부종양증후군의 안과적 증상

한눈에 보는 포인트

부종양증후군(PNS)의 안과적 증상은 종양의 직접 침범이 아닌 종양 항원에 대한 자가면역 반응으로 발생합니다.
암 관련 망막병증(CAR)의 약 50%에서는 암 진단보다 먼저 안구 증상이 나타납니다.
CAR의 주요 원인은 소세포폐암이고, MAR의 원인은 악성흑색종뿐이다.
CAR과 MAR은 망막전위도 패턴으로 감별할 수 있다. CAR은 a파와 b파 모두 감소하고, MAR은 음성 망막전위도(a파 정상, b파 감소)가 특징이다.
확립된 치료법은 없으며, 기저 악성 종양의 치료가 최우선이다.
50세 이상에서 유전력이 없는 망막색소변성 유사 소견이 있으면, 본 질환을 의심하고 전신 정밀 검사가 필수적이다.
시각적 예후는 전반적으로 불량하며, 다양한 치료에도 불구하고 예측 불가능한 경과를 보인다.

1. 부종양 증후군의 안과적 증상이란

부종양 증후군(paraneoplastic syndromes; PNS)은 암 조직이나 그 전이에 의한 직접적인 증상이 아니라, 종양 관련 항원에 대한 숙주 면역이 정상 조직과 교차 반응하여 발생하는 증후군의 총칭이다. 안과 영역에서는 망막, 시신경, 안운동계 등 다양한 부위가 침범된다.

안과적 PNS의 주요 병형은 다음과 같다.

CAR (암 관련 망막병증) : 주로 간상세포의 손상을 나타냅니다. 중추신경계에 특이한 단백질이 종양 조직에서 이소성 발현되어 자가면역을 획득하여 망막 시각계를 손상시킵니다.
MAR (암 관련 흑색종 망막병증) : 망막 양극세포의 손상이 주를 이루며, 선천성 정지성 야맹증과 유사한 표현형을 보입니다.
PON (종양 관련 시신경병증) : 시신경을 표적으로 하며, CRMP-5 항체와의 연관성이 대표적입니다.
BDUMP (양안 미만성 포도막 흑색종 세포 증식증) : 급격한 시력 상실과 망막 박리를 나타냅니다.
OMS(안진양 근간대증 증후군) : 안진과 근간대증을 특징으로 합니다.
LEMS(Lambert-Eaton 근무력증 증후군) : 전압 의존성 칼슘 채널 항체(VGCCA)가 관여합니다.

CAR과 관련된 주요 악성 종양은 소세포 폐암이 가장 많고, 소화기계·부인과계 암이 그 뒤를 따릅니다. 성별 차이는 없습니다. MAR의 원인은 악성 흑색종뿐이며, 국내에서도 보고가 있습니다. 기타 PNS에서는 비소세포 폐암, 유방암, 자궁암, 갑상선암, 림프종 등이 관련됩니다.

암의 종류에 따라 발병 시기가 다릅니다. 림프종·폐암은 수주~수개월 내에 망막증이 발병하는 반면, 유방암·전립선암은 수년이 걸리기도 합니다.

Q 암 진단 전에 안구 증상이 나타날 수 있나요?

CAR에서는 약 50%의 증례에서 암 진단보다 먼저 안구 증상이 나타납니다. 원인 불명의 진행성 시력 저하를 계기로 정밀 검사를 시행하여 악성 종양이 발견되는 경우가 있습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

paraneoplastic autoimmune retinopathy fundus oct series

Autoantibody profiles and clinical association in Thai patients with autoimmune retinopathy. Sci Rep. 2021 Jul 22; 11:15047. Figure 1. PMCID: PMC8298708. License: CC BY.

자가면역 망막병증(AIR) 환자의 질병 진행. 기준 시점의 우안(a)과 좌안(b) 컬러 안저 사진에서 정상 시신경 유두, 세동맥 협착, 황반부를 보존한 전반적인 망막색소상피(RPE) 위축, 산재된 색소 덩어리가 보입니다. 시신경 유두 주변으로 큰 맥락막 혈관이 관찰됩니다. 기준 시점의 광간섭단층촬영(OCT) 이미지에서 우안(c)과 좌안(d)의 비측에 RPE 위축, 주변부 타원체대(EZ) 소실, 외핵층(ONL) 편평화, 내핵층(INL)의 틈새 공동화(화살표 표시)가 나타납니다. 5년 후 질병 진행은 RPE 위축, 중심와 방향으로의 EZ 및 ONL 진행성 소실, 더 뚜렷해진 틈새 공동화로 특징지어집니다.

자가 증상

CAR, MAR, PON에 공통적인 주요 자각 증상은 다음과 같습니다.

무통성의 진행성 시력 저하: 양측성인 경우가 많지만 비대칭일 수도 있습니다.
야간 시력 저하: 특히 MAR에서 두드러지며, 선천성 정지성 야맹증과 유사합니다.
광시증·광과민증: 빛이 번쩍이는 느낌(photopsias)이나 정상적인 밝기가 눈부시게 느껴지는 증상.
색각 식별 악화: 색을 구별하기 어려워짐.
시야 이상: CAR에서는 환상 암점, 중심 암점, 시야 협착이 나타남.
주변 시야 상실: MAR에서 비교적 두드러지는 소견.

임상 소견(의사가 진찰 시 확인하는 소견)

질환의 종류에 따라 특징적인 안저 소견 및 검사 소견이 다릅니다.

CAR

시신경 유두 창백 : 위축을 반영한 창백화.

망막 동맥의 협착: 혈관의 가늘어짐이 관찰됩니다.

색소 상피의 모틀링: RPE의 불규칙한 변화.

골소체 모양 색소 침착: 망막 색소 변성과 유사한 소견.

유리체 내 경미한 세포 침윤: 미약한 염증 세포의 존재.

MAR

야맹 우세: 간체 기능 장애가 전면에 나타납니다.

광시증: 지속적인 섬광감을 호소하는 경우가 많습니다.

안저는 초기 정상에 가까움: 진행되어도 비교적 안저 변화가 적은 경우가 있습니다.

음성 망막전위도: a파는 거의 정상, b파가 현저히 감소함(양극세포 장애 반영).

PON

시신경유두부종: CRMP-5 항체 관련에 특징적.

시신경위축: 부종의 후유증으로 발생.

망막염·유리체염증세포: CRMP-5 관련 망막염과 유리체의 염증 세포를 동반합니다²⁾.

BDUMP

급격한 시력 상실: 빠른 경과가 특징입니다.

반점 모양의 적색 안저: 미만성 안저 변화.

삼출성 망막박리: 양안성 박리를 나타냅니다.

3. 원인과 위험 요인

PNS의 병인은 종양 조직에 이소성으로 발현된 신경계 항원이 면역계에 인식되어 발생하는 자가면역 기전이다. 종양 관련 항원에 대한 자가항체가 생성되어 동일한 항원을 가진 정상 신경·망막 조직을 공격한다.

주요 원인 악성 종양과 관련된 병형은 다음과 같다.

소세포 폐암: CAR·PON·항Hu 항체 관련 증후군의 가장 흔한 원인.
악성 흑색종: MAR의 유일한 원인.
비소세포폐암, 유방암, 자궁암, 갑상선암: CAR 및 기타 PNS와 관련됨.
신경모세포종(소아): 종양관련안진의 대표적 원인.
기타: 투명세포신세포암, 림프종, 골수종, 대장암, 전립선암 등.

자가항체의 종류와 관련된 병형은 다음과 같다.

항리커버린 항체 : CAR의 가장 대표적인 자가항체.
α-에놀라아제 항체 : CAR 관련. 세포자멸사를 통해 망막신경절세포와 양극세포를 손상시킴.
hsc70(열충격단백질) : CAR 관련.
TRPM1 : MAR의 항원 후보로 보고되었으나, 밝혀지지 않은 점이 많음.
CRMP-5（CV2）：PON과 관련되며, 광범위한 신경계 표현형을 보입니다.

4. 진단 및 검사 방법

진단의 기본은 임상 증상, 안과적 소견, 원인 자가항체 동정의 조합에 의한다. CAR의 약 50%에서 안구 증상이 암 진단에 선행하므로, 본 질환을 신속히 인식하는 것이 암의 조기 발견으로 이어지기도 한다.

다음 소견이 본 질환을 의심하게 하는 계기가 된다.

50세 이상이고 유전력이 없음에도 망막색소변성 유사 안저 소견 및 시야 협착을 보이는 경우.
경도의 포도막염에도 불구하고 현저한 시야 협착 및 시감도 저하를 보이는 경우.

전기생리학적 검사

망막전도 패턴에 의한 CAR과 MAR의 감별이 중요합니다.

질환	a파	b파	패턴
CAR	감소	감소	전반적인 평탄화
MAR	거의 정상	현저히 저하	음성 망막전위도

Goldmann 시야계에서는 윤상암점·중심암점·중심시야협착이 인정된다.

혈청 자가항체 검사

면역조직화학염색 분석·웨스턴블롯·ELISA에 의한 항체 검출이 확진에 필요하다. 항리커버린 항체의 존재는 CAR의 유력한 근거가 된다. MAR의 확진에는 혈청 중 항망막양극세포 항체의 증명이 필요하다.

초회 검사에서 항체가 검출되지 않는 경우가 있다. 적어도 3회 이상의 반복 측정이 필요하다.

영상 및 기타 검사

SD-광간섭단층촬영(OCT) : 망막 각 층의 변화를 비침습적으로 평가합니다.
FAF(안저자가형광)·플루오레세인 형광조영 : 망막색소상피의 변화나 혈관염을 평가합니다.
CT·MRI·PET : 원발 종양을 찾는 데 사용합니다.
뇌척수액(CSF) 분석: 신경계 침범을 평가합니다.
종양 관련 항체 혈청 검사: 항-Ri, 항-Hu, 항-Yo, 항-Ma2 등 관련 항체를 포괄적으로 검사합니다.

안구 증상이 원발 병소보다 먼저 나타나므로, 본 질환이 의심되면 호흡기, 소화관, 비뇨기, 부인과의 전신 정밀 검사가 필수적입니다.

감별 진단

주요 감별 질환으로 다음이 있다.

망막색소변성증·원추세포이영양증(유전성 망막 질환)
비종양성 자가면역 망막병증
AZOOR·백점증후군
중독성 망막증·중독성 시신경증
LHON(레버 유전성 시신경병증)
영양 결핍성 시신경증·만성 중심성 장액성 맥락망막증
비타민 A 결핍증

Q CAR과 MAR은 어떻게 감별하는가?

가장 중요한 감별점은 망막전도 패턴이다. CAR에서는 a파와 b파 모두 감소하는 전반적인 평탄화를 보이는 반면, MAR에서는 a파는 거의 정상이고 b파가 현저히 감소하는 음성 망막전도가 특징이다. 이는 양극 세포의 장애를 반영한다.

5. 표준적인 치료법

기본 방침

기저 질환인 악성 종양의 치료가 최우선이다. CAR 및 MAR에 대한 결정적인 치료법은 확립되어 있지 않으며, 시각 증상의 개선을 보인 대조군이 있는 인간 연구는 존재하지 않는다.

면역억제 요법

부신피질 스테로이드: 시각 기능의 경도~중등도 개선을 보인 예의 보고가 있다. 그러나 개선은 확립되지 않았다.
IVIG(정맥 면역글로불린 요법): CAR, MAR, PON, OMS에서 혼합된 결과가 보고되었으며, 개선되는 경우도 있고 그렇지 않은 경우도 있다.
혈장 교환: 효과가 있었다는 증례 보고가 있으나, 확립된 치료법은 아니다.
기타 면역억제제: 아자티오프린, 사이클로스포린, 마이코페놀산 모페틸 등이 사용되기도 한다.
생물학적 제제: 리툭시맙, 알렘투주맙이 시도되기도 한다.

수술 요법

PNS에 대한 안과 수술의 적응증은 없습니다. 기저 악성 종양의 절제가 기저 질환의 치료가 됩니다. 흉선종과 관련된 PNS에서는 흉선 절제술로 증상 개선의 근거가 있습니다.

Q 부종양 증후군의 안구 증상에 확립된 치료법이 있습니까?

확립된 치료법은 존재하지 않습니다. 기저 악성 종양의 치료가 최우선입니다. 면역억제 요법, IVIG, 혈장교환 등이 시도되지만, 모두 성공 사례 보고에 그치며 대조군 연구는 없습니다. 시각적 예후는 전반적으로 좋지 않음을 환자에게 전달할 필요가 있습니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

CAR의 기전

악성 종양이 신경계에 특이적인 단백질(리커버린 등)을 이소성으로 발현합니다. 면역계가 이를 종양 항원으로 인식하여 특이 항체를 생성합니다. 이 항체가 망막 시세포의 동일 항원과 교차 반응하여 시세포의 변성·세포자멸사를 유발합니다.

CAR에서 보고된 주요 자가항체와 표적은 다음과 같습니다.

자가항체	주요 표적 세포	주요 관련 암
항-리커버린	간체·원추 시세포	소세포 폐암
α-에놀라제	망막 신경절 세포·양극 세포	소세포 폐암
항-hsc70	시세포	각종 암

α-에놀라제 항체는 세포자멸사를 통해 망막 신경절 세포와 양극 세포의 사멸을 유도한다.

CRMP-5 관련 시신경병증(PON)의 기전

CRMP-5(CV2)-IgG 항체는 말초 및 중추 신경계의 광범위한 표현형을 나타내며, 전형적으로 부종양성으로 소세포폐암이 가장 흔합니다¹⁾. CRMP-5 관련 시신경염에서는 양측성 시신경 유두 부종이 특징이며, 망막염과 유리체의 염증 세포를 동반합니다²⁾. 시신경염으로서 가장 흔한 기전은 세포 내 칼슘 유입을 포함하는 캐스케이드 의존성 경로를 통한 시세포 아폽토시스로 알려져 있습니다.

항리커버린 항체가 관여하는 시신경염의 증례 보고도 있습니다³⁾.

기타 항체와 안구 증상

항Hu항체: 뇌간, 소뇌, 측두엽을 침범하여 긴장성 동공, 안근마비를 나타냅니다. 소세포폐암이 전형적입니다.
항Yo항체: 주로 소뇌에 영향을 미치며 OMS 관련 소견(안진, oscillopsia)을 나타냅니다.
항AChR·횡문근항체: 흉선종과 관련된 중증 근무력증(MG) 유사 복시, 안검하수를 나타냅니다.
VGCCA: LEMS와 관련되어 경미한 안구건조증, 안운동 이상을 나타냅니다.

Q 어떤 자가항체가 안구 증상을 유발하나요?

항리커버린, α-에놀라제, hsc70 등이 CAR에 관여하고, CRMP-5가 PON의 대표적인 원인 항체입니다. 이 외에도 항Hu, 항Yo, 항AChR, VGCCA 항체 등이 각 병형에 대응합니다. 자가항체의 종류에 따라 증상 패턴과 관련 암이 다릅니다(자세한 내용은 「진단과 검사 방법」 항목 참조).

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)

리커버린 양성 시신경염의 치료

Kaushik 등(2024)은 항리커버린 항체 양성 시신경염에 대해 화학요법, 스테로이드, 혈장교환의 병용이 효과를 보인 증례를 보고했습니다³⁾. 확립된 표준 치료는 아니지만, 다각적인 치료 접근법이 유효할 가능성을 보여주는 사례로 주목받고 있습니다.

칼슘 길항제의 가능성

CAR 모델 랫트에서 칼슘 길항제가 효과적일 가능성이 시사되었습니다. 이는 광수용체 세포사멸에 세포 내 칼슘 유입이 관여한다는 증거로, 향후 치료 개발의 기초가 될 수 있습니다.

종양 면역과 시각 예후의 관계

PNS를 동반한 종양은 PNS가 없는 종양보다 예후가 좋을 가능성이 지적되고 있습니다. 자가면역 반응이 동시에 항종양 면역으로 기능할 가능성이 있으며, 조기 암 발견과의 연관성이 시사됩니다. 한편, 시각적 예후는 전반적으로 좋지 않으며, 다양한 치료에도 불구하고 예측 불가능한 경과를 보이는 점이 과제입니다.

8. 참고 문헌

Wang S, Hou H, Tang Y, et al. An overview on CV2/CRMP5 antibody-associated paraneoplastic neurological syndromes. Neural Regen Res. 2023;18:2357-64.
Cross SA, Salomao DR, Parisi JE, et al. Paraneoplastic autoimmune optic neuritis with retinitis defined by CRMP-5-IgG. Ann Neurol. 2003;54:38-50.
Kaushik M, Virdee J, Giridharan S, et al. Response of Recoverin-Positive Optic Neuritis to Chemotherapy, Steroid, and Plasma Exchange. J Neuro-Ophthalmol. 2024;44:e79-e81.