Le syndrome paranéoplasique (PNS) est un terme général désignant un ensemble de symptômes causés non pas directement par le cancer ou ses métastases, mais par une réaction croisée du système immunitaire de l’hôte contre des antigènes associés à la tumeur, attaquant les tissus normaux. Dans le domaine ophtalmique, diverses structures comme la rétine, le nerf optique et le système oculomoteur peuvent être touchées.
Les principaux types de PNS ophtalmique sont les suivants :
Le principal cancer associé à la CAR est le cancer du poumon à petites cellules, suivi des cancers digestifs et gynécologiques. Il n’y a pas de différence de sexe. La MAR est uniquement causée par le mélanome malin, avec des cas rapportés au Japon. Les autres PNS sont associés au cancer du poumon non à petites cellules, au cancer du sein, au cancer de l’utérus, au cancer de la thyroïde et au lymphome.
Le délai d’apparition varie selon le type de cancer. Pour le lymphome et le cancer du poumon, la rétinopathie se développe en quelques semaines à quelques mois, tandis que pour le cancer du sein et de la prostate, cela peut prendre plusieurs années.
Dans environ 50 % des cas de CAR, les symptômes oculaires apparaissent avant le diagnostic du cancer. Une baisse progressive de la vision inexpliquée peut conduire à des examens approfondis et à la découverte d’une tumeur maligne.
Les principaux symptômes subjectifs communs à CAR, MAR et PON sont les suivants.
Les signes du fond d’œil et les résultats d’examens varient selon le type de maladie.
CAR
Pâleur de la papille optique : pâleur reflétant une atrophie.
Rétrécissement des artères rétiniennes : rétrécissement des vaisseaux observé.
Mottling de l’épithélium pigmentaire : modifications irrégulières de l’EPR.
Dépôts pigmentaires en spicules osseux : aspect similaire à la rétinite pigmentaire.
Infiltration cellulaire légère dans le vitré : présence de cellules inflammatoires minimes.
MAR
Prédominance de la cécité nocturne : le dysfonctionnement des bâtonnets est au premier plan.
Photopsie : sensation persistante de flashs lumineux fréquente.
Le fond d’œil est initialement proche de la normale : même à un stade avancé, les modifications du fond d’œil peuvent être relativement discrètes.
Électrorétinogramme négatif : l’onde a est presque normale, l’onde b est considérablement réduite (reflétant une atteinte des cellules bipolaires).
PON
Œdème papillaire : caractéristique des anticorps anti-CRMP-5.
Atrophie optique : survient comme séquelle de l’œdème.
Rétinite et cellules inflammatoires du vitré : dans les cas associés aux anticorps anti-CRMP-5, on observe une rétinite et des cellules inflammatoires dans le vitré2).
BDUMP
Perte soudaine de la vision : évolution rapide caractéristique.
Fond d’œil rouge tacheté : modifications diffuses du fond d’œil.
Décollement de rétine exsudatif : décollement bilatéral.
La pathogenèse du PNS est un mécanisme auto-immun dans lequel les antigènes du système nerveux exprimés de manière ectopique dans les tissus tumoraux sont reconnus par le système immunitaire. Des auto-anticorps dirigés contre les antigènes associés à la tumeur sont produits et attaquent les tissus nerveux et rétiniens normaux qui expriment les mêmes antigènes.
Les principales tumeurs malignes responsables et les formes associées sont les suivantes :
Les types d’auto-anticorps et les formes cliniques associées sont les suivants :
Le diagnostic repose sur la combinaison des symptômes cliniques, des signes ophtalmologiques et de l’identification des auto-anticorps responsables. Comme les symptômes oculaires précèdent le diagnostic du cancer dans environ 50 % des cas de CAR, reconnaître rapidement cette maladie peut également conduire à une détection précoce du cancer.
Les constatations suivantes peuvent évoquer cette maladie.
La distinction entre CAR et MAR par le motif de l’électrorétinogramme est importante.
| Maladie | Onde a | Onde b | Motif |
|---|---|---|---|
| CAR | diminué | diminué | aplatissement général |
| MAR | presque normal | fortement diminué | électrorétinogramme négatif |
Au périmètre de Goldmann, on observe un scotome annulaire, un scotome central et un rétrécissement du champ visuel central.
La détection des anticorps par immunofluorescence indirecte, Western blot et ELISA est nécessaire pour le diagnostic définitif. La présence d’anticorps anti-récovérine est un argument fort pour la CAR. Pour le diagnostic de MAR, la preuve d’anticorps sériques anti-cellules bipolaires rétiniennes est nécessaire.
Les anticorps peuvent ne pas être détectés lors du premier test. Au moins trois mesures répétées sont nécessaires.
Les symptômes oculaires précédant souvent la tumeur primitive, un bilan complet des systèmes respiratoire, digestif, urinaire et gynécologique est indispensable en cas de suspicion.
Les principaux diagnostics différentiels sont les suivants.
Le point de différenciation le plus important est le motif de l’électrorétinogramme. Dans la CAR, on observe un aplatissement global avec diminution des ondes a et b, tandis que dans la MAR, l’onde a est presque normale et l’onde b est considérablement réduite, caractéristique d’un électrorétinogramme négatif, reflétant une atteinte des cellules bipolaires.
Le traitement de la tumeur maligne sous-jacente est prioritaire. Aucun traitement définitif n’est établi pour la CAR et la MAR, et il n’existe aucune étude humaine avec groupe témoin montrant une amélioration des symptômes visuels.
Il n’y a pas d’indication de chirurgie ophtalmique pour le PNS. L’ablation de la tumeur maligne sous-jacente traite la maladie de base. Pour le PNS associé au thymome, la thymectomie a montré des preuves d’amélioration des symptômes.
Il n’existe pas de traitement standard établi. Le traitement de la tumeur maligne sous-jacente est prioritaire. Des thérapies immunosuppressives, des immunoglobulines intraveineuses et des échanges plasmatiques ont été tentés, mais seuls des cas isolés ont été rapportés, sans étude contrôlée. Il est nécessaire d’informer le patient que le pronostic visuel est globalement mauvais.
La tumeur maligne exprime de manière ectopique des protéines spécifiques du système nerveux (telles que la recoverine). Le système immunitaire les reconnaît comme des antigènes tumoraux et produit des anticorps spécifiques. Ces anticorps réagissent de manière croisée avec les mêmes antigènes sur les photorécepteurs rétiniens, entraînant leur dégénérescence et leur apoptose.
Les principaux auto-anticorps et leurs cibles rapportés dans le CAR sont les suivants :
| Auto-anticorps | Principales cellules cibles | Principaux cancers associés |
|---|---|---|
| Anti-récupérine | Photorécepteurs à bâtonnets et à cônes | Cancer du poumon à petites cellules |
| α-énolase | Cellules ganglionnaires rétiniennes et cellules bipolaires | Cancer du poumon à petites cellules |
| anti-HSC70 | Photorécepteur | Divers cancers |
L’anticorps anti-α-énolase induit la mort des cellules ganglionnaires rétiniennes et des cellules bipolaires via l’apoptose.
Les anticorps CRMP-5 (CV2)-IgG présentent un large éventail de phénotypes dans les systèmes nerveux périphérique et central, typiquement paranéoplasiques, le cancer du poumon à petites cellules étant le plus fréquent 1). La névrite optique associée à CRMP-5 se caractérise par un œdème bilatéral de la papille optique, accompagné de rétinite et de cellules inflammatoires dans le vitré 2). Le mécanisme le plus courant de la névrite optique est l’apoptose des photorécepteurs via une cascade dépendante impliquant l’influx de calcium intracellulaire.
Il existe également des rapports de cas de névrite optique impliquant des anticorps anti-récovérine 3).
Les anticorps anti-récupérine, anti-α-énolase et anti-hsc70 sont impliqués dans le CAR, et le CRMP-5 est l’anticorps causal typique du PON. D’autres anticorps comme anti-Hu, anti-Yo, anti-AChR et anti-VGCCA correspondent à différents types de maladies. Le profil des symptômes et les cancers associés varient selon le type d’auto-anticorps (voir la section « Diagnostic et méthodes d’examen » pour plus de détails).
Kaushik et al. (2024) ont rapporté un cas de névrite optique positive aux anticorps anti-recoverine traité avec succès par une combinaison de chimiothérapie, de corticostéroïdes et d’échange plasmatique 3). Bien qu’il ne s’agisse pas d’un traitement standard établi, ce cas est remarquable car il montre qu’une approche thérapeutique multimodale peut être efficace.
Chez des rats modèles de CAR, il a été suggéré que les antagonistes calciques pourraient être efficaces. Cette observation indique l’implication de l’influx calcique intracellulaire dans l’apoptose des photorécepteurs et pourrait servir de base au développement futur de traitements.
Il a été suggéré que les tumeurs associées à un PNS pourraient avoir un meilleur pronostic que celles sans PNS. La réponse auto-immune pourrait également fonctionner comme une immunité antitumorale, ce qui suggère un lien avec la détection précoce du cancer. Cependant, le pronostic visuel global est mauvais, et l’évolution imprévisible malgré divers traitements reste un défi.
