İmmün kontrol noktası inhibitörleri (Immune Checkpoint Inhibitor; ICI), malign tümörlere karşı kullanılan monoklonal antikor ilaçlarıdır ve bağışıklık sistemini aktive ederek kanser hücrelerini hedef alır. Yan etkiler, esas olarak bağışıklık sisteminin aşırı aktivasyonuna bağlı otoimmün hastalıkların ortaya çıkması veya yeniden aktive olması şeklinde görülür ve immün ilişkili advers olaylar (immune-related adverse event; irAE) olarak adlandırılır.
Nöro-oftalmolojik komplikasyonlar, 109 hastayı içeren bir incelemede %0.46 oranında bildirilmiş olup, ICI’ye bağlı oküler irAE’ler arasında nadir görülür. En sık ilişkili ICI, pembrolizumabdır (vakaların %32’si) ve en yaygın tedavi endikasyonu kutanöz melanomdur (%44). Tüm oküler irAE’lerin insidansı %1-3 iken, posterior segment inflamasyonu oküler vakaların yalnızca yaklaşık %5-20’sini oluşturur, ancak daha şiddetlidir ve görme kaybı riski daha yüksektir 1).
Şu anda 9 adet ICI onaylanmış olup, 3 hedef moleküle (CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG-3) ayrılır.
Onaylanmış ICI’lerin listesi aşağıda verilmiştir.
İlaç sınıfı
Jenerik ad
Onay yılı
CTLA-4 inhibitörü
İpilimumab / Tremelimumab
2011 / 2022
PD-1 inhibitörü
Pembrolizumab / Nivolumab / Semiplimab
2014 / 2014 / 2018
PD-L1 inhibitörü
Atezolizumab / Avelumab / Durvalumab
2016 / 2017 / 2017
LAG-3 inhibitörü
Relatlimab
2022
Nöro-oftalmolojik bulgular, altta yatan malignite veya diğer tedavilerden de kaynaklanabileceğinden ayırıcı tanı önemlidir.
Qİmmün kontrol noktası inhibitörlerine bağlı nöro-oftalmolojik komplikasyonlar ne sıklıkta görülür?
A
109 hastanın incelendiği bir çalışmada, ICI tedavisi sonrası insidans %0,46 olarak bildirilmiştir. En sık ilişkili ICI pembrolizumab (%32) olup, uygun hastalıklar arasında melanom (%44) en sık görülenidir. Nöro-oftalmolojik komplikasyonlar nadir olduğundan risk faktörlerinin ayrıntılı karakterizasyonu zordur.
ICI’ye bağlı nöro-oftalmolojik komplikasyonlar 5 ana formda sınıflandırılır.
Optik Nöropati
Optik nörit veya non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) olarak rapor edilir. İmmün kontrol noktası inhibitörü ile ilişkili optik nörit vakalarının çoğu ipilimumab ile ilişkilidir.
Atipik prezentasyon: 11 hastanın retrospektif incelemesinde, ağrılı görme azalması %10, renk görme bozukluğu %67, tek taraflılık %36, MRI anormalliği %40 idi.
Başlangıç zamanı: Birden fazla ICI kullanımı erken başlangıç (medyan 4 siklus) için risk faktörüdür. En geç başlangıç 95 siklustur.
Orbital inflamatuar hastalık
Orbita, orbital apeks ve kavernöz sinüs inflamasyonu. Esas olarak anti-CTLA-4 inhibitörü (ipilimumab) ile ilişkilidir2).
Başlangıç: İlk enjeksiyondan sonra veya birkaç kür sonrasında (2 gün-2 ay) ortaya çıkar2). Genellikle iki taraflıdır ve halsizlik, ateş, sistemik miyozit, miyokardit eşlik edebilir2).
Tiroid göz hastalığı (TED): Antikor aracılı. Orbital fibroblastların aktivasyonu ile tendon yapışma noktaları hariç ekstraoküler kaslar hipertrofiye olur. Alt rektus ve iç rektus kasları erken etkilenir. Tiroid hormon durumundan bağımsız olarak gelişir. CTLA-4 +49A/G polimorfizmi ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.
Dev hücreli arterit (GCA): Büyük damarların vasküliti. Temporal arterde hassasiyet, çene kladikasyonu ve görme bozukluğu ana semptomlardır. Biyopsi ile kanıtlanmış vakalar mevcuttur.
Miyastenia Gravis
Nöromüsküler kavşağın otoimmün hastalığı. ICI ile ilişkili jeneralize MG prevalansı yaklaşık %0,24 olup, çoğunlukla PD-1 inhibitörleri ile ilişkilidir.
Göz bulguları: Pitozis %75, diplopi %42. Cogan’ın göz kapağı seyirmesi ve göz kapağı psödoretrakisyonu görülebilir.
Başlangıç: Semptomların ortaya çıkışında medyan 29 gün. İlk ICI dozundan 3 ay sonra başlayan vakalar da vardır.
QICI ile ilişkili optik nörit, normal optik nöritten nasıl farklıdır?
A
Tipik optik nöritte ağrılı görme azalması, göz hareketlerinde ağrı ve renk görme bozukluğu baskınken, ICI ile ilişkili optik nöritte ağrılı görme azalması sadece %10, tek taraflılık %36, MRG anormalliği %40 oranında görülür ve atipik bir prezentasyon gösterir. En sık ipilimumab ile ilişkilidir.
ICI’lerin etki mekanizması, bağışıklık sisteminin aşırı aktivasyonuna yol açarak irAE’lerin temelini oluşturur.
CTLA-4 yolu: Lenf düğümlerinde “priming fazı”. CD28’den daha yüksek afiniteyle B7’ye bağlanarak T hücre aktivasyonunu baskılar. CTLA-4 inhibitörleri (ipilimumab) bu baskılamayı ortadan kaldırır.
PD-1/PD-L1 yolu: Periferik dokularda “efektör faz”. Aktive T hücrelerinin baskılanmasını ortadan kaldırır.
LAG-3 yolu: Efektör T hücreleri ve düzenleyici T hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilir. T-APC yolu düzenlenmesinde rol oynar.
Birden fazla ICI’nin birlikte kullanımı: Erken başlangıç için risk faktörü (medyan 4. siklusta başlangıç).
Genetik yatkınlık: Konakçının HLA tipi gibi faktörler irAE duyarlılığına katkıda bulunabilir1).
CTLA-4 +49A/G polimorfizmi: Meta-analizlerde TED ile ilişkisi gösterilmiştir.
Kan-retina bariyerinin (BRB) bozulması: Diyabetik göz hastalıkları gibi durumlarda BRB hasar gördüğünde, T hücrelerinin göz içine girmesi kolaylaşır1).
Gözün immün ayrıcalığı, BRB, göz içi lenfatik damarların azlığı, RPE hücrelerindeki PD-L1/PD-L2 ve Müller hücrelerindeki PD-L1 ekspresyonu ile korunur. ICI bu baskılama mekanizmalarını inhibe ettiğinde, göz içi inflamasyonu artar1).
ABD Sağlık ve İnsan Hizmetleri Bakanlığı tarafından yayınlanan CTCAE versiyon 5’e göre oküler toksisite derece sınıflandırması tedavi stratejisinin belirlenmesinde kullanılır.
Derece
Görme/Belirtiler
Yaklaşım
1
Hafif/Asemptomatik (klinik olarak saptanabilir)
Genellikle steroid gerekmez, ICI devam edilebilir
2
Orta derece, günlük yaşam aktivitelerinde bozulma, görme keskinliği 20/40 veya daha iyi
ICI geçici kesintisi + sistemik steroid değerlendirmesi
3
Görme keskinliği 20/40’tan düşük, 20/200 veya daha iyi
Şu anda, ICI ile ilişkili nöro-oftalmolojik komplikasyonlar için resmi bir tedavi önerisi bulunmamaktadır. İmmünoterapi Derneği (SITC) tarafından önerilen derecelendirilmiş yönetim yaklaşımı referans alınarak, her vaka için risk-fayda analizi yapılır. Literatürde hastaların %62’si nöro-oftalmolojik komplikasyonlar nedeniyle ICI’yi bırakmıştır.
Yüksek doz steroid uygulamasından sonra hızlı doz azaltımı.
En büyük derlemede (11 kişi) 10 hastaya ICI kesilmesi ve steroid tedavisi uygulanmış; başvuru sırasında görme keskinliği düşük olan 16 gözden 12’sinde görme düzelmiş, 2’sinde stabil kalmış, 2’sinde kötüleşmiştir.
Nonarteritik anterior iskemik optik nöropatide kardiyovasküler risk faktörlerinin yönetimi ve antiplatelet tedavi düşünülmelidir.
Anti-PD-1/PD-L1 inhibitörlerine bağlı orbital inflamasyon da steroide iyi yanıt verir2).
Tiroid göz hastalığı (TED)
Semptomların şiddetine göre aşamalı olarak seçilir: NSAİİ → sistemik steroid → immünosupresif ilaç → teprotumumab (IGF-1R antikoru).
İİT ilişkili TED’de böbrek fonksiyon bozukluğu riski göz önünde bulundurularak NSAİİ’nin risk-yarar dengesi dikkatlice değerlendirilmelidir.
Dev Hücreli Arterit (GCA)
Şüphelenildiği anda hemen yüksek doz steroid başlanır. Görme kaybının geri dönüşümsüz ilerlemesini önlemek için biyopsi onayından önce bile başlanması prensiptir.
Myastenia Gravis (MG)
Asetilkolinesteraz inhibitörü (piridostigmin) + immünosupresif tedavi kombinasyonu.
Tek merkezli 65 hastalık bir raporda, steroid %94, piridostigmin %51, plazma değişimi %48 ve IVIG %44 oranında kullanıldı. Çoğu ciddi vakaydı, %96’sı hastaneye yatırıldı, %19’u invaziv mekanik ventilasyon gerektirdi.
ICI kesildikten sonra oküler inflamasyon devam edebilir ve uzun süreli izlem gereklidir1). Aynı ilaç veya aynı sınıfla yeniden başlanırsa sıkı takip zorunludur1).
QNöro-oftalmolojik komplikasyonlar ortaya çıktığında ICI mutlaka kesilmeli midir?
A
Dereceye göre yönetimde, derece 1’de devam edilebilir, derece 2 ve üzerinde kesme veya durdurma düşünülmelidir. Literatürde hastaların %62’sinde ICI kesilmiştir, ancak nihai karar için kanser tedavisinin alternatifleri ve hastanın uzun dönem prognozu dahil risk-fayda analizi gereklidir.
Haliyur ve ark. (2025), ICI ile ilişkili arka segment ve koroid yan etkilerinin patofizyolojisini aşağıdaki 3 tipe ayırmıştır 1).
Tip 1: T hücre çapraz reaksiyonu
Tip 1a (çapraz reaktivite): Anti-tümör T hücreleri ile oküler doku arasında moleküler taklit. Melanom hastalarında VKH benzeri panüveit tipik bir örnektir.
Tip 1b (oto-reaktivite): Yatkın bireylerde oküler spesifik oto-reaktif T hücrelerinin proliferasyonu. Granülomatöz üveit, multifokal düz koroidit ve MEWDS benzeri reaksiyonları içerir.
Tip 2: Bystander etkisi
Spesifik olmayan inflamasyon: ICI’ye bağlı spesifik olmayan inflamasyon BRB’yi bozarak retinal vaskülit ve vasküler tıkanıklığa yol açar.
Doğrudan antijen tanımasından ziyade, inflamasyonun “sıçraması” sonucu oluşan göz dokusu hasarı bu tipin özüdür.
Tip 3: Otoantikor aracılı
B hücre aktivasyonu → otoantikor üretimi: Paraneoplastik sendromun kötüleşmesi ve kanserle ilişkili retinopati (CAR) veya melanomla ilişkili retinopati (MAR) benzeri reaksiyonları içerir.
Birden fazla mekanizma aynı hastada bir arada bulunabilir ve tek bir hastalık tipine sınıflandırılamayan vakalar da vardır1).
Qİmmün kontrol noktası inhibitörleri (İKNİ'ler) gözü nasıl etkiler?
A
Başlıca üç yol olduğu düşünülmektedir: (1) Anti-tümör T hücreleri ile göz dokuları arasında çapraz reaksiyon (Tip 1), (2) Spesifik olmayan inflamasyon nedeniyle kan-retina bariyerinin (KRB) bozulması ve retinal vaskülit (Tip 2), (3) B hücresi aktivasyonu ile otoantikor üretimi ve paraneoplastik sendrom (Tip 3). İKNİ’lerin, gözün immün ayrıcalığını koruyan mekanizmaları (KRB ve retina pigment epitelindeki PD-L1 ekspresyonu) inhibe etmesi temel zemini oluşturur1).
7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)
ICI endikasyonlarının genişlemesiyle birlikte, arka segment irAE vaka sayısında artış beklenmektedir1). Arka segment ve panüveit, grade 3-4 irAE olarak kabul edilir ve sıklıkla ICI’nin kesilmesi veya geçici olarak durdurulmasını gerektirir1).
Haliyur ve ark. (2025), gelecekteki araştırma konuları olarak belirli ilaçlarla ilişkili üveit spektrumunun tanımlanması, vitreus örneklerinin -omik analizi, serolojik testlerin yararlılığı, genetik/immün/çevresel faktörlerin rolü ve ICI yeniden başlatılmasından sonra oküler inflamasyon nüks oranının aydınlatılmasını sıralamıştır1).
Yakın zamanda TED tedavisi için onaylanan insülin benzeri büyüme faktörü 1 reseptörü (IGF-1R) antikoru teprotumumabın, ICI ile ilişkili TED için de endikasyon kazanması beklenmektedir. ICI uygulaması sırasında çeşitli ilaç etkileşimleri ve immünolojik arka plan normal TED’den farklı olduğundan, etkinlik ve güvenlik konusunda uzmanlaşmış veri birikimi gereklidir.
Bazı görüşler 4-6 ayda bir düzenli göz muayenesi önermektedir, ancak asemptomatik veya derece 1 toksisitede hastaya ek fayda belirsizdir ve tarama sıklığının optimize edilmesi bir zorluk olmaya devam etmektedir. RPE/Bruch membran hasarı olan vakalarda koroidal neovaskülarizasyon (CNV) gelişme riski vardır ve uzun süreli izlem çerçevesi gereklidir 1).
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, et al. Orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol. 2024;69:622-631.
Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
