مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (ICI) آنتیبادیهای مونوکلونالی هستند که با مهار مولکولهای ایست بازرسی که نقش ترمز سلولهای T را دارند، پاسخ ایمنی علیه سلولهای سرطانی را تقویت میکنند1). اگرچه این داروها انقلابی در درمان سرطان ایجاد کردهاند، اما عوارض جانبی مرتبط با ایمنی (irAE) را به صورت التهاب غیراختصاصی در بافتهای غیر توموری ایجاد میکنند که یک مشکل محسوب میشود1).
مولکولهای هدف اصلی و داروهای نماینده در زیر نشان داده شدهاند1).
| مولکول هدف | داروی نماینده |
|---|---|
| CTLA-4 | ایپیلیموماب، ترملیموماب |
| PD-1 | پمبرولیزوماب، نیولوماب، سمپلیماب |
| PD-L1 | آتزولیزوماب، آولوماب، دوروالوماب |
CTLA-4 با واسطه تعامل با مولکولهای تحریککننده همزمان CD80/CD86 روی سطح سلولهای T، فعالسازی سلولهای T را مهار میکند 1). PD-1 گیرندهای روی سطح سلولهای T فعال است که هنگام اتصال به PD-L1 روی سلولهای ارائهدهنده آنتیژن و سلولهای توموری، پاسخ ایمنی را مهار میکند 1). مهار این مسیرها فعالسازی سلولهای T و ایمنی ضد توموری را تقویت میکند، اما همزمان میتواند واکنشهای خودایمنی را نیز برانگیزد.
بروز irAE چشمی 1 تا 3٪ است و عمدتاً به صورت بیماریهای سطح چشم (خشکی چشم) و یووئیت قدامی ظاهر میشود 1). التهاب بخش خلفی چشم (شبکیه و مشیمیه) حدود 5 تا 20٪ از کل irAEهای چشمی را تشکیل میدهد، اما شدت بالایی دارد و در صورت عدم درمان مناسب میتواند به اختلال بینایی دائمی منجر شود 1).
رویدادهای نامطلوب مرتبط با ایمنی چشمی (irAE) با فراوانی 1 تا 3٪ رخ میدهد 1). اکثر موارد خشکی چشم یا یووئیت قدامی هستند، اما التهاب بخش خلفی چشم (5 تا 20٪) میتواند عارضه جدیای باشد که بر پیشآگهی بینایی تأثیر میگذارد.
علائم بسته به محل و شدت متفاوت است. در خشکی چشم، احساس خشکی و جسم خارجی غالب است. در یووئیت، قرمزی، تاری دید و فتوفوبی رخ میدهد. در میوزیت اربیت، دوبینی، پتوز و پروپتوز دیده میشود2). در التهاب بخش خلفی چشم، کاهش بینایی و مگسپران ظاهر میشود1).
irAE های چشمی مرتبط با ICI میتوانند تقریباً در تمام نواحی چشم رخ دهند. پاتولوژیهای اصلی بر اساس ناحیه در زیر آورده شده است.
بخش قدامی چشم و سطح چشم
خشکی چشم: شایعترین irAE. در مهارکنندههای PD-1/PD-L1، ممکن است کاهش ترشح اشک شبیه سندرم شوگرن رخ دهد.
یووئیت قدامی: سلولهای التهابی در اتاق قدامی. بسیاری از موارد به قطرههای استروئیدی پاسخ میدهند.
فرسایش قرنیه: ممکن است به عنوان بخشی از سندرم شبه بهجت ظاهر شود.
بخش خلفی چشم
جداشدگی اگزوداتیو شبکیه: شایعترین یافته در irAE بخش خلفی1). به عنوان بخشی از پانیووئیت شبه VKH ظاهر میشود.
واسکولیت شبکیه: همراه با نشت عروقی و ادم ماکولا. انسداد شریانی و وریدی هر دو گزارش شده است1).
گرانولوم کوروئید: به عنوان واکنش شبه سارکوئیدوز با نیولوماب گزارش شده است1).
حدقه
میوزیت اربیت: اغلب دوطرفه. در MRI، بزرگ شدن عضلات خارج چشمی و افزایش کنتراست دیده میشود2).
التهاب چربی کاسه چشم: ممکن است تا نوک کاسه چشم و شکاف بالایی کاسه چشم گسترش یابد 2).
التهاب شبه بیماری چشمی تیروئید: حتی در موارد با عملکرد طبیعی تیروئید نیز ظاهر میشود.
عصب
میاستنی گراویس چشمی: همراه با تولید آنتیبادی ضد AChR. با پمبرولیزوماب گزارش شده است.
نوریت بینایی: درمان زودهنگام با استروئید میتواند بینایی را حفظ کند.
فلج عصب ابدوسنس: با قطع دارو و استروئید با دوز بالا بهبود مییابد.
زمان شروع التهاب کاسه چشم از ۲ روز تا ۲ ماه پس از اولین دوز متغیر است 2). ممکن است با علائم سیستمیک (خستگی، تب، علائم گوارشی، میوزیت سیستمیک، میوکاردیت) همراه باشد 2).
علت اصلی irAE چشمی ناشی از ICI، برانگیختن واکنش خودایمنی به دنبال رفع مهار ایمنی سلولهای T است 1).
ICI با غیرفعال کردن ایست بازرسی ایمنی سلولهای T باعث حمله به سرطان میشوند، اما همزمان امتیاز ایمنی وابسته به PD-L1 بافت چشم را نیز مختل میکنند1). جزئیات در بخش «پاتوفیزیولوژی» با سه مکانیسم اصلی توضیح داده شده است.
تشخیص irAE چشمی مرتبط با ICI بر اساس ارتباط زمانی بین سابقه مصرف ICI و یافتههای چشمی است. آزمایشهای زیر استفاده میشوند.
| ناحیه | روش اصلی آزمایش |
|---|---|
| قسمت قدامی چشم | معاینه با لامپ شکاف |
| بخش خلفی چشم | OCT، FA، الکترورتینوگرافی |
| کاسه چشم | MRI |
irAE های چشمی مرتبط با ICI بسیاری از بیماریهای چشمی شناخته شده را تقلید میکنند. در یووئیت قدامی، افتراق از یووئیت عفونی و غیرعفونی ضروری است. واکنش شبه VKH از نظر بالینی شبیه VKH اولیه است، اما سابقه مصرف ICI برای ملانوما یک سرنخ مهم است 1). در میوزیت کاسه چشم، افتراق از بیماری تیروئید چشم، بیماری مرتبط با IgG4 و التهاب ایدیوپاتیک کاسه چشم لازم است 2).
درمان با مشورت انکولوژیست و چشمپزشک و بر اساس شدت بیماری فردیسازی میشود.
چشم یک عضو دارای امتیاز ایمنی است و مکانیسمهای زیر التهاب ناشی از سلولهای T را مهار میکنند1).
ICIها مستقیماً این مکانیسمهای امتیاز ایمنی وابسته به PD-1/PD-L1 را هدف قرار میدهند، بنابراین خطر فعالسازی سلول T داخل چشمی ایجاد میشود1).
Haliyur و همکاران (2025) پیشنهاد کردند که irAEهای بخش خلفی چشم ناشی از ICI را به سه نوع زیر طبقهبندی کنند1).
نوع 1
واکنش متقاطع سلول T و گسترش خودواکنشگری
نوع 1a: سلولهای T ضد تومور با سلولهای حاوی ملانین در بافت چشم واکنش متقاطع نشان میدهند و پانیووئیت شبه VKH را ایجاد میکنند1). این واکنش 5 تا 14 درصد از واکنشهای شبه VKH در بیماران ملانوما را تشکیل میدهد.
نوع 1b: سلولهای T حافظه مقیم بافت اختصاصی چشم موجود، توسط ICI گسترش یافته و فعال میشوند1). باعث رتینوپاتی خودایمنی میشوند.
نوع 2
واسکولیت ناشی از اثر تماشاچی
افزایش التهاب سیستمیک همراه با استفاده از ICI به طور غیراختصاصی سد خونی-شبکیه را مختل میکند1).
نفوذ لنفوپلاسماسیت اطراف عروقی توسط سلولهای T CD4 مثبت و افزایش بیان مولکولهای چسبندگی باعث واسکولیت شبکیه و انسداد شریانی-وریدی میشود1).
نوع 3
التهاب با واسطه آنتیبادی خودایمنی
PD-1 همچنین بر روی سلولهای B بیان میشود و ICI باعث گسترش رده سلولهای B و تولید آنتیبادیهای خودایمن اختصاصی بافت از سلولهای پلاسما میشود 1).
همچنین در تشدید سندرمهای پارانئوپلاستیک (مانند رتینوپاتی شبه MAR) نقش دارد 1).
Haliyur و همکاران (2025) یک طبقهبندی سهگانه از مکانیسمهای irAE پسین چشمی ناشی از ICI ارائه کردند 1). نوع 1 شامل واکنش متقاطع سلولهای T با بافت چشم (1a) و گسترش سلولهای T خودواکنشگر (1b)، نوع 2 شامل واسکولیت شبکیه به دلیل اثر bystander، و نوع 3 شامل التهاب با واسطه آنتیبادی خودایمن است. یافتههای بالینی ممکن است محدود به یک مکانیسم نباشند و چندین مکانیسم میتوانند همپوشانی داشته باشند.
مهارکنندههای CTLA-4 (ایپیلیموماب) بیشترین فراوانی را در ایجاد التهاب اربیت دارند 2). مهارکنندههای PD-1/PD-L1 نیز تصاویر بالینی مشابهی را گزارش کردهاند 2). در MRI، بزرگ شدن و افزایش کنتراست عضلات خارج چشمی و تغییرات التهابی در چربی اربیت مشاهده میشود و تمایل به بروز دوطرفه دارد 2).
با گسترش سریع اندیکاسیونهای ICI، پیشبینی میشود که تعداد موارد irAE چشمی مرتبط با ICI در دهههای آینده افزایش یابد 1).
در حال حاضر، درک پاتوفیزیولوژی irAE پسین عمدتاً بر اساس گزارشهای موردی و سری موارد است و تحقیقات تجربی در مورد مکانیسمها اندک است 1). معیارهای تشخیصی و دستورالعملهای درمانی برای واکنش شبه VKH مرتبط با ICI ایجاد نشده است. در حالی که برخی موارد پاسخ خوبی به درمان دارند، جداشدگی اگزوداتیو شبکیه پایدار و واسکولیت انسدادی شبکیه ناشی از ICI میتوانند منجر به اختلال بینایی دائمی شوند 1).
چالشهای آینده شامل ایجاد استراتژیهای درمانی بر اساس نوع مکانیسم irAE پسین، استانداردسازی معاینات پایه چشم قبل از شروع ICI، و توسعه پروتکلهای همکاری بین انکولوژی و چشمپزشکی است.
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.
