Sindrom paraneoplastik (PNS) adalah istilah umum untuk sekelompok sindrom yang terjadi akibat reaksi silang imunitas inang terhadap antigen terkait tumor dengan jaringan normal, bukan karena gejala langsung dari jaringan tumor atau metastasisnya. Dalam bidang oftalmologi, berbagai bagian seperti retina, saraf optik, dan sistem motorik mata dapat terpengaruh.
Jenis utama PNS oftalmik adalah sebagai berikut:
Tumor ganas utama yang terkait dengan CAR adalah kanker paru sel kecil, diikuti oleh kanker saluran pencernaan dan ginekologi. Tidak ada perbedaan jenis kelamin. Penyebab MAR hanya melanoma ganas, dan telah dilaporkan di Jepang. PNS lainnya termasuk kanker paru non-sel kecil, kanker payudara, kanker rahim, kanker tiroid, dan limfoma.
Waktu onset bervariasi tergantung jenis kanker. Pada limfoma dan kanker paru, retinopati berkembang dalam beberapa minggu hingga bulan, sedangkan pada kanker payudara dan prostat, bisa memakan waktu bertahun-tahun.
Pada sekitar 50% kasus CAR, gejala mata muncul sebelum diagnosis kanker. Penurunan penglihatan progresif yang tidak dapat dijelaskan dapat memicu pemeriksaan lebih lanjut dan penemuan tumor ganas.
Gejala subjektif utama yang umum pada CAR, MAR, dan PON adalah sebagai berikut.
Temuan fundus dan hasil pemeriksaan yang khas berbeda tergantung jenis penyakit.
CAR
Pucat diskus optikus: Pemucatan yang mencerminkan atrofi.
Penyempitan arteri retina: Terlihat penyempitan pembuluh darah.
Mottling epitel pigmen: Perubahan tidak teratur pada RPE.
Pigmentasi seperti badan tulang: Temuan yang mirip dengan retinitis pigmentosa.
Infiltrasi sel ringan di vitreus: Adanya sel inflamasi ringan.
MAR
Dominasi rabun senja: Gangguan fungsi batang yang menonjol.
Fotopsia: Sering mengeluhkan sensasi kilatan cahaya yang terus-menerus.
Fundus mata hampir normal pada awal: Meskipun progresif, perubahan fundus mungkin relatif sedikit.
Elektroretinogram negatif: Gelombang a hampir normal, gelombang b menurun signifikan (mencerminkan gangguan sel bipolar).
PON
Edema papil saraf optik: Khas terkait antibodi CRMP-5.
Atrofi saraf optik: Terjadi sebagai sekuele edema.
Retinitis dan sel inflamasi vitreus: Pada kasus terkait CRMP-5, disertai retinitis dan sel inflamasi vitreus2).
BDUMP
Kehilangan penglihatan mendadak: Ditandai dengan perjalanan yang cepat.
Fundus mata merah berbintik: Perubahan difus pada fundus.
Ablasio retina eksudatif: Menunjukkan ablasi bilateral.
Patogenesis PNS adalah mekanisme autoimun di mana antigen saraf yang diekspresikan secara ektopik pada jaringan tumor dikenali oleh sistem imun. Autoantibodi terhadap antigen terkait tumor diproduksi, yang menyerang jaringan saraf dan retina normal yang memiliki antigen yang sama.
Tumor ganas penyebab utama dan pola terkait adalah sebagai berikut:
Jenis autoantibodi dan bentuk penyakit terkait adalah sebagai berikut:
Dasar diagnosis adalah kombinasi gejala klinis, temuan oftalmologis, dan identifikasi autoantibodi penyebab. Karena gejala mata mendahului diagnosis kanker pada sekitar 50% kasus CAR, pengenalan dini penyakit ini juga dapat mengarah pada deteksi dini kanker.
Temuan berikut menjadi petunjuk untuk mencurigai penyakit ini.
Pembedaan antara CAR dan MAR berdasarkan pola elektroretinogram sangat penting.
| Penyakit | Gelombang a | Gelombang b | Pola |
|---|---|---|---|
| CAR | Menurun | Menurun | Perataan menyeluruh |
| MAR | Hampir normal | Sangat menurun | Elektroretinogram negatif |
Pada perimeter Goldmann, skotoma annular, skotoma sentral, dan penyempitan lapang pandang sentral dapat diamati.
Deteksi antibodi melalui uji imunohistokimia, Western blot, dan ELISA diperlukan untuk diagnosis pasti. Keberadaan antibodi anti-recoverin merupakan bukti kuat untuk CAR. Untuk diagnosis pasti MAR, diperlukan bukti adanya antibodi terhadap sel bipolar retina dalam serum.
Antibodi mungkin tidak terdeteksi pada pemeriksaan pertama. Diperlukan pengukuran berulang setidaknya tiga kali.
Karena gejala mata mendahului tumor primer, jika penyakit ini dicurigai, pemeriksaan menyeluruh pada sistem pernapasan, pencernaan, saluran kemih, dan ginekologi sangat penting.
Penyakit diferensial utama meliputi:
Titik diferensiasi terpenting adalah pola elektroretinogram. Pada CAR, terjadi perataan umum dengan penurunan gelombang a dan b, sedangkan pada MAR, gelombang a hampir normal dengan penurunan signifikan gelombang b, yang merupakan karakteristik elektroretinogram negatif. Ini mencerminkan kerusakan sel bipolar.
Pengobatan tumor ganas yang mendasari adalah prioritas utama. Tidak ada terapi definitif untuk CAR dan MAR, dan tidak ada studi pada manusia dengan kelompok kontrol yang menunjukkan perbaikan gejala visual.
Tidak ada indikasi operasi mata untuk PNS. Pengangkatan tumor ganas dasar merupakan pengobatan penyakit dasar. Pada PNS terkait timoma, terdapat bukti perbaikan gejala setelah timektomi.
Tidak ada pengobatan yang pasti. Pengobatan tumor ganas dasar adalah prioritas utama. Terapi imunosupresif, IVIG, dan plasmaferesis telah dicoba, tetapi semuanya hanya berupa laporan kasus yang berhasil, dan tidak ada studi dengan kelompok kontrol. Pasien perlu diberi tahu bahwa prognosis visual secara keseluruhan buruk.
Tumor ganas mengekspresikan protein spesifik sistem saraf (seperti recoverin) secara ektopik. Sistem imun mengenali ini sebagai antigen tumor dan memproduksi antibodi spesifik. Antibodi ini bereaksi silang dengan antigen yang sama pada fotoreseptor retina, menyebabkan degenerasi dan apoptosis fotoreseptor.
Autoantibodi utama yang dilaporkan pada CAR dan targetnya adalah sebagai berikut:
| Autoantibodi | Sel target utama | Kanker terkait utama |
|---|---|---|
| Anti-recoverin | Sel batang dan kerucut | Kanker paru sel kecil |
| Alfa-enolase | Sel ganglion retina dan sel bipolar | Kanker paru sel kecil |
| Anti-hsc70 | Fotoreseptor | Berbagai kanker |
Antibodi α-enolase menginduksi kematian sel ganglion retina dan sel bipolar melalui apoptosis.
Antibodi CRMP-5 (CV2)-IgG menunjukkan fenotipe luas pada sistem saraf perifer dan sentral, dan biasanya bersifat paraneoplastik dengan kanker paru sel kecil sebagai yang paling umum 1). Neuritis optik terkait CRMP-5 ditandai dengan edema papil bilateral, disertai retinitis dan sel inflamasi vitreus 2). Mekanisme paling umum sebagai neuritis optik adalah apoptosis fotoreseptor melalui jalur yang bergantung pada kaskade yang melibatkan influks kalsium intraseluler.
Terdapat juga laporan kasus neuritis optik yang melibatkan antibodi anti-recoverin 3).
Anti-recoverin, alpha-enolase, dan hsc70 terlibat dalam CAR, sedangkan CRMP-5 adalah antibodi penyebab utama PON. Selain itu, antibodi anti-Hu, anti-Yo, anti-AChR, dan anti-VGCCA berkorespondensi dengan masing-masing jenis penyakit. Pola gejala dan kanker terkait berbeda tergantung jenis autoantibodi (lihat detail di bagian “Metode Diagnosis dan Pemeriksaan”).
Kaushik dkk. (2024) melaporkan kasus neuritis optik positif antibodi anti-recoverin yang merespons kombinasi kemoterapi, steroid, dan pertukaran plasma3). Meskipun bukan terapi standar yang mapan, kasus ini menarik perhatian sebagai contoh potensi efektivitas pendekatan terapi multidisiplin.
Pada tikus model CAR, antagonis kalsium diindikasikan mungkin efektif. Temuan ini menunjukkan keterlibatan influks kalsium intraseluler dalam apoptosis fotoreseptor, dan dapat menjadi dasar pengembangan terapi di masa depan.
Tumor dengan PNS dilaporkan memiliki prognosis yang lebih baik daripada tumor tanpa PNS. Respons autoimun mungkin berfungsi sebagai imunitas antitumor secara simultan, menunjukkan hubungan dengan deteksi dini kanker. Di sisi lain, prognosis visual secara keseluruhan buruk, dan perjalanan yang tidak dapat diprediksi meskipun dengan berbagai terapi tetap menjadi tantangan.
