Lambert-Eaton Myastenik Sendromu (LEMS), motor sinir uçlarındaki voltaj kapılı kalsiyum kanallarına (VGCC) karşı presinaptik otoantikorlarla karakterize bir nöromüsküler kavşak hastalığıdır. İstemli kasların tekrarlayan hareketlerinden sonra kas gücünde geçici bir iyileşme gibi paradoksal bir özelliğe sahiptir.
Malign tümörlere eşlik eden nörolojik bulgular ilk kez 1953’te rapor edilmiştir. 1956’da Lambert ve Eaton elektrofizyolojik anormallikleri bildirmiş ve 1957’de klinik bir sendrom olarak tanımlanmıştır7).
Yıllık insidansın 0,6/1.000.000, prevalansın ise 2,8/1.000.000 olduğu tahmin edilmektedir7). MG insidansının 10-14’te biri, prevalansının ise 46 kat daha düşüktür. LEMS hastalarının %47-62’sinde kanser eşlik eder8).
SCLC ile ilişkili LEMS’de (SCLC-LEMS) ortalama başlangıç yaşı yaklaşık 60 olup, %65-75’i erkektir. Non-tümöral LEMS (NT-LEMS) ise 35 ve 60 yaşlarında bimodal bir pik gösterir ve kadınlarda daha sıktır. Çocuklarda LEMS oldukça nadirdir ve literatürde sadece 13 vaka bildirilmiştir5).
MG, postsinaptik asetilkolin reseptörlerine (AChR) karşı antikorlardan kaynaklanır ve erken dönemde oküler semptomlar ve bulber palsi ortaya çıkar. LEMS ise presinaptik VGCC’ye karşı antikorlardan kaynaklanır ve oküler semptomlar genellikle hastalığın geç döneminde ortaya çıkar ve hafif seyreder. İlerleme yönü de farklıdır: MG baştan kuyruğa doğru ilerlerken, LEMS kuyruktan başa doğru ilerler. Ayrıntılar için “Tanı ve Test Yöntemleri” bölümüne bakınız.
En sık görülen şikayet ekstremitelerde kas güçsüzlüğüdür. Simetrik olup gün içinde değişkenlik gösterir ve vücut ısındığında kötüleşir. Bacaklar kollardan daha fazla etkilenir, sandalyeden kalkma ve merdiven çıkma zorlaşır.
Belirtiler haftalar ila aylar içinde proksimal kaslardan distal kaslara, kuyruktan başa doğru ilerler ve sonunda göz ve bulber semptomlar ortaya çıkar.
Otonom nöropati hastaların %80-96’sında görülür. En sık (%75) ağız kuruluğu olup, bunu erektil disfonksiyon, kabızlık, kuru göz, ortostatik hipotansiyon, anhidroz ve üriner retansiyon izler. Nadiren kas güçsüzlüğüne bağlı ağrı ve sertlik bildirilir.
Göz ve orbital bulgular LEMS hastalarının %49-78’inde rapor edilmiştir. Mayo Clinic’te 167 hastayı içeren retrospektif bir incelemede şunlar kaydedilmiştir:
Bildirilen semptomların sıklığı:
Muayenede saptanan klinik bulgular:
Kuru göz ve pupil fonksiyon bozukluğu, otonom nöropatinin oküler belirtileridir. Oküler semptomlar ve bulber palsi, MG’ye kıyasla genellikle hafiftir ve sıklıkla hafife alınır.
Nadiren izole oküler semptomlarla başlayan vakalar vardır. Sağ göz ağrısı, göz kapağı ödemi ve bilateral pitozis şikayetiyle başvuran ve daha sonra pulmoner büyük hücreli nöroendokrin karsinom (LCNEC) tanısı alan bir vaka bildirilmiştir4). Ayrıca, bilateral pitozis, diplopi ve dizartri ile seyreden ICI’ye bağlı LEMS vakası da kaydedilmiştir8).
Aşağıda MG ve LEMS arasındaki başlıca ayırıcı noktalar sunulmuştur.
| Özellik | MG | LEMS |
|---|---|---|
| Antikor hedefi | Postsinaptik AChR | Presinaptik VGCC |
| İlişkili tümör | Timoma | KHAK |
| Göz küresi semptomlarının zamanlaması | Erken dönemde yaygın | Geç dönem/ağır vakalar |
| Hastalığın ilerleme yönü | Baştan kuyruğa | Kuyruktan başa |
| Egzersiz sonrası kas gücü | Kötüleşme | İyileşme |
| Tendon refleksleri | Nadiren azalma | Sıklıkla kaybolma, kasılmadan sonra güçlenme |
| Otonom nöropati | Nadir | Yaygın |
| Piridostigmin etkisi | Belirgin | Minimal |
LEMS’te göz ve bulber semptomlar hastalığın geç döneminde ortaya çıkar ve %49-78 oranında bildirilmesine rağmen sıklıkla hafife alınır. LEMS’te kas güçsüzlüğü kaudal (bacaklar)den sefalik (gözler)e doğru ilerlediği için göz semptomlarının ortaya çıkması zaman alır. Ayrıca, MG’den farklı olarak piridostigminin etkisinin sınırlı olması da tanıda gecikmeye yol açar.
LEMS, paraneoplastik sendrom olarak veya otoimmün bir hastalıkla ilişkili edinilmiş otoimmün bir hastalık olarak ortaya çıkar.
LEMS vakalarının yaklaşık %60’ında altta yatan bir tümör bulunur ve en sık görüleni SCLC’dir. Sigara içmek SCLC ile ilişkili bir risk faktörüdür. SCLC dışında aşağıdaki tümörlerle de ilişki bildirilmiştir.
Nadir ilişkili tümörler olarak, literatürde ikinci vaka olarak laringeal nöroendokrin karsinom (PD-NEC) ile birliktelik bildirilmiştir2) ve LCNEC ile birliktelik literatürde sadece üç vakadır4).
Altta yatan otoimmün hastalıklarla (tiroid hastalığı gibi) ilişkilidir ve yaklaşık %65’inde HLA-B8-DR3 haplotipi bulunur. Çocukluk çağı NT-LEMS’inde otoimmün yatkınlık (anti-TPO antikoru, ANA pozitifliği) ile ilişki gösterilmiştir 5).
Pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab gibi İKNİ’lerin LEMS’i irAE olarak tetiklediği bildirilmiştir 1,6,8). İKNİ kullanımının yaygınlaşmasıyla bu LEMS formunun gelecekte artabileceği düşünülmektedir.
Tekrarlayan sinir stimülasyon testi (RNS), LEMS’in kesin tanısında yüksek duyarlılık ve özgüllük gösterir.
Spesifik sayısal değerler olarak, PCD-LEMS olgusunda istirahat CMAP 0,7 mV’den maksimum istemli kasılma sonrası 4,3 mV’ye artış kaydedilmiştir3). İİİ’ye bağlı LEMS olgusunda 50 Hz uyarı ile 16,3 kat artış6) ve %688,5 artış8) bildirilmiştir.
SCLC-LEMS’nin tanımlanmasında yararlı bir biyobelirteçtir.
SOX-1 antikoru pozitifliği ve paraneoplastik serebellar dejenerasyon (PCD) birlikteliği, SCLC varlığını güçlü bir şekilde düşündürür. Otopsi sonucu ancak 18 mm’lik bir SCLC’nin saptandığı olgular bildirilmiştir 3); tümörün görüntülemede saptanması çoğu zaman zordur.
SCLC’nin varlık olasılığını tahmin etmek için aşağıdaki skor kullanılır.
DELTA-P'nin her bir faktörü
D — Disartri: Konuşma bozukluğunun varlığı
E — Erektil disfonksiyon: Sertleşme sorunu (kadınlar hariç)
L — Loss of weight: Vücut ağırlığında %5 veya daha fazla azalma
T — Tobacco use: Başlangıçta sigara kullanımı
A — Age ≥ 50: 50 yaş ve üzeri
P — Performance status: Karnofsky performans durumu < 70
Skor ve tahmini olasılık
Skor 0–1: SCLC olasılığı %0–2.6
Skor 4: SCLC olasılığı %93.5
Skor 5: SCLC olasılığı %96.6
Skor 6: SCLC olasılığı %100
LEMS tanısı sonrası en az 2 yıl boyunca, 3-6 ayda bir PET veya toraks MR ile tümör taraması yapılmalıdır7). DELTA-P skoru yüksek olan hastalarda özellikle agresif tarama önemlidir.
LEMS’in yanlış tanı oranı yaklaşık %58’e ulaşmaktadır7). Ayırıcı tanıda aşağıdaki hastalıklar düşünülmelidir.
En az 2 yıl boyunca, 3-6 ayda bir PET veya toraks MRG ile tümör taraması önerilir. DELTA-P skoru kullanılarak SCLC birlikteliği riski katmanlandırılmalı ve tarama yoğunluğu buna göre belirlenmelidir. SOX-1 antikoru pozitif olgularda veya tümörün görüntülemede saptanmasının zor olduğu durumlarda, otopsi ile ancak ortaya çıkan olgu bildirimleri olduğundan uzun süreli dikkat gereklidir.
Altta yatan bir tümör varsa, tümör tedavisi ve yönetimi en önceliklidir. Tümör tedavisi LEMS semptomlarını da iyileştirir.
3,4-Diaminopiridin (Amifampridin): FDA onaylı birinci basamak ilaçtır. 17 yaş ve üzeri ile 6-17 yaş arası için iki formülasyonu mevcuttur. Presinaptik membranın voltaj kapılı potasyum kanallarını bloke ederek depolarizasyonu uzatır, böylece VGCC’nin açık kalma süresini uzatarak ACh salınımını artırır. Yan etkiler arasında geçici parestezi, gastrointestinal semptomlar ve yüksek dozlarda konvülsiyonlar bulunur. Nöbet öyküsü kontrendikasyondur. Japonya’da 2022 itibarıyla onaylanmamıştır 6).
Piridostigmin: Asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörü. LEMS’deki etkisi MG’ye kıyasla sınırlıdır. Bir vakada piridostigmin 180 mg/gün x 5 gün etkisiz bulunmuştur 8).
Guanidin: Piridostigmin ile birlikte kullanılır. Yüksek dozlarda böbrek yetmezliği ve kemik iliği baskılanması riski vardır.
**IVIG (İntravenöz immünoglobulin tedavisi)****: 20 g/gün × 5 gün LEMS nüksünü iyileştirdiği bildirilmiştir1). 25 g/gün × 5 gün + steroid pulse ile iyileşme bildirilmiştir8). Steroid pulse tedavisinin tek başına etkisiz olduğu bir vakada IVIG eklenmesi sonrası iyileşme bildirilmiştir6).
Steroid pulse tedavisi (mPSL): 1 g/gün × 3 gün6,8)
Plazmaferez (plazma değişimi): Ağır ve hızlı ilerleyen vakalarda kullanılır
Japonya’da 3,4-diaminopiridin onaylanmadığı için piridostigmin (sınırlı etki), immünsüpresif tedavi (prednizolon, azatioprin), IVIG ve plazma değişimi alternatif olarak kullanılır. ICI ile indüklenen LEMS’de steroid pulse ve IVIG kombinasyonunun etkili olduğu bildirilmiştir.
Normal nöromüsküler iletimde, motor sinir aksiyon potansiyeli P/Q tipi VGCC’yi (voltaj kapılı kalsiyum kanalı) açar ve Ca²⁺ girişi, asetilkolin (ACh) içeren veziküllerin sinir ucu zarı ile kaynaşmasını ve salınmasını sağlar. Bu ACh salınımı kas kasılmasını tetikler.
LEMS’te, VGCC’ye (başlıca P/Q tipi, kısmen N tipi) karşı otoantikorlar Ca²⁺ girişini inhibe eder ve ACh salınımını azaltır. Bu, kas güçsüzlüğünün temel mekanizmasıdır 7). Tekrarlayan uyarı sonrası geçici güç artışı, Ca²⁺‘nin sinir ucunda birikerek ACh salınımını kısmen düzeltmesiyle açıklanır.
SCLC tümör hücreleri VGCC’yi eksprese eder. SCLC’ye karşı immün yanıt olarak üretilen anti-VGCC antikorlarının, motor sinir uçlarındaki VGCC ile çapraz reaksiyona girerek LEMS’e neden olduğu paraneoplastik otoimmün mekanizma öne sürülmektedir.
NT-LEMS vakalarının yaklaşık %65’inde HLA-B8-DR3 haplotipi bulunur ve genetik otoimmün yatkınlık hastalığın gelişiminde rol oynar.
SOX-1, hava yolu epitel hücrelerinin farklılaşmasında rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür ve KHAK’de eksprese edilir. SOX-1 antikoru ayrıca serebellumdaki Bergmann glial hücre çekirdekleriyle reaksiyona girerek serebellar ataksi (paraneoplastik serebellar dejenerasyon; PCD) indükleyebilir 3).
LEMS hastalarının yaklaşık %10’unda PCD görülür (PCD-LEMS). PCD-LEMS hastalarında SOX-1 antikoru pozitifse, KHAK birlikteliğini güçlü bir şekilde düşündürür. BT’de tümör saptanması zor olsa bile, otopside ilk kez KHAK tespit edilen vakalar bildirilmiştir 3); bu nedenle SOX-1 antikoru, tümörün erken teşhisine katkıda bulunan önemli bir biyobelirteçtir.
ICI’nin bağışıklık aktivasyonunun VGCC antikor üretimini aktive ederek LEMS’i tetiklediği düşünülmektedir. Tümör tam remisyondayken ortaya çıkarsa, bu güçlü bir şekilde irAE’yi düşündürür ve paraneoplastik nörolojik bozukluktan (PNS) ayırt edilmesi gerekir 1,6,8).
Yamazoe ve ark. (2023), literatürde ICI’ye bağlı LEMS’in 7 vakasını incelemiştir 8). Primer hastalıkların dağılımı: 4 SCLC, 1 nöroendokrin tümör, 1 skuamöz hücreli karsinom, 1 skuamöz hücreli karsinom + büyük hücreli NEC. Nedensel ilaçlar: 2 atezolizumab, 2 pembrolizumab, 2 nivolumab, 1 nivolumab + ipilimumab. Tedavi sonuçları değişkendi 8).
Yamazoe ve ark. (2023) raporunda, atezolizumab idame tedavisinin 5. siklusundan sonra LEMS gelişen ES-SCLC vakasında, steroid puls + IVIG ile iyileşme sağlanmış ve atezolizumabın kesilmesinden 18 ay sonra nörolojik semptomlar tekrarlamamış, tümör büyümesi de gözlenmemiştir 8). Bu bulgu, ICI kesildikten sonra antitümör etkinin devam edebileceğini göstermektedir.
Takigawa ve ark. (2023), 22 yıl önce SCLC ile ilişkili LEMS tam remisyona giren 73 yaşında bir kadında, NSCLC için pembrolizumab uygulaması sonrası LEMS’in nüksettiği bir irAE vakası bildirmiştir1). İlk atakta anti-P/Q tipi VGCC antikor titresi 2.472,9 pmol/L iken, nüks sırasında 124,9 pmol/L gibi düşük bir değer saptanmış ve tek başına IVIG (20 g/gün × 5 gün) ile düzelme gözlenmiştir. Edrofonyum testinde pitozda değişiklik olmaması, MG’den ayırıcı tanıyı doğrulamıştır1).
SCLC tanısı öncesi LEMS başlangıcı yaklaşık %93 olarak bildirilmiştir; LEMS’in başlangıç zamanı ve tümör durumu, PNS veya irAE ayrımında ipucu sağlar. ICI ile indüklenen LEMS irAE’si, ICI’nin medyan 5,5 küründe ortaya çıkar8).
Japonya’da amifampridin onaylanmamıştır ve ICI’ye bağlı LEMS vakalarında da ilaca erişilemediği bildirilmiştir6). IMpower133 çalışması ve sonrasında SCLC tedavisinde ICI kullanımı yaygınlaşmış olup, ICI’ye bağlı LEMS vakalarında gelecekte artış beklenmektedir6,8).
Takigawa Y, Watanabe H, Omote Y, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome recurrence induced by pembrolizumab in a patient with non-small-cell lung cancer. Intern Med. 2023;62:1055-1058.
Mesolella M, Allosso S, Buono S, et al. Neuroendocrine carcinoma of the larynx with Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a rare case report and literature review. J Int Med Res. 2021;49(5):1-7.
Wada S, Kamei M, Uehara N, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration and Lambert-Eaton myasthenic syndrome with SOX-1 antibodies. Intern Med. 2021;60:1607-1610.
Hernandez-Arriaga P, Gonzalez-Urquijo M, López Altamirano DF, et al. Pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma associated with Lambert-Eaton syndrome. Clin Pathol. 2021;14:1-4.
Moor SE, Gardin T. Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a young girl. BMJ Case Rep. 2022;15:e245773.
Kunii E, Owaki S, Yamada K, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome caused by atezolizumab in a patient with small-cell lung cancer. Intern Med. 2022;61:1739-1742.
Viveiros L, Martins SR, Pires SX, et al. Paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a diagnostic challenge. BMJ Case Rep. 2023;16:e250947.
Yamazoe M, Hatakeyama T, Furukawa K, et al. Atezolizumab-induced Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a patient with small-cell lung cancer. Cureus. 2023;15(1):e33557.
