ما هي المضاعفات العصبية العينية الناتجة عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية؟ مثبطات نقاط التفتيش المناعية (Immune Checkpoint Inhibitor; ICI) هي أدوية أجسام مضادة وحيدة النسيلة للأورام الخبيثة، تعمل على تنشيط الجهاز المناعي لاستهداف الخلايا السرطانية. تظهر الآثار الجانبية بشكل رئيسي كإصابة أو إعادة تنشيط لأمراض المناعة الذاتية المصاحبة لفرط تنشيط الجهاز المناعي، وتُعرف مجتمعة بالأحداث الضائرة المرتبطة بالمناعة (immune-related adverse event; irAE).
تم الإبلاغ عن حدوث المضاعفات العصبية العينية بنسبة 0.46% في مراجعة شملت 109 أشخاص، وهي نادرة ضمن irAE العينية الناتجة عن ICI. أكثر ICI ارتباطًا هو بيمبروليزوماب (32% من الحالات)، وكان سرطان الجلد الميلانيني هو المؤشر العلاجي الأكثر شيوعًا (44%). يتراوح معدل حدوث irAE العينية الكلي بين 1-3%، لكن التهاب الجزء الخلفي للعين يمثل حوالي 5-20% فقط من الحالات العينية، ولكنه أكثر شدة ويرتبط بارتفاع خطر ضعف البصر 1).
حاليًا، تمت الموافقة على 9 أنواع من ICI، وتصنف حسب ثلاثة جزيئات مستهدفة (CTLA-4، PD-1/PD-L1، LAG-3).
قد تكون المظاهر العصبية العينية ناتجة عن الورم الخبيث الأساسي أو علاجات أخرى، لذا فإن التشخيص التفريقي مهم.
Qما مدى شيوع المضاعفات العصبية العينية الناجمة عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية؟
A
في مراجعة شملت 109 أشخاص، تم الإبلاغ عن معدل حدوث 0.46% بعد علاج ICI. أكثر مثبطات نقاط التفتيش المناعية ارتباطًا هو بيمبروليزوماب (32%)، وأكثر الأمراض شيوعًا هو الميلانوما (44%). نظرًا لندرة المضاعفات العصبية العينية، فإن توصيف عوامل الخطر بالتفصيل أمر صعب.
تُصنف المضاعفات العصبية العينية الناتجة عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية إلى خمسة أشكال رئيسية.
اعتلال العصب البصري
يُبلغ عنها كالتهاب العصب البصري أو اعتلال العصب البصري الإقفاري الأمامي غير الشرياني (NAION). معظم حالات التهاب العصب البصري المرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية ترتبط بالإبيليموماب.
عرض غير نمطي: في مراجعة بأثر رجعي لـ 11 مريضًا، كان 10% فقط يعانون من انخفاض الرؤية المؤلم، و67% من شذوذ رؤية الألوان، و36% من إصابة عين واحدة، و40% من تشوهات التصوير بالرنين المغناطيسي.
توقيت الظهور: استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية المتعددة هو عامل خطر للظهور المبكر (متوسط 4 دورات). أطول ظهور كان 95 دورة.
أمراض التهابية في الحجاج
التهاب الحجاج وقمة الحجاج والجيب الكهفي. يرتبط بشكل رئيسي بمثبطات CTLA-4 (إيبيليموماب) 2).
الظهور: يظهر بعد الحقنة الأولى إلى عدة دورات (من يومين إلى شهرين)2). عادة ما يكون ثنائي الجانب، وقد يصاحبه تعب، حمى، التهاب عضلي عام، والتهاب عضلة القلب2).
نتائج التصوير: تعزيز بالغادولينيوم في التصوير بالرنين المغناطيسي. تتراوح من آفات كتلية إلى تضخم العضلات خارج العين2).
اعتلال العين الدرقي والتهاب الشرايين ذو الخلايا العملاقة
مرض العين الدرقي (TED): بوساطة الأجسام المضادة. يؤدي تنشيط الخلايا الليفية في الحجاج إلى تضخم العضلات خارج العين باستثناء الوتر. تتأثر العضلة المستقيمة السفلية والعضلة المستقيمة الإنسية مبكرًا. يحدث بشكل مستقل عن حالة هرمون الغدة الدرقية. يُقترح ارتباط مع تعدد الأشكال CTLA-4 +49A/G.
التهاب الشرايين ذو الخلايا العملاقة (GCA): التهاب الأوعية الدموية الكبيرة. الأعراض الرئيسية هي ألم في الشريان الصدغي، عرج الفك، وضعف البصر. توجد حالات مثبتة بالخزعة.
الوهن العضلي الوبيل
مرض مناعي ذاتي في الوصلة العصبية العضلية. معدل انتشار الوهن العضلي الوبيل الجهازي المرتبط بمثبطات نقاط التفتيش المناعية حوالي 0.24%، ويرتبط غالبًا بمثبطات PD-1.
البداية: متوسط وقت ظهور الأعراض 29 يومًا. قد تحدث الحالة بعد 3 أشهر من آخر جرعة من مثبطات نقاط التفتيش المناعية.
Qكيف يختلف التهاب العصب البصري المرتبط بمثبطات نقاط التفتيش المناعية عن التهاب العصب البصري العادي؟
A
في التهاب العصب البصري النموذجي، تكون الأعراض الرئيسية هي انخفاض الرؤية المؤلم، ألم حركة العين، واضطراب رؤية الألوان، ولكن في التهاب العصب البصري المرتبط بمثبطات نقاط التفتيش المناعية، يكون انخفاض الرؤية المؤلم في 10% فقط، و36% في عين واحدة، و40% في التصوير بالرنين المغناطيسي، مما يظهر عرضًا غير نمطي. يرتبط بشكل أكبر مع إيبيليموماب.
تؤدي آلية عمل مثبطات نقاط التفتيش المناعية إلى فرط تنشيط الجهاز المناعي، مما يشكل أساس الأحداث الضائرة المرتبطة بالمناعة.
مسار CTLA-4: مرحلة “التمهيد” في العقد الليمفاوية. يرتبط بـ B7 بألفة أعلى من CD28، مما يثبط تنشيط الخلايا التائية. تعمل مثبطات CTLA-4 (إيبيليموماب) على إزالة هذا التثبيط.
مسار PD-1/PD-L1: مرحلة “المؤثر” في الأنسجة المحيطية. يزيل تثبيط الخلايا التائية المنشطة.
مسار LAG-3: يُعبر عنه على سطح الخلايا التائية المؤثرة والخلايا التائية التنظيمية. يشارك في تنظيم مسار الخلايا التائية والخلايا المقدمة للمستضد.
استخدام مثبطات النقاط التفتيشية المناعية المتعددة: عامل خطر للظهور المبكر (متوسط الظهور في الدورة الرابعة).
الاستعداد الوراثي: قد تؤثر أنواع HLA للمضيف على القابلية للإصابة بالأحداث الضائرة المرتبطة بالمناعة 1).
تعدد الأشكال CTLA-4 +49A/G: أظهر التحليل التلوي ارتباطًا مع مرض العين المرتبط بالغدة الدرقية.
انهيار حاجز الدم الشبكي: عندما يكون حاجز الدم الشبكي متضررًا بسبب أمراض مثل اعتلال الشبكية السكري، يسهل دخول الخلايا التائية إلى العين 1).
يتم الحفاظ على الامتياز المناعي للعين من خلال حاجز الدم-الشبكية، وندرة الأوعية اللمفاوية داخل العين، وتعبير PD-L1/PD-L2 على خلايا الظهارة الصباغية الشبكية، وتعبير PD-L1 على خلايا مولر. عندما تثبط مثبطات نقاط التفتيش المناعية هذه الآليات المثبطة، يزداد الالتهاب داخل العين 1).
يستخدم تصنيف درجة السمية العينية وفقًا للإصدار الخامس من المعايير المشتركة للأحداث الضائرة الصادر عن وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية لتحديد خطة العلاج.
اعتلال العصب البصري: فحص حدة البصر، فحص رؤية الألوان، تأكيد RAPD، التصوير بالرنين المغناطيسي (لتأكيد تعزيز العصب البصري).
التهاب الحجاج: التصوير بالرنين المغناطيسي مع تعزيز الغادولينيوم وتضخم العضلات خارج العين.
مرض العين الدرقي: تضخم عضلات العين الخارجية مع الحفاظ على الأوتار (CT/MRI/الموجات فوق الصوتية) واختبارات وظائف الغدة الدرقية.
التهاب الجزء الخلفي للعين بشكل عام: التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) وتصوير قاع العين مع التصوير الذاتي للتألق (FAF) والموجات فوق الصوتية من النوع B وتصوير الأوعية بالفلوريسئين (FA) ± تصوير الأوعية بالخضاب الأخضر (ICGA)1).
التهاب الشرايين ذو الخلايا العملاقة: التشخيص المؤكد بواسطة خزعة الشريان الصدغي.
التشخيص التفريقي: من المهم التفريق بين الأورام الخبيثة الأساسية والعدوى وأحداث الانصمام الخثاري 1).
لا توجد حاليًا توصيات علاجية رسمية للمضاعفات العصبية العينية المرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI). يتم إجراء تحليل المخاطر والفوائد لكل حالة على حدة بالاستناد إلى إرشادات إدارة الدرجات الصادرة عن جمعية العلاج المناعي للسرطان (SITC). تشير الأدبيات إلى أن 62% من المرضى أوقفوا استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية بسبب المضاعفات العصبية العينية.
في أكبر مراجعة (11 شخصًا)، تلقى 10 منهم إيقاف ICI وعلاج بالستيرويدات، وتحسنت الرؤية في 12 من 16 عينًا كانت ضعيفة عند الزيارة الأولى، واستقرت في عينين، وتدهورت في عينين.
في اعتلال العصب البصري الإقفاري الأمامي غير الشرياني، يجب النظر في إدارة عوامل الخطر القلبية الوعائية والعلاج المضاد للصفيحات.
يتم الاختيار تدريجيًا حسب شدة الأعراض: مضادات الالتهاب غير الستيرويدية → الستيرويدات الجهازية → مثبطات المناعة → تيبروتوموماب (جسم مضاد لـ IGF-1R).
في TED المرتبط بمثبطات نقاط التفتيش المناعية، يجب تقييم مخاطر وفوائد مضادات الالتهاب غير الستيرويدية بعناية مع مراعاة خطر القصور الكلوي.
التهاب الشرايين ذو الخلايا العملاقة (GCA)
يبدأ العلاج بالستيرويدات بجرعة عالية فور الاشتباه. لمنع التدهور غير القابل للعكس في الرؤية، يُبدأ العلاج حتى قبل تأكيد الخزعة.
الوهن العضلي الوبيل (MG)
مزيج من مثبطات أستيل كولين إستيراز (بيريدوستيجمين) والعلاج المثبط للمناعة.
في تقرير من مستشفى واحد شمل 65 مريضًا، تم استخدام الستيرويدات بنسبة 94%، وبيريدوستيجمين بنسبة 51%، وتبادل البلازما بنسبة 48%، والغلوبيولين المناعي الوريدي بنسبة 44%. كانت معظم الحالات شديدة، حيث تم إدخال 96% إلى المستشفى، واحتاج 19% إلى تهوية ميكانيكية غازية.
قد يستمر التهاب العين بعد إيقاف مثبطات نقاط التفتيش المناعية، مما يستلزم مراقبة طويلة الأمد1). عند إعادة استخدام نفس الدواء أو نفس الفئة، يلزم مراقبة دقيقة1).
Qهل يجب إيقاف مثبطات نقاط التفتيش المناعية فورًا في حالة حدوث مضاعفات عصبية عينية؟
A
وفقًا للإدارة حسب الدرجة، يمكن الاستمرار في الدرجة الأولى، بينما في الدرجة الثانية أو أعلى يتم النظر في التوقف أو الإيقاف. في الأدبيات، أوقف 62% من المرضى مثبطات نقاط التفتيش المناعية، لكن القرار النهائي يتطلب تحليل المخاطر والفوائد بما في ذلك بدائل علاج السرطان والتشخيص طويل الأمد للمريض.
العين هي موقع ذو حصانة مناعية، وهي محمية من الاستجابة المناعية المفرطة بواسطة الآليات التالية1).
حاجز الدم-الشبكية (BRB): يحد من دخول الخلايا الالتهابية إلى العين.
ندرة الأوعية اللمفاوية داخل العين: اتصال محدود بالخلايا المناعية.
تعبير PD-L1/PD-L2 بواسطة خلايا RPE وخلايا مولر: يقلل من تنشيط الخلايا التائية داخل العين1).
تعمل مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) على تثبيط هذه الآليات المثبطة، وعند انهيار حاجز الدم-الشبكية، تدخل الخلايا التائية إلى الجسم الزجاجي والفضاء المشيمي، مما يؤدي إلى الالتهاب3).
التصنيف الثلاثي للتفاعلات الضارة للجزء الخلفي من العين المرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI)
صنف Haliyur وآخرون (2025) أمراض التفاعلات الضارة الخلفية للعين والمشيمية المرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية إلى الأنواع الثلاثة التالية 1).
النوع 1: التفاعل المتقاطع للخلايا التائية
النوع 1أ (التفاعل المتصالب): المحاكاة الجزيئية بين الخلايا التائية المضادة للورم والأنسجة العينية. التهاب العنبية الشامل الشبيه بـ VKH لدى مرضى الميلانوما هو مثال نموذجي.
النوع 1ب (تفاعل ذاتي): تكاثر الخلايا التائية ذاتية التفاعل الخاصة بالعين في الأفراد المهيئين. يشمل التهاب العنبية الحبيبي، والتهاب المشيمية والشبكية متعدد البؤر المسطح، والتفاعل الشبيه بـ MEWDS.
النوع 2: تأثير المتفرج
التهاب غير محدد: يؤدي الالتهاب غير المحدد الناتج عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) إلى تعطيل حاجز الشبكية الدموي (BRB)، مما يسبب التهاب الأوعية الدموية الشبكية وانسداد الأوعية.
بدلاً من التعرف المباشر على المستضد، فإن جوهر هذا النوع هو تلف الأنسجة العينية الناتج عن “الانتشار” الالتهابي.
النوع 3: بوساطة الأجسام المضادة الذاتية
تنشيط الخلايا البائية → إنتاج الأجسام المضادة الذاتية: يشمل تفاقم المتلازمة المجاورة للورم أو تفاعلات مشابهة لاعتلال الشبكية المرتبط بالسرطان (CAR) واعتلال الشبكية المرتبط بالميلانوما (MAR).
قد تتعايش آليات متعددة في نفس المريض، وقد لا يمكن تصنيف بعض الحالات ضمن نمط مرضي واحد1).
Qما هي الآلية التي تؤثر بها مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) على العين؟
A
يُفترض وجود ثلاثة مسارات رئيسية: (1) التفاعل المتقاطع بين الخلايا التائية المضادة للورم وأنسجة العين (النوع 1)، (2) انهيار حاجز الدم الشبكي (BRB) والتهاب الأوعية الدموية الشبكية الناتج عن الالتهاب غير النوعي (النوع 2)، (3) إنتاج الأجسام المضادة الذاتية والمتلازمة المجاورة للورم الناتجة عن تنشيط الخلايا البائية (النوع 3). الخلفية الأساسية هي أن مثبطات نقاط التفتيش المناعية تعيق الآليات التي تحافظ على الامتياز المناعي للعين (تعبير PD-L1 في BRB والظهارة الصباغية الشبكية)1).
7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
مع توسع مؤشرات استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI)، من المتوقع زيادة عدد حالات irAE في الجزء الخلفي من العين1). يُعتبر التهاب العنبية الخلفي أو الشامل من irAE من الدرجة 3 أو 4، وغالبًا ما يتطلب إيقاف أو تعليق ICI1).
أشار Haliyur وآخرون (2025) إلى أن موضوعات البحث المستقبلية تشمل تعريف طيف التهاب العنبية المرتبط بأدوية معينة، وتحليل -omics لعينات الجسم الزجاجي، وفائدة الاختبارات المصلية، ودور العوامل الوراثية/المناعية/البيئية، وتحديد معدل تكرار الالتهاب العيني بعد إعادة استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية 1).
تيبروتوموماب، وهو جسم مضاد لمستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1R) تمت الموافقة عليه مؤخرًا لعلاج مرض العين الدرقي (TED)، يُتوقع أن يكون له استخدام محتمل أيضًا في TED المرتبط بمثبطات نقاط التفتيش المناعية. نظرًا لأن التفاعلات الدوائية والخلفية المناعية أثناء استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية تختلف عن TED العادي، فإن تراكم البيانات المتخصصة حول الفعالية والسلامة مطلوب.
على الرغم من وجود آراء توصي بإجراء فحوصات عينية منتظمة كل 4-6 أشهر، إلا أن الفائدة الإضافية للمرضى الذين لا يعانون من أعراض أو لديهم سمية من الدرجة 1 غير واضحة، ويظل تحسين تواتر الفحص تحديًا. في حالات تلف ظهارة الصبغة الشبكية/غشاء بروخ، يوجد خطر تكوين أوعية دموية مشيمية جديدة، مما يستدعي إطارًا للمراقبة طويلة المدى 1).
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, et al. Orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol. 2024;69:622-631.
Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
