Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (LEMS) est une maladie de la jonction neuromusculaire caractérisée par des auto-anticorps présynaptiques dirigés contre les canaux calciques voltage-dépendants (VGCC) des terminaisons nerveuses motrices. Il présente la caractéristique paradoxale d’une amélioration temporaire de la force musculaire après un exercice répété des muscles volontaires.
Les signes neurologiques associés aux tumeurs malignes ont été rapportés pour la première fois en 1953. En 1956, Lambert et Eaton ont décrit des anomalies électrophysiologiques, et le syndrome a été établi comme entité clinique en 19577).
L’incidence annuelle est estimée à 0,6 par million et la prévalence à 2,8 par million7). Cela représente un dixième à un quatorzième de l’incidence de la MG, et une prévalence 46 fois plus faible. Un cancer est associé chez 47 à 62 % des patients atteints de LEMS8).
L’âge moyen d’apparition du LEMS associé au SCLC (SCLC-LEMS) est d’environ 60 ans, avec une prédominance masculine de 65 à 75 %. Le LEMS non tumoral (NT-LEMS) présente un pic bimodal à 35 et 60 ans, avec une prédominance féminine. Le LEMS pédiatrique est extrêmement rare, avec seulement 13 cas rapportés dans la littérature5).
La MG est causée par des anticorps dirigés contre le récepteur de l’acétylcholine (AChR) postsynaptique, avec des symptômes oculaires et bulbaires apparaissant précocement. Le LEMS est causé par des anticorps dirigés contre les canaux calciques voltage-dépendants (VGCC) présynaptiques, et les symptômes oculaires apparaissent tardivement et sont souvent légers. La progression diffère également : la MG progresse de la tête vers les pieds, tandis que le LEMS progresse des pieds vers la tête. Pour plus de détails, voir la section « Diagnostic et méthodes d’examen ».
La faiblesse musculaire des membres est le symptôme le plus fréquent. Elle est symétrique, variable au cours de la journée et s’aggrave avec la chaleur. Les jambes sont plus touchées que les bras, rendant difficile le lever d’une chaise ou la montée d’escaliers.
Les symptômes progressent des muscles proximaux aux muscles distaux, de la partie caudale à la partie céphalique, sur plusieurs semaines à plusieurs mois, pour finalement atteindre les symptômes oculaires et bulbaires.
Les troubles autonomes sont présents chez 80 à 96 % des patients. La sécheresse buccale est la plus fréquente (75 %), suivie de la dysfonction érectile, de la constipation, de la sécheresse oculaire, de l’hypotension orthostatique, de l’anhidrose et de la rétention urinaire. Rarement, les patients se plaignent de douleurs ou de raideurs associées à la faiblesse musculaire.
Les symptômes oculaires sont rapportés dans 49 à 78 % des cas de LEMS. Une revue rétrospective de la Mayo Clinic portant sur 167 patients a enregistré les éléments suivants.
Fréquence rapportée comme symptômes subjectifs :
Signes cliniques observés lors de l’examen :
La sécheresse oculaire et le dysfonctionnement pupillaire sont des signes oculaires de dysautonomie. Les symptômes oculaires et la paralysie bulbaire sont généralement plus légers que dans la MG et sont souvent sous-estimés.
Rarement, certains cas débutent par des symptômes oculaires isolés. Un cas a été rapporté où un patient s’est présenté avec une douleur oculaire droite, un œdème palpébral et un ptosis bilatéral, et un carcinome neuroendocrine à grandes cellules du poumon (LCNEC) a été découvert ultérieurement 4). De plus, un LEMS induit par les ICI se manifestant par un ptosis bilatéral, une diplopie et une dysarthrie a été documenté 8).
Les principaux points de différenciation entre MG et LEMS sont présentés ci-dessous.
| Élément | MG | LEMS |
|---|---|---|
| Cible des anticorps | AChR postsynaptique | VGCC présynaptique |
| Tumeur associée | Thymome | CPPC |
| Période des symptômes oculaires | Fréquent au début | Stade avancé/cas graves |
| Direction de progression | Crânial → caudal | Caudal → crânial |
| Force musculaire après l’exercice | Aggravation | Amélioration |
| Réflexes tendineux | Rarement diminués | Souvent absents, renforcés après contraction |
| Troubles autonomes | Rare | Fréquent |
| Effet de la pyridostigmine | Marqué | Minime |
Dans le LEMS, les symptômes oculaires et bulbaires apparaissent tardivement, rapportés dans 49 à 78 % des cas, mais ils sont souvent sous-estimés. La faiblesse musculaire dans le LEMS progresse de la partie caudale (membres inférieurs) vers la partie crânienne (yeux), ce qui retarde l’apparition des symptômes oculaires. De plus, contrairement à la myasthénie grave, l’effet de la pyridostigmine est limité, ce qui contribue également à un retard de diagnostic.
Le LEMS se présente soit comme un syndrome paranéoplasique, soit comme une maladie auto-immune acquise associée à d’autres maladies auto-immunes.
Environ 60 % des cas de LEMS présentent une tumeur sous-jacente, le CPCP étant le plus fréquent. Le tabagisme est un facteur de risque pour le CPCP. D’autres tumeurs que le CPCP ont également été rapportées.
Parmi les tumeurs rares associées, un deuxième cas de carcinome neuroendocrine du larynx (PD-NEC) a été rapporté dans la littérature2), et seulement trois cas d’association avec un LCNEC ont été décrits4).
Associée à une maladie auto-immune sous-jacente (telle qu’une maladie thyroïdienne), environ 65 % des cas présentent l’haplotype HLA-B8-DR3. Chez les enfants atteints de NT-LEMS, une association avec une prédisposition auto-immune (anticorps anti-TPO, ANA positifs) est observée5).
Il a été rapporté que les ICI tels que le pembrolizumab, le nivolumab et l’atézolizumab peuvent induire un LEMS en tant qu’irAE1,6,8). Avec la généralisation de l’administration des ICI, cette forme de LEMS pourrait augmenter à l’avenir.
Le test de stimulation nerveuse répétitive (RNS) présente une sensibilité et une spécificité élevées pour le diagnostic définitif du LEMS.
En chiffres, dans les cas de LEMS-PCD, une augmentation de l’amplitude du CMAP au repos de 0,7 mV à 4,3 mV après contraction volontaire maximale a été enregistrée3). Dans les cas de LEMS induit par ICI, une augmentation de 16,3 fois avec une stimulation à 50 Hz6) et une augmentation de 688,5 %8) ont été rapportées.
C’est un biomarqueur utile pour identifier le LEMS associé au CPCP.
Un résultat positif aux anticorps SOX-1 associé à une dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique (PCD) suggère fortement la présence d’un SCLC. Des cas où un SCLC de 18 mm n’a été découvert qu’à l’autopsie ont été rapportés3), et la tumeur est souvent difficile à détecter par imagerie.
Le score suivant est utilisé comme outil pour prédire la probabilité de présence d’un SCLC.
Facteurs du DELTA-P
D — Dysarthria : présence de troubles de l’articulation de la parole
E — Erectile dysfunction : dysfonction érectile (femmes exclues)
L — Loss of weight : perte de poids d’au moins 5%
T — Tobacco use : tabagisme au moment de l’apparition
A — Âge ≥ 50 : 50 ans ou plus
P — Performance status : Indice de performance de Karnofsky < 70
Score et probabilité prédite
Score 0–1 : Probabilité de SCLC 0–2,6 %
Score 4 : Probabilité de SCLC 93,5 %
Score 5 : Probabilité de SCLC 96,6 %
Score 6 : Probabilité de SCLC 100%
Après le diagnostic de LEMS, un dépistage tumoral par TEP ou IRM thoracique doit être effectué tous les 3 à 6 mois pendant au moins 2 ans7). Un dépistage particulièrement agressif est important chez les patients ayant un score DELTA-P élevé.
Le taux d’erreur diagnostique du LEMS atteint environ 58 %7). Les diagnostics différentiels à envisager sont les suivants.
Un dépistage tumoral par TEP ou IRM thoracique tous les 3 à 6 mois pendant au moins 2 ans est recommandé. Il est souhaitable d’utiliser le score DELTA-P pour stratifier le risque de complication du SCLC et déterminer l’intensité du dépistage. Dans les cas positifs aux anticorps SOX-1 ou lorsque la tumeur est difficile à détecter par imagerie, une attention à long terme est nécessaire, car certains cas n’ont été découverts qu’à l’autopsie.
En présence d’une tumeur sous-jacente, la prise en charge de la tumeur est prioritaire. Le traitement de la tumeur améliore également les symptômes du LEMS.
3,4-diaminopyridine (amifampridine) : Médicament de première ligne approuvé par la FDA. Deux formulations existent : pour les 17 ans et plus, et pour les 6 à 17 ans. Il bloque les canaux potassiques voltage-dépendants de la membrane présynaptique, prolongeant la dépolarisation et augmentant le temps d’ouverture des canaux calciques voltage-dépendants, ce qui accroît la libération d’acétylcholine. Effets secondaires : paresthésies transitoires, troubles gastro-intestinaux, convulsions à fortes doses. Antécédents de convulsions sont une contre-indication. Non approuvé au Japon en 2022 6).
Pyridostigmine : Inhibiteur de l’acétylcholinestérase. Effet limité dans le LEMS par rapport à la MG. Dans un cas, la pyridostigmine 180 mg/jour pendant 5 jours a été inefficace 8).
Guanidine : Utilisée en association avec la pyridostigmine. À fortes doses, risque d’insuffisance rénale et de myélosuppression.
IVIG (immunoglobulines intraveineuses) : 20 g/jour × 5 jours a amélioré la récidive du LEMS1). 25 g/jour × 5 jours + bolus de stéroïdes a amélioré8). Un cas où le bolus de stéroïdes seul était inefficace s’est amélioré après ajout d’IVIG6).
Bolus de stéroïdes (mPSL) : 1 g/jour × 3 jours6,8)
Plasmaphérèse : utilisée dans les cas graves et rapidement progressifs
Au Japon, la 3,4-diaminopyridine n’étant pas approuvée, la pyridostigmine (efficacité limitée), les immunosuppresseurs (prednisolone, azathioprine), l’IVIG et la plasmaphérèse sont utilisés comme alternatives. Dans le LEMS induit par les ICI, l’association de corticostéroïdes en bolus et d’IVIG s’est avérée efficace dans certains rapports.
Dans la transmission neuromusculaire normale, le potentiel d’action du nerf moteur ouvre les canaux calciques voltage-dépendants de type P/Q (VGCC), et l’influx de Ca²⁺ provoque la fusion et la libération des vésicules contenant de l’acétylcholine (ACh) au niveau de la membrane terminale nerveuse. Cette libération d’ACh déclenche la contraction musculaire.
Dans le LEMS, les auto-anticorps dirigés contre les VGCC (principalement de type P/Q, et partiellement de type N) inhibent l’influx de Ca²⁺ et réduisent la libération d’ACh. C’est le mécanisme fondamental de la faiblesse musculaire 7). L’amélioration temporaire de la force musculaire après une stimulation répétée est considérée comme due à l’accumulation de Ca²⁺ dans la terminaison nerveuse, permettant une récupération partielle de la libération d’ACh.
Les cellules tumorales du SCLC expriment les VGCC. On suppose un mécanisme auto-immun paranéoplasique où les anticorps anti-VGCC produits en réponse immunitaire contre le SCLC réagissent de manière croisée avec les VGCC des terminaisons nerveuses motrices, déclenchant ainsi le LEMS.
Environ 65 % des cas de NT-LEMS présentent l’haplotype HLA-B8-DR3, ce qui suggère une prédisposition auto-immune génétique dans le développement de la maladie.
SOX-1 est un facteur de transcription impliqué dans la différenciation des cellules épithéliales des voies respiratoires, exprimé dans le CPSC. Les anticorps anti-SOX-1 réagissent également avec les noyaux des cellules gliales de Bergmann dans le cervelet et peuvent induire une ataxie cérébelleuse (dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique ; PCD)3).
Environ 10% des patients atteints de LEMS développent une PCD (PCD-LEMS). Chez les patients PCD-LEMS, la positivité des anticorps anti-SOX-1 suggère fortement la présence d’un SCLC. Même si la tumeur est difficile à détecter par scanner, des cas ont été rapportés où le SCLC n’a été découvert qu’à l’autopsie 3), ce qui fait de l’anticorps anti-SOX-1 un biomarqueur important pour la détection précoce de la tumeur.
On pense que l’activation immunitaire par les ICI active la production d’anticorps anti-VGCC, induisant ainsi le LEMS. Lorsqu’il survient pendant une rémission complète de la tumeur, cela suggère fortement un irAE et nécessite une différenciation d’avec la neuropathie paranéoplasique (PNS) 1,6,8).
Yamazoe et al. (2023) ont passé en revue 7 cas de LEMS induit par les ICI dans la littérature8). La répartition des maladies primaires était la suivante : 4 cas de CPCP, 1 cas de tumeur neuroendocrine, 1 cas de carcinome épidermoïde, 1 cas de carcinome épidermoïde + NEC à grandes cellules. Les médicaments en cause étaient l’atézolizumab (2 cas), le pembrolizumab (2 cas), le nivolumab (2 cas) et le nivolumab + ipilimumab (1 cas). Les résultats du traitement n’étaient pas uniformes8).
Dans le rapport de Yamazoe et al. (2023), un cas de CPCP-ES ayant développé un LEMS après 5 cycles de traitement d’entretien par atézolizumab s’est amélioré avec une corticothérapie pulsée + IVIG, et aucune récidive des symptômes neurologiques ni progression tumorale n’a été observée 18 mois après l’arrêt de l’atézolizumab8). Cette observation suggère que l’effet antitumoral pourrait persister après l’arrêt des ICI.
Takigawa et al. (2023) ont rapporté un cas d’irAE de récidive de LEMS après administration de pembrolizumab pour un NSCLC chez une femme de 73 ans dont le LEMS associé au SCLC était en rémission complète depuis 22 ans1). Le titre d’anticorps anti-VGCC de type P/Q était de 2 472,9 pmol/L lors de la première manifestation, contre 124,9 pmol/L lors de la récidive, et s’est amélioré avec une IVIG seule (20 g/jour × 5 jours). Le test à l’édrophonium n’a montré aucun changement dans la ptose, confirmant la distinction avec la MG1).
Environ 93 % des LEMS surviennent avant le diagnostic de SCLC, et le moment de l’apparition du LEMS ainsi que l’état de la tumeur aident à distinguer un PNS d’un irAE. L’irAE du LEMS induit par les ICI survient après une médiane de 5,5 cycles d’ICI8).
Au Japon, l’amifampridine n’est pas approuvée, et son indisponibilité a été signalée même dans les cas de LEMS induit par les ICI6). Avec l’extension de l’indication des ICI pour le traitement du SCLC suite à l’essai IMpower133, une augmentation des LEMS induits par les ICI est à craindre6,8).
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