람베르트-이튼 근무력증 증후군(LEMS)의 신경안과적 징후

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 람베르트-이튼 근무력증 증후군(LEMS)은 전압 의존성 칼슘 채널(VGCC)에 대한 시냅스 전 자가항체에 의한 신경근 접합부 질환입니다.
• 약 60%에서 기저 종양이 발견되며, 소세포 폐암(SCLC)이 가장 흔합니다.
• 눈꺼풀 처짐(26%), 복시(20.5%), 동공 기능 장애(7%)가 주요 안과적 징후이며, 중증 근무력증(MG)에 비해 일반적으로 경미하여 과소평가되기 쉽습니다.
• 진단의 근거는 반복 신경 자극 검사(고빈도 자극 시 CMAP 진폭 60% 이상 증가)와 항P/Q형 VGCC 항체(85~90% 양성)입니다.
• 1차 선택 약물은 3,4-디아미노피리딘(아미팜프리딘)이지만 일본에서는 승인되지 않았습니다.
• LEMS 진단 후 최소 2년 동안 3~6개월마다 종양 선별검사가 권장됩니다.
• 최근 면역관문억제제(ICI)의 면역 관련 이상반응(irAE)으로 LEMS 발생이 보고되었습니다.

1. 램버트-이튼 근무력증후군의 신경안과적 징후

램버트-이튼 근무력증후군(LEMS)은 운동 신경 말단의 전압 의존성 칼슘 채널(VGCC)에 대한 시냅스 전 자가항체를 특징으로 하는 신경근 접합부 질환입니다. 수의근을 반복적으로 움직인 후 근력이 일시적으로 개선되는 역설적인 특징이 있습니다.

악성 종양과 관련된 신경학적 징후가 1953년에 처음 보고되었습니다. 1956년 Lambert와 Eaton이 전기생리학적 이상을 보고했고, 1957년에 임상 증후군으로 확립되었습니다⁷⁾.

역학

연간 발병률은 100만 명당 0.6명, 유병률은 100만 명당 2.8명으로 추정됩니다⁷⁾. 이는 MG 발병률의 1014분의 1, 유병률은 46배 낮은 수치입니다. LEMS 환자의 4762%에서 암이 동반됩니다⁸⁾.

SCLC 관련 LEMS(SCLC-LEMS)의 평균 발병 연령은 약 60세이며, 65~75%가 남성입니다. 비종양성 LEMS(NT-LEMS)는 35세와 60세에 두 개의 정점을 보이며 여성에게 더 흔합니다. 소아 LEMS는 극히 드물며, 문헌상 13예만 보고되었습니다⁵⁾.

Q LEMS와 중증 근무력증(MG)은 어떻게 다른가요?

A

MG는 시냅스 후 아세틸콜린 수용체(AChR)에 대한 항체로 인해 발생하며, 초기에 안구 증상과 구마비가 나타납니다. LEMS는 시냅스 전 VGCC에 대한 항체로 인해 발생하며, 안구 증상은 질병 후기에 나타나고 대개 경미합니다. 진행 방향도 MG는 두부에서 미부로 진행되는 반면, LEMS는 미부에서 두부로 진행된다는 점이 다릅니다. 자세한 내용은 「진단 및 검사 방법」 항목을 참조하십시오.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

사지 근력 약화가 가장 흔한 주증상입니다. 대칭적이며 일중 변동이 있고, 몸이 따뜻해지면 악화됩니다. 다리가 팔보다 더 심하게 영향을 받아 의자에서 일어나거나 계단을 오르내리기가 어렵습니다.

증상은 수주에서 수개월에 걸쳐 근위부에서 원위부로, 꼬리쪽에서 머리쪽으로 진행되어 결국 눈과 구근 증상이 나타납니다.

자율신경 장애는 환자의 80~96%에서 나타납니다. 구강 건조가 75%로 가장 흔하며, 발기 부전, 변비, 안구 건조, 기립성 저혈압, 무한증, 요폐 등이 있습니다. 드물게 근력 약화에 따른 통증이나 뻣뻣함을 호소하기도 합니다.

임상 소견

안구 증상은 LEMS 환자의 49~78%에서 보고됩니다. 메이요 클리닉의 167명 환자를 대상으로 한 후향적 검토에서 다음이 기록되었습니다.

주관적 증상으로 보고된 빈도:

• 안검하수: 26%
• 복시: 20.5%
• 시력 저하: 14%
• 안구건조증: 7%

진찰로 확인된 임상 소견:

• 안검하수: 26%
• 안구운동 이상: 8.5%
• 사시: 8%
• 동공 기능 장애: 7%（보통 대광반사 지연）
• 안구건조증: 2%

안구건조증과 동공 기능 장애는 자율신경병증의 안내 징후입니다. 안구 증상과 구마비는 일반적으로 MG보다 경미하여 과소평가되기 쉽습니다.

드물게 단독 안구 증상으로 발병하는 사례가 있습니다. 우안 통증, 안검 부종, 양안 안검하수를 주소로 내원하여 이후 폐 대세포 신경내분비암(LCNEC)이 확인된 사례가 보고되었습니다⁴⁾. 또한 양안 안검하수, 복시, 구음장애를 보인 ICI 유발 LEMS도 기록되어 있습니다⁸⁾.

MG와 LEMS의 안과적 감별

다음은 MG와 LEMS의 주요 감별점입니다.

항목	MG	LEMS
항체 표적	시냅스후 AChR	시냅스전 VGCC
관련 종양	흉선종	SCLC
안구 증상 시기	초기에 흔함	후기·중증 사례
질병 진행 방향	두측→미측	미측→두측
운동 후 근력	악화	개선
건반사	드물게 감소	자주 소실, 수축 후 항진
자율신경 장애	드물다	흔하다
피리도스티그민 효과	현저함	미미함

Q LEMS의 안구 증상이 중증 근무력증보다 왜 경미한가?

A

LEMS에서 안구 및 구근 증상은 질병 후기에 나타나며, 49~78%에서 보고되지만 과소평가되기 쉽습니다. LEMS의 근력 약화는 꼬리쪽(하지)에서 머리쪽(눈)으로 진행되므로 안구 증상이 나타나는 데 시간이 걸립니다. 또한 MG와 달리 피리도스티그민의 효과가 제한적이어서 진단 지연으로 이어집니다.

3. 원인 및 위험 요인

LEMS는 부종양 증후군으로 발생하거나 자가면역 질환과 관련된 후천성 자가면역 질환으로 발생합니다.

종양 관련 LEMS

LEMS의 약 60%에서 기저 종양이 발견되며, SCLC가 가장 흔합니다. 흡연은 SCLC 관련 LEMS의 위험 요인입니다. SCLC 외에도 다음과 같은 종양과의 연관성이 보고되었습니다.

• 흉선종·카르시노이드 종양
• 비호지킨 림프종·백혈병
• 전립선암·유방암·자궁경부암
• 악성 골종양·방광 이행상피암

드문 관련 종양으로, 후두 신경내분비암(PD-NEC)과의 병발이 문헌상 두 번째 사례로 보고되었으며²⁾, LCNEC와의 병발은 문헌상 3예에 불과합니다⁴⁾.

비종양성 LEMS (NT-LEMS)

기저 자가면역 질환(예: 갑상선 질환)과 관련되어 약 65%에서 HLA-B8-DR3 일배체형이 관찰됩니다. 소아 NT-LEMS에서는 자가면역 소인(항TPO 항체, ANA 양성)과의 연관성이 인정됩니다⁵⁾.

면역관문억제제(ICI) 관련

펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙 등의 ICI가 irAE로서 LEMS를 유발하는 것으로 보고되었습니다^1,6,8). ICI 투여의 보급에 따라 이 형태의 LEMS는 향후 증가할 가능성이 있습니다.

예방 및 일상 관리

LEMS가 의심되는 경우 조기에 신경내과·신경안과를 방문하십시오. 또한 LEMS 환자는 최소 2년간 정기적인 종양 선별검사가 필요합니다. 몸이 따뜻해지면 증상이 악화되기 쉬우므로(Uhthoff 현상 유사), 장시간 목욕이나 고온 환경을 피하는 것이 도움이 될 수 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

전기진단학적 검사

반복 신경 자극 검사(RNS)는 LEMS의 확진에 높은 민감도와 특이도를 보입니다.

• 저빈도 자극(3 Hz): CMAP 진폭의 점진적 감소(waning)가 관찰됩니다.
• 고빈도 자극(20–50 Hz) 또는 짧은 수의적 수축 후: CMAP 진폭이 60% 이상 증가(waxing/촉진 현상)합니다.

구체적인 수치로, PCD-LEMS 증례에서는 안정 시 CMAP 0.7 mV에서 최대 수의적 수축 후 4.3 mV로의 증가가 기록되었습니다³⁾. ICI 유발 LEMS 증례에서는 50 Hz 자극에서 16.3배 증가⁶⁾, 688.5% 증가⁸⁾가 보고되었습니다.

혈청 항체 검사

• 항P/Q형 VGCC 항체: 방사면역측정법으로 검출. LEMS의 85~90%에서 양성.
• 항N형 VGCC 항체: 33%에서 양성.
• 항체 역가는 질병 중증도와 상관관계가 없음. 혈청 음성이어도 LEMS를 배제할 수 없음.
• 혈청 음성 환자의 SCLC 발생률은 12%, 혈청 양성 환자는 60~70%.

SOX-1 항체

SCLC-LEMS 식별에 유용한 바이오마커입니다.

• SCLC 환자: 22~32% 양성
• SCLC-LEMS 환자: 64~67% 양성
• NT-LEMS 환자: 0~5% 양성
• SCLC-LEMS와 NT-LEMS 감별에 민감도 67%, 특이도 95%

SOX-1 항체 양성이고 부종양성 소뇌 변성(PCD)을 동반하는 경우 SCLC의 존재를 강력히 시사합니다. 부검에서야 18mm의 SCLC가 발견된 증례도 보고되었으며 ³⁾, 종양이 영상에서 발견되기 어려운 경우가 많습니다.

DELTA-P 점수

SCLC의 존재 확률을 예측하는 도구로 다음 점수가 사용됩니다.

DELTA-P의 각 요인

D — Dysarthria：구음장애 유무

E — Erectile dysfunction：발기부전 (여성 제외)

L — Loss of weight：체중 5% 이상 감소

T — Tobacco use：발병 시 흡연

A — 연령 ≥ 50：50세 이상

P — 수행 상태：Karnofsky 수행 상태 < 70

점수 및 예측 확률

점수 0–1：SCLC 확률 0–2.6%

점수 4：SCLC 확률 93.5%

점수 5：SCLC 확률 96.6%

점수 6: SCLC 확률 100%

종양 선별검사

LEMS 진단 후 최소 2년 동안 3~6개월마다 PET 또는 흉부 MRI를 통한 종양 선별검사를 시행합니다⁷⁾. DELTA-P 점수가 높은 환자에서는 특히 적극적인 선별검사가 중요합니다.

감별 진단

LEMS의 오진율은 약 58%에 달합니다⁷⁾. 감별해야 할 질환으로는 다음이 있습니다.

• 중증 근무력증(MG): 가장 흔한 오진 원인입니다. 에드로포늄 검사(텐실론 검사)는 LEMS의 안검하수에 효과가 없으므로 MG와의 감별에 유용합니다¹⁾
• 다발성 근염·면역매개 괴사성 근육병증
• 근긴장성 이영양증 2형·길랭-바레 증후군·근위축성 측색 경화증(ALS)

Q LEMS 진단 후 종양이 발견되지 않으면 얼마나 오래 선별검사를 지속해야 합니까?

A

적어도 2년 동안 3~6개월마다 PET 또는 흉부 MRI를 통한 종양 선별검사가 권장됩니다. DELTA-P 점수를 사용하여 SCLC 동반 위험을 계층화하고 선별검사 강도를 결정하는 것이 바람직합니다. SOX-1 항체 양성 사례나 영상에서 종양 발견이 어려운 사례에서는 부검에서야 확인된 증례 보고도 있으므로 장기적인 주의가 필요합니다.

5. 표준 치료법

종양 치료의 우선순위

기저 종양이 있는 경우 종양 치료 관리가 최우선입니다. 종양 치료는 LEMS 증상도 개선시킵니다.

대증 요법

• 3,4-디아미노피리딘 (아미팜프리딘): FDA 승인 1차 약물. 17세 이상용과 6~17세용 두 가지 제제가 있습니다. 시냅스 전막의 전압 의존성 칼륨 채널을 차단하여 탈분극을 연장시킴으로써 VGCC가 열리는 시간을 연장하여 ACh 방출을 증가시킵니다. 부작용으로 일과성 감각 이상, 위장 증상, 고용량에서 경련이 있습니다. 발작 병력은 금기입니다. 일본에서는 2022년 기준으로 승인되지 않았습니다 ⁶⁾.

• 피리도스티그민: 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제. LEMS에서의 효과는 MG에 비해 제한적입니다. 한 증례에서 피리도스티그민 180 mg/일×5일이 효과가 없었습니다 ⁸⁾.

• 구아니딘: 피리도스티그민과 병용하여 사용합니다. 고용량에서는 신부전 및 골수 억제의 위험이 있습니다.

면역 억제 요법

• 프레드니솔론 및 아자티오프린: 만성기의 면역억제에 사용
• 리툭시맙: 치료 저항성 사례에 도입. 소아 난치성 사례에서도 고려됨⁵⁾

급성기 및 중증 사례의 치료

• IVIG(정맥 면역글로불린 요법): 20g/일×5일로 LEMS 재발이 개선된 보고¹⁾. 25g/일×5일+스테로이드 펄스로 개선된 보고⁸⁾. 스테로이드 펄스 단독이 효과가 없었던 예에서 IVIG 추가 후 개선된 보고가 있음⁶⁾.

• 스테로이드 펄스 요법(mPSL): 1g/일×3일^6,8)

• 혈장교환술: 중증 및 급속 진행 사례에 사용

치료 시 주의사항 및 부작용

IVIG와 관련된 폐색전증 발생이 보고되었습니다⁷⁾. 혈전 위험이 높은 환자에서는 주의가 필요합니다. 3,4-디아미노피리딘은 일본에서 승인되지 않아 여전히 구할 수 없는 상황입니다.

Q 3,4-디아미노피리딘을 구할 수 없는 경우 대체 치료는 무엇입니까?

A

일본에서는 3,4-디아미노피리딘이 승인되지 않았으므로, 대체 치료로 피리도스티그민(효과 제한적), 면역억제 요법(프레드니솔론, 아자티오프린), IVIG, 혈장교환 등이 사용됩니다. ICI 유발 LEMS의 경우 스테로이드 펄스와 IVIG 병용이 효과적이었다는 보고가 있습니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

VGCC와 신경근 접합부

정상적인 신경근 전달에서는 운동 신경의 활동 전위가 P/Q형 전압 의존성 칼슘 채널(VGCC)을 열어 Ca²⁺ 유입을 유발하고, 이로 인해 아세틸콜린(ACh)을 함유한 소포가 신경 말단막과 융합하여 방출됩니다. 이 ACh 방출이 근육 수축을 일으킵니다.

LEMS에서는 VGCC(주로 P/Q형, 일부 N형)에 대한 자가항체가 Ca²⁺ 유입을 억제하여 ACh 방출을 감소시킵니다. 이것이 근력 약화의 근본 기전입니다⁷⁾. 반복 자극 후 일시적으로 근력이 개선되는 것은 Ca²⁺가 말단에 축적되어 ACh 방출이 부분적으로 회복되기 때문으로 생각됩니다.

SCLC-LEMS의 면역 기전

SCLC 종양 세포는 VGCC를 발현합니다. SCLC에 대한 면역 반응으로 생성된 항-VGCC 항체가 운동 신경 말단의 VGCC와 교차 반응하여 부종양 자가면역 기전을 통해 LEMS가 발생하는 것으로 추정됩니다.

NT-LEMS의 유전적 배경

NT-LEMS의 약 65%에서 HLA-B8-DR3 일배체형이 관찰되며, 유전적 자가면역 소인이 발병에 관여합니다.

SOX-1 항체의 의의

SOX-1은 기도 상피 세포 분화에 관여하는 전사 인자이며, SCLC에서 발현됩니다. SOX-1 항체는 소뇌의 Bergmann 신경교 세포핵과도 반응하여 소뇌성 운동실조(부종양성 소뇌 변성; PCD)를 유발할 수 있습니다 ³⁾.

LEMS 환자의 약 10%에서 PCD가 동반됩니다(PCD-LEMS). PCD-LEMS 환자에서 SOX-1 항체가 양성인 경우 SCLC의 동반을 강력히 시사합니다. CT에서 종양이 검출되기 어려워도 부검에서 처음으로 SCLC가 확인된 사례가 보고되어 ³⁾, SOX-1 항체는 종양의 조기 발견에 기여하는 중요한 바이오마커입니다.

ICI 유발 LEMS의 기전

ICI에 의한 면역 활성화가 VGCC 항체 생성을 활성화하여 LEMS를 유발하는 것으로 생각됩니다. 종양이 완전 관해 중에 발병한 경우 irAE를 강력히 시사하며, 부종양성 신경 장애(PNS)와의 감별이 필요합니다 ^1,6,8).

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의학 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

ICI 유발 LEMS의 집적 보고

Yamazoe 등(2023)은 ICI 유발 LEMS의 문헌상 7예를 검토했습니다⁸⁾. 원발 질환의 구성은 SCLC 4예, 신경내분비종양 1예, 편평상피세포암 1예, 편평상피세포암 + 대세포 NEC 1예였습니다. 원인 약물은 아테졸리주맙 2예, 펨브롤리주맙 2예, 니볼루맙 2예, 니볼루맙 + 이필리무맙 1예였습니다. 치료 성적은 일정하지 않았습니다⁸⁾.

Yamazoe 등(2023)의 보고에서는, 아테졸리주맙 유지 요법 5주기 후 LEMS를 발병한 ES-SCLC 환자에 대해 스테로이드 펄스 + IVIG로 호전되었고, 아테졸리주맙 중단 18개월 후에도 신경 증상 재발 없이 종양 증대도 관찰되지 않았습니다⁸⁾. ICI 중단 후에도 항종양 효과가 지속될 가능성을 시사하는 소견입니다.

장기 관해 후 LEMS 재발

Takigawa 등(2023)은 22년 전 SCLC 관련 LEMS가 완전 관해된 73세 여성에서 NSCLC에 대한 펨브롤리주맙 투여 후 LEMS가 재발한 irAE 사례를 보고했습니다¹⁾. 초기 항P/Q형 VGCC 항체 역가는 2,472.9 pmol/L였으나 재발 시 124.9 pmol/L로 낮았으며, IVIG(20g/일×5일) 단독으로 호전되었습니다. 에드로포늄 검사에서 안검하수에 변화가 없어 MG와의 감별이 확인되었습니다¹⁾.

PNS와 irAE의 감별 연구

SCLC 진단 전 LEMS 발병은 약 93%로, LEMS 발병 시기와 종양 상태가 PNS인지 irAE인지를 구별하는 단서가 됩니다. ICI 유발 LEMS irAE는 ICI 중앙값 5.5주기에 발병합니다⁸⁾.

일본에서의 아미팜프리딘 문제

일본에서는 아미팜프리딘이 승인되지 않았으며, ICI 유발 LEMS 사례에서도 입수 불가능한 상황이 보고되었습니다⁶⁾. IMpower133 시험 등을 통해 SCLC 치료에 ICI 적용이 확대되고 있어, 향후 ICI 유발 LEMS 증가가 우려됩니다^6,8).

8. 참고문헌

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2. Mesolella M, Allosso S, Buono S, et al. Neuroendocrine carcinoma of the larynx with Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a rare case report and literature review. J Int Med Res. 2021;49(5):1-7.

3. Wada S, Kamei M, Uehara N, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration and Lambert-Eaton myasthenic syndrome with SOX-1 antibodies. Intern Med. 2021;60:1607-1610.

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7. Viveiros L, Martins SR, Pires SX, et al. Paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a diagnostic challenge. BMJ Case Rep. 2023;16:e250947.

8. Yamazoe M, Hatakeyama T, Furukawa K, et al. Atezolizumab-induced Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a patient with small-cell lung cancer. Cureus. 2023;15(1):e33557.