS，胸腺切除術有改善症狀的證據。

Q 副腫瘤症候群的眼部症狀是否有確立的治療方法？

目前尚無確立的治療方法。治療基礎惡性腫瘤為最優先事項。雖有嘗試免疫抑制療法、IVIG、血漿置換等，但均僅有成功案例報告，缺乏對照組研究。需告知患者整體視覺預後不佳。

6. 病理生理學・詳細發病機制

CAR的機制

惡性腫瘤異位表達神經系統特有蛋白質（如恢復蛋白）。免疫系統將其識別為腫瘤抗原，產生特異性抗體。該抗體與視網膜感光細胞上的同一抗原發生交叉反應，導致感光細胞變性及凋亡。

CAR中報告的主要自身抗體和標的如下。

自身抗體	主要標的細胞	主要相關癌症
抗恢復蛋白	桿體·錐體視細胞	小細胞肺癌
α-烯醇酶	視網膜神經節細胞·雙極細胞	小細胞肺癌
抗hsc70	視細胞	各種癌症

α-烯醇酶抗體通過細胞凋亡誘導視網膜神經節細胞和雙極細胞死亡。

CRMP-5相關視神經病變（PON）的機轉

CRMP-5（CV2）-IgG抗體可表現於周邊及中樞神經系統的多種表型，典型為副腫瘤性，最常見與小細胞肺癌相關¹⁾。CRMP-5相關視神經炎的特徵為雙側視神經盤水腫，並伴隨視網膜炎及玻璃體發炎細胞²⁾。最常見的視神經炎機轉被認為是透過包含細胞內鈣離子流入的級聯依賴性路徑，導致感光細胞凋亡。

亦有病例報告指出抗恢復蛋白（recoverin）抗體參與視神經炎的發生³⁾。

其他抗體與眼部症狀

抗Hu抗體：侵犯腦幹、小腦、顳葉，表現為緊張性瞳孔、眼肌麻痺。典型為小細胞肺癌。
抗Yo抗體：主要影響小腦，表現為OMS相關症狀（眼震、振動幻視）。
抗AChR・橫紋肌抗體：與胸腺瘤相關的重症肌無力（MG）樣複視、眼瞼下垂。
VGCCA：與LEMS相關，表現為輕度乾眼、眼球運動異常。

Q 哪些自體抗體會引起眼部症狀？

抗恢復蛋白、α-烯醇酶、hsc70等抗體與CAR相關，而CRMP-5是PON的代表性致病抗體。此外，抗Hu、抗Yo、抗AChR、VGCCA抗體等也對應各疾病類型。自體抗體的種類不同，症狀模式和相關癌症也有所不同（詳見「診斷與檢查方法」一節）。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

恢復蛋白陽性視神經炎的治療

Kaushik等人（2024）報告了一例抗恢復蛋白抗體陽性視神經炎患者，經化療、類固醇及血漿置換聯合治療後獲得改善³⁾。雖然這並非確立的標準治療，但作為顯示多面向治療可能有效的案例而受到關注。

鈣離子拮抗劑的可能性

在CAR模型大鼠中，鈣離子拮抗劑可能有效。此發現顯示細胞內鈣離子流入參與了視細胞凋亡，可作為未來治療開發的基礎。

腫瘤免疫與視覺預後的關係

伴有PNS的腫瘤預後可能優於不伴有PNS的腫瘤。自體免疫反應可能同時發揮抗腫瘤免疫作用，並與早期癌症發現相關。然而，視覺預後整體不佳，且即使接受多種治療，病程仍難以預測，這是目前的挑戰。

8. 參考文獻

Wang S, Hou H, Tang Y, et al. An overview on CV2/CRMP5 antibody-associated paraneoplastic neurological syndromes. Neural Regen Res. 2023;18:2357-64.
Cross SA, Salomao DR, Parisi JE, et al. Paraneoplastic autoimmune optic neuritis with retinitis defined by CRMP-5-IgG. Ann Neurol. 2003;54:38-50.
Kaushik M, Virdee J, Giridharan S, et al. Response of Recoverin-Positive Optic Neuritis to Chemotherapy, Steroid, and Plasma Exchange. J Neuro-Ophthalmol. 2024;44:e79-e81.