مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) هي أجسام مضادة وحيدة النسيلة تثبط جزيئات نقاط التفتيش التي تعمل كمكابح للخلايا التائية، مما يعزز الاستجابة المناعية ضد الخلايا السرطانية 1). بينما أحدثت ثورة في علاج السرطان، فإنها تسبب أحداثًا سلبية مناعية (irAE) تتمثل في التهاب غير محدد في مواقع غير الورم 1).
فيما يلي الجزيئات المستهدفة الرئيسية والأدوية الممثلة 1).
| الجزيء المستهدف | الأدوية الممثلة |
|---|---|
| CTLA-4 | إبيليموماب، تريميليموماب |
| PD-1 | بيمبروليزوماب، نيفولوماب، سيميبليماب |
| PD-L1 | أتيزوليزوماب، أفيلوماب، دورفالوماب |
يثبط CTLA-4 تنشيط الخلايا التائية من خلال التفاعل مع الجزيئات المحفزة المشاركة CD80/CD86 على سطح الخلايا التائية 1). PD-1 هو مستقبل على سطح الخلايا التائية المنشطة، وعند ارتباطه بـ PD-L1 على الخلايا المقدمة للمستضد أو الخلايا السرطانية، يثبط الاستجابة المناعية 1). يؤدي تثبيط هذه الجزيئات إلى تعزيز تنشيط الخلايا التائية والمناعة المضادة للورم، ولكنه قد يحفز أيضًا تفاعلات مناعية ذاتية.
يتراوح معدل حدوث irAE العينية بين 1-3%، وتظهر بشكل رئيسي كأمراض سطح العين (جفاف العين) والتهاب العنبية الأمامي 1). يمثل التهاب الجزء الخلفي من العين (الشبكية والمشيمية) حوالي 5-20% من جميع irAE العينية، ولكنه شديد وقد يؤدي إلى فقدان دائم للبصر إذا لم يُعالج بشكل مناسب 1).
تحدث الأحداث الضائرة المناعية العينية (irAE) بمعدل 1-3% 1). معظمها يكون جفاف العين أو التهاب العنبية الأمامي، لكن التهاب الجزء الخلفي من العين (5-20%) يمكن أن يكون من المضاعفات الخطيرة التي تؤثر على توقع الرؤية.
تتنوع الأعراض حسب الموقع والشدة. في جفاف العين، تسود أعراض الجفاف والإحساس بجسم غريب. في التهاب العنبية، يحدث احمرار وضبابية الرؤية ورهاب الضوء. في التهاب العضلات الحجاجي، يظهر ازدواج الرؤية وتدلي الجفن وجحوظ العين 2). في التهاب الجزء الخلفي من العين، يحدث انخفاض الرؤية وظهور العوائم 1).
يمكن أن تحدث الأحداث الضائرة المناعية المرتبطة بالعيون (irAE) في جميع مناطق العين تقريبًا. فيما يلي الحالات المرضية الرئيسية حسب الموقع.
الجزء الأمامي وسطح العين
جفاف العين: هو irAE الأكثر شيوعًا. مع مثبطات PD-1/PD-L1، قد يحدث انخفاض في إفراز الدموع يشبه متلازمة شوغرن.
التهاب العنبية الأمامي: خلايا التهابية في الغرفة الأمامية. تستجيب معظم الحالات لقطرات الستيرويد.
تآكل القرنية: قد يظهر كجزء من متلازمة تشبه مرض بهجت.
الجزء الخلفي من العين
انفصال الشبكية النضحي: هو أكثر العلامات شيوعًا في irAE للجزء الخلفي 1). يظهر كجزء من التهاب العنبية الشامل الشبيه بمرض فوغت-كوياناغي-هارادا.
التهاب الأوعية الشبكية: مصحوب بتسرب الأوعية ووذمة البقعة. تم الإبلاغ عن انسداد الشرايين والأوردة 1).
الورم الحبيبي المشيمي: تم الإبلاغ عنه مع نيفولوماب كتفاعل شبيه بالساركويد 1).
الحجاج
التهاب العضلات الحجاجي: غالبًا ما يكون ثنائي الجانب. يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي تضخم عضلات العين الخارجية وتعزيزها 2).
التهاب الدهون المداري: قد يمتد إلى قمة الحجاج والشق الحجاجي العلوي2).
التهاب يشبه اعتلال العين الدرقي: يظهر حتى في حالات وظيفة الغدة الدرقية الطبيعية.
العصب
الوهن العضلي الوبيل العيني: يرافقه إنتاج أجسام مضادة لمستقبلات الأسيتيل كولين. تم الإبلاغ عنه مع بيمبروليزوماب.
التهاب العصب البصري: يمكن الحفاظ على حدة البصر بالعلاج المبكر بالستيرويدات.
شلل العصب المبعد: يتحسن بإيقاف الدواء والستيرويدات بجرعة عالية.
يتراوح وقت ظهور التهاب الحجاج من يومين إلى شهرين بعد الجرعة الأولى2). قد يصاحبه أعراض جهازية (تعب، حمى، أعراض هضمية، التهاب عضلات عام، التهاب عضلة القلب)2).
السبب الجذري لـ irAE العيني الناتج عن ICI هو إثارة تفاعل مناعي ذاتي نتيجة إلغاء نقاط التفتيش المناعية للخلايا التائية1).
تعمل مثبطات نقاط التفتيش المناعية على تحرير نقاط التفتيش المناعية للخلايا التائية لمهاجمة السرطان، ولكنها تؤدي أيضًا إلى تعطيل الامتياز المناعي المعتمد على PD-L1 في أنسجة العين 1). للحصول على التفاصيل، راجع قسم «الفيزيولوجيا المرضية» حيث يتم شرح الآليات الرئيسية الثلاث.
يعتمد تشخيص التفاعلات العكسية المناعية المرتبطة بالعين الناتجة عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية على العلاقة الزمنية بين تاريخ استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية والنتائج العينية. تُستخدم الفحوصات التالية:
| الموقع | طريقة الفحص الرئيسية |
|---|---|
| الجزء الأمامي للعين | فحص المصباح الشقي |
| الجزء الخلفي للعين | التصوير المقطعي البصري (OCT) · تصوير الأوعية الفلوريسيني (FA) · تخطيط كهربية الشبكية |
| المحجر | التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) |
تحاكي التفاعلات العكسية المناعية المرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) العديد من أمراض العيون المعروفة. في التهاب العنبية الأمامي، يجب التفريق بين التهاب العنبية المعدي وغير المعدي. يشبه تفاعل مرض فوغت-كوياناغي-هارادا (VKH) مرض VKH الأولي سريريًا، لكن تاريخ استخدام ICI لعلاج الميلانوما هو دليل مهم 1). في التهاب عضلات المحجر، يجب التفريق بين اعتلال العين الدرقي، مرض IgG4 المرتبط، والتهاب المحجر مجهول السبب 2).
يتم تخصيص العلاج بالتشاور بين طبيب الأورام وطبيب العيون، وفقًا لشدة الحالة.
العين هي عضو ذو امتياز مناعي، حيث تمنع الآليات التالية الالتهاب بوساطة الخلايا التائية1).
تستهدف مثبطات نقاط التفتيش المناعية هذه الآليات المعتمدة على PD-1/PD-L1 للمناعة المميزة للعين، مما يؤدي إلى خطر تنشيط الخلايا التائية داخل العين 1).
اقترح Haliyur وزملاؤه (2025) تصنيف التفاعلات العكسية المناعية للجزء الخلفي للعين الناجمة عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية إلى الأنواع الثلاثة التالية 1).
النوع 1
تفاعل تبادلي للخلايا التائية وتوسع التفاعل الذاتي
النوع 1أ: تتفاعل الخلايا التائية المضادة للورم بشكل تبادلي مع أنسجة العين مثل الخلايا المحتوية على الميلانين، مما يسبب التهاب العنبية الشامل الشبيه بمتلازمة فوغت-كوياناغي-هارادا 1). يمثل 5-14% من تفاعلات شبيهة بمتلازمة فوغت-كوياناغي-هارادا لدى مرضى الميلانوما.
النوع 1ب: تتوسع وتنشط الخلايا التائية الذاكرة المقيمة في أنسجة العين الموجودة مسبقًا بواسطة مثبطات نقاط التفتيش المناعية 1). تسبب التهاب الشبكية المناعي الذاتي.
النوع 2
التهاب الأوعية الدموية بتأثير المارة
يؤدي تعزيز الالتهاب الجهازي المرتبط باستخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية إلى تعطيل حاجز الدم-الشبكية بشكل غير نوعي 1).
يؤدي تسلل الخلايا البلازمية اللمفاوية حول الأوعية بواسطة الخلايا التائية CD4+ وزيادة التعبير عن جزيئات الالتصاق إلى التهاب الأوعية الدموية الشبكية وانسداد الشرايين والأوردة 1).
النوع 3
التهاب بوساطة الأجسام المضادة الذاتية
يُعبر PD-1 أيضًا على الخلايا البائية، ويحفز ICI توسع سلالات الخلايا البائية وإنتاج الأجسام المضادة الذاتية الخاصة بالأنسجة من خلايا البلازما 1).
يساهم أيضًا في تفاقم المتلازمات المجاورة للورم (مثل اعتلال الشبكية الشبيه بـ MAR) 1).
اقترح Haliyur وزملاؤه (2025) تصنيفًا ثلاثيًا لآليات irAE الخلفية للعين الناجمة عن ICI 1). يفترض النوع 1 تفاعلًا متصالبًا لخلايا T مع أنسجة العين (1a) وتوسع خلايا T ذاتية التفاعل (1b)، والنوع 2 التهاب الأوعية الشبكية بتأثير المشاهد، والنوع 3 التهاب بوساطة الأجسام المضادة الذاتية. لا تقتصر النتائج السريرية على آلية واحدة، بل قد تتداخل آليات متعددة.
يسبب مثبط CTLA-4 (إيبيليموماب) التهاب الحجاج بأعلى تواتر 2). كما تم الإبلاغ عن صور سريرية مماثلة مع مثبطات PD-1/PD-L1 2). يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي تضخمًا في العضلات خارج العين مع تعزيز التباين وتغيرات التهابية في دهون الحجاج، مع ميل للظهور ثنائي الجانب 2).
مع التوسع السريع في مؤشرات ICI، من المتوقع زيادة حالات irAE العينية المرتبطة بـ ICI في العقود القادمة 1).
حاليًا، يعتمد فهم أمراض irAE الخلفية للعين بشكل أساسي على تقارير الحالات وسلاسل الحالات، مع وجود أبحاث تجريبية قليلة حول الآليات 1). لم يتم وضع معايير تشخيصية أو إرشادات علاجية لتفاعل VKH الشبيه بـ ICI. بينما توجد حالات تستجيب جيدًا للعلاج، يمكن أن يؤدي انفصال الشبكية النضحي المستمر أو التهاب الأوعية الشبكية الانسدادي الناجم عن ICI إلى ضعف بصري دائم 1).
تشمل التحديات المستقبلية وضع استراتيجيات علاجية حسب نوع آلية irAE الخلفية للعين، وتوحيد فحوصات العين الأساسية قبل بدء ICI، وتطوير بروتوكولات تعاون بين أورام العيون وأطباء العيون.
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.
