Os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) são anticorpos monoclonais que inibem moléculas de checkpoint que atuam como freios das células T, potencializando a resposta imune contra células cancerígenas 1). Embora tenham revolucionado o tratamento do câncer, também causam eventos adversos imunorrelacionados (irAE) na forma de inflamação inespecífica em locais não tumorais 1).
As principais moléculas-alvo e medicamentos representativos são mostrados abaixo 1).
| Molécula alvo | Medicamentos representativos |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumabe, Tremelimumabe |
| PD-1 | Pembrolizumabe, Nivolumabe, Cemiplimabe |
| PD-L1 | Atezolizumabe, Avelumabe, Durvalumabe |
O CTLA-4 inibe a ativação de células T através da interação com as moléculas coestimuladoras CD80/CD86 na superfície das células T 1). O PD-1 é um receptor na superfície de células T ativadas e, quando se liga ao PD-L1 em células apresentadoras de antígeno ou células tumorais, suprime a resposta imune 1). A inibição destes promove a ativação de células T e a imunidade antitumoral, mas também pode desencadear reações autoimunes.
A incidência de irAE ocular é de 1-3%, manifestando-se principalmente como doenças da superfície ocular (olho seco) e uveíte anterior 1). A inflamação do segmento posterior (retina e coroide) representa cerca de 5-20% de todos os irAE oculares, mas é grave e pode levar à perda permanente da visão se não for tratada adequadamente 1).
Os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico ocular (irAE) ocorrem com frequência de 1-3% 1). A maioria é de olho seco ou uveíte anterior, mas a inflamação do segmento posterior (5-20%) pode ser uma complicação grave que afeta o prognóstico visual.
Variam conforme localização e gravidade. No olho seco, predominam sensação de ressecamento e corpo estranho. Na uveíte, ocorrem hiperemia, visão turva e fotofobia. Na miosite orbitária, observam-se diplopia, ptose e proptose 2). Na inflamação do segmento posterior, surgem baixa acuidade visual e moscas volantes 1).
Os irAE oculares relacionados ao ICI podem ocorrer em praticamente todas as regiões do olho. As principais condições patológicas por localização são mostradas abaixo.
Segmento Anterior e Superfície Ocular
Olho seco: irAE mais frequente. Com inibidores de PD-1/PD-L1, pode ocorrer redução da secreção lacrimal semelhante à síndrome de Sjögren.
Uveíte anterior: Células inflamatórias na câmara anterior. A maioria dos casos responde a colírios de esteroides.
Erosão de córnea: Pode aparecer como parte de uma síndrome semelhante à doença de Behçet.
Segmento Posterior
Descolamento exsudativo de retina: Achado mais frequente no irAE do segmento posterior 1). Surge como parte de uma panuveíte semelhante à VKH.
Vasculite retiniana: Acompanhada de vazamento vascular e edema macular. Oclusões arteriais e venosas foram relatadas 1).
Granuloma coroidal: Relatado com nivolumabe como reação sarcoide-like 1).
Órbita
Miosite orbitária: Frequentemente bilateral. A RM mostra aumento e realce dos músculos extraoculares 2).
Inflamação da gordura orbitária: Pode se estender ao ápice orbitário e fissura orbitária superior2).
Inflamação semelhante à oftalmopatia tireoidiana: Aparece mesmo em casos com função tireoidiana normal.
Nervo
Miastenia gravis ocular: Acompanhada de produção de anticorpos anti-AChR. Relatada com pembrolizumabe.
Neurite óptica: A acuidade visual pode ser mantida com tratamento precoce com esteroides.
Paralisia do nervo abducente: Melhora com suspensão do medicamento e altas doses de esteroides.
O tempo de início da inflamação orbitária varia de 2 dias a 2 meses após a primeira dose2). Pode ser acompanhada de sintomas sistêmicos (fadiga, febre, sintomas gastrointestinais, miosite sistêmica, miocardite)2).
A causa fundamental do irAE ocular induzido por ICI é o desencadeamento de uma reação autoimune devido à liberação dos pontos de verificação imunológicos das células T1).
Os ICIs liberam os checkpoints imunológicos das células T para atacar o câncer, mas também rompem simultaneamente o privilégio imunológico dependente de PD-L1 nos tecidos oculares 1). Detalhes são explicados na seção «Fisiopatologia» com três mecanismos principais.
O diagnóstico de irAE ocular relacionado a ICI baseia-se na relação temporal entre o histórico de uso de ICI e os achados oculares. Os seguintes exames são utilizados:
| Localização | Método de Exame Principal |
|---|---|
| Segmento anterior | Exame com lâmpada de fenda |
| Segmento posterior do olho | OCT · Angiografia fluoresceínica (FA) · Eletrorretinografia |
| Órbita | Ressonância magnética (RM) |
Os irAE oculares relacionados a ICI mimetizam várias doenças oculares conhecidas. Na uveíte anterior, é necessário diferenciar de uveíte infecciosa e não infecciosa. A reação semelhante a VKH é clinicamente similar à VKH primária, mas o histórico de uso de ICI para melanoma é uma pista importante 1). Na miosite orbitária, é necessário diferenciar de oftalmopatia tireoidiana, doença relacionada a IgG4 e inflamação orbitária idiopática 2).
O tratamento é individualizado de acordo com a gravidade, em consulta com o oncologista e o oftalmologista.
A suspensão do ICI raramente é necessária. A maioria dos irAE oculares pode ser controlada com corticosteroides (colírios, injeção local ou sistêmica), e o manejo oftalmológico geralmente é realizado enquanto se continua o tratamento com ICI. No entanto, em casos graves, a suspensão é considerada em consulta com o oncologista.
O olho é um órgão com privilégio imunológico, onde os seguintes mecanismos suprimem a inflamação mediada por células T1).
Os ICIs têm como alvo direto esses mecanismos de privilégio imunológico dependentes de PD-1/PD-L1, gerando risco de ativação de células T intraoculares 1).
Haliyur et al. (2025) propuseram classificar os irAEs do segmento posterior ocular induzidos por ICI nos três tipos a seguir 1).
Tipo 1
Reatividade cruzada de células T e expansão da autorreatividade
Tipo 1a: Células T antitumorais reagem de forma cruzada com tecidos oculares, como células contendo melanina, causando panuveíte semelhante à VKH 1). Representa 5–14% das reações semelhantes à VKH em pacientes com melanoma.
Tipo 1b: Células T de memória residentes específicas do olho pré-existentes são expandidas e ativadas por ICIs 1). Causam retinopatia autoimune.
Tipo 2
Vasculite por efeito bystander
O aumento da inflamação sistêmica associado ao uso de ICIs rompe de forma inespecífica a barreira hematorretiniana 1).
O infiltrado linfoplasmocitário perivascular por células T CD4+ e o aumento da expressão de moléculas de adesão causam vasculite retiniana e oclusão arteriovenosa 1).
Tipo 3
Inflamação mediada por autoanticorpos
PD-1 também é expresso em células B, e os ICIs induzem a expansão de linhagens de células B e a produção de autoanticorpos tecido-específicos a partir de plasmócitos 1).
Também está envolvido na exacerbação de síndromes paraneoplásicas (como retinopatia semelhante à MAR) 1).
Haliyur et al. (2025) propuseram uma classificação de três mecanismos para irAE do segmento posterior ocular induzidos por ICI 1). O Tipo 1 envolve reatividade cruzada de células T com tecido ocular (1a) e expansão de células T autorreativas (1b), o Tipo 2 envolve vasculite retiniana por efeito bystander, e o Tipo 3 envolve inflamação mediada por autoanticorpos. Os achados clínicos não se limitam a um único mecanismo; múltiplos mecanismos podem se sobrepor.
O inibidor de CTLA-4 (ipilimumabe) causa inflamação orbitária com maior frequência 2). Quadros clínicos semelhantes também foram relatados com inibidores de PD-1/PD-L1 2). A RM mostra aumento dos músculos extraoculares com realce pelo contraste e alterações inflamatórias na gordura orbitária, com tendência a aparecimento bilateral 2).
Com a rápida expansão das indicações de ICI, espera-se que o número de casos de irAE ocular relacionada a ICI aumente nas próximas décadas 1).
Atualmente, a compreensão da fisiopatologia das irAE do segmento posterior ocular baseia-se principalmente em relatos de casos e séries de casos, com pouca pesquisa experimental sobre os mecanismos 1). Critérios diagnósticos e diretrizes de tratamento para a reação semelhante a VKH associada a ICI ainda não foram estabelecidos. Embora existam casos com boa resposta ao tratamento, o descolamento exsudativo da retina persistente ou a vasculite retiniana oclusiva induzida por ICI podem causar deficiência visual permanente 1).
Os desafios futuros incluem o desenvolvimento de estratégias de tratamento baseadas no tipo de mecanismo de irAE do segmento posterior ocular, a padronização dos exames oftalmológicos de base antes da administração de ICI e o estabelecimento de protocolos de colaboração entre oncologia e oftalmologia.
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.
