Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) — это моноклональные антитела, которые блокируют молекулы контрольных точек, действующие как тормоза на Т-клетках, усиливая иммунный ответ против раковых клеток 1). Хотя они произвели революцию в лечении рака, они вызывают иммуноопосредованные нежелательные явления (irAE), приводящие к неспецифическому воспалению в местах, отличных от опухоли 1).
Основные молекулы-мишени и репрезентативные препараты приведены ниже 1).
| Молекула-мишень | Представительный препарат |
|---|---|
| CTLA-4 | Ипилимумаб, Тремелимумаб |
| PD-1 | Пембролизумаб, Ниволумаб, Цемиплимаб |
| PD-L1 | Атезолизумаб, Авелумаб, Дурвалумаб |
CTLA-4 подавляет активацию Т-клеток через взаимодействие с костимулирующими молекулами CD80/CD86 на поверхности Т-клеток1). PD-1 является рецептором на активированных Т-клетках; связываясь с PD-L1 на антигенпрезентирующих клетках или опухолевых клетках, он подавляет иммунный ответ1). Ингибирование этих путей способствует активации Т-клеток и противоопухолевому иммунитету, но также может вызывать аутоиммунные реакции.
Частота глазных irAE составляет 1–3%, в основном проявляясь заболеваниями поверхности глаза (сухость глаза) и передним увеитом1). Воспаление заднего отрезка глаза (сетчатка/сосудистая оболочка) составляет около 5–20% всех глазных irAE, но оно более тяжелое и может привести к необратимой потере зрения при отсутствии надлежащего лечения1).
Глазные иммуноопосредованные нежелательные явления (irAE) возникают с частотой 1–3%1). Большинство из них — сухость глаза или передний увеит, но воспаление заднего отрезка (5–20%) может быть серьезным осложнением, влияющим на зрительный прогноз.
Симптомы разнообразны в зависимости от локализации и тяжести. При синдроме сухого глаза преобладают сухость и ощущение инородного тела. При увеите возникают покраснение, затуманивание зрения и светобоязнь. При орбитальном миозите наблюдаются диплопия, птоз и экзофтальм2). При воспалении заднего отрезка глаза появляются снижение остроты зрения и плавающие помутнения1).
Глазные irAE, связанные с ИКИ, могут возникать практически во всех областях глаза. Основные патологические состояния по локализации приведены ниже.
Передний отрезок и поверхность глаза
Синдром сухого глаза : наиболее частое irAE. Ингибиторы PD-1/PD-L1 могут вызывать снижение слезопродукции, напоминающее синдром Шегрена.
Передний увеит : воспалительные клетки в передней камере. Большинство случаев реагируют на стероидные глазные капли.
Эрозия роговицы : может появляться в рамках синдрома, напоминающего болезнь Бехчета.
Задний отрезок
Экссудативная отслойка сетчатки : наиболее частый признак irAE заднего отрезка1). Возникает в рамках панувеита, напоминающего болезнь Фогта-Коянаги-Харада.
Ретинальный васкулит : с сосудистой проницаемостью и макулярным отеком. Сообщалось об окклюзиях как артерий, так и вен1).
Хориоидальная гранулема : сообщалось при применении ниволумаба как саркоидоподобная реакция1).
Орбита
Орбитальный миозит : часто двусторонний. На МРТ выявляются утолщение и усиление контраста экстраокулярных мышц2).
Воспаление орбитальной жировой клетчатки : может распространяться до вершины орбиты и верхней глазничной щели 2).
Воспаление, подобное тиреоидной офтальмопатии : может возникать даже у пациентов с нормальной функцией щитовидной железы.
Нерв
Глазная миастения : связана с продукцией антител к AChR. Сообщалось при применении пембролизумаба.
Неврит зрительного нерва : раннее лечение стероидами может сохранить зрение.
Паралич отводящего нерва : улучшается после отмены препарата и высоких доз стероидов.
Время возникновения орбитального воспаления варьирует от 2 дней до 2 месяцев после первого введения 2). Может сопровождаться системными симптомами (утомляемость, лихорадка, желудочно-кишечные симптомы, генерализованный миозит, миокардит) 2).
Основной причиной глазных irAE, связанных с ИКТ, является запуск аутоиммунной реакции вследствие снятия иммунных контрольных точек Т-клеток 1).
ИКИ снимают иммунные контрольные точки Т-клеток для атаки на рак, но одновременно нарушают PD-L1-зависимую иммунную привилегию тканей глаза 1). Подробности описаны в разделе «Патофизиология» с тремя основными механизмами.
Диагноз глазных irAE, связанных с ИКИ, основывается на временной связи между применением ИКИ и глазными находками. Используются следующие обследования.
| Область | Основные методы обследования |
|---|---|
| Передний отрезок | Биомикроскопия с щелевой лампой |
| Задний отдел глаза | ОКТ, флюоресцентная ангиография, электроретинограмма |
| Орбита | МРТ |
Глазные irAE, связанные с ИКИ, имитируют различные известные заболевания глаз. При переднем увеите необходимо дифференцировать инфекционный и неинфекционный увеит. VKH-подобная реакция клинически сходна с первичным VKH, но анамнез применения ИКИ при меланоме является важным ключом 1). При орбитальном миозите требуется дифференциация с эндокринной офтальмопатией, IgG4-ассоциированным заболеванием и идиопатическим орбитальным воспалением 2).
Лечение индивидуализируется в зависимости от тяжести по согласованию онколога и офтальмолога.
Отмена ИКИ требуется редко. Большинство глазных irAE можно контролировать с помощью стероидов (капли, местные инъекции или системно), и обычно лечение ИКИ продолжают под наблюдением офтальмолога. Однако в тяжелых случаях следует рассмотреть отмену после консультации с онкологом.
Глаз является органом с иммунными привилегиями; следующие механизмы подавляют Т-клеточное воспаление1).
ИКИ напрямую воздействуют на эти PD-1/PD-L1-зависимые механизмы иммунной привилегии, что создает риск внутриглазной активации Т-клеток 1).
Haliyur и соавт. (2025) предложили классифицировать ИКИ-индуцированные irAE заднего отрезка на следующие три типа 1).
Тип 1
Перекрестная реактивность Т-клеток и расширение аутореактивности
Тип 1a: Противоопухолевые Т-клетки перекрестно реагируют с меланинсодержащими тканями глаза, вызывая панувеит, подобный VKH 1). Это составляет 5–14% VKH-подобных реакций у пациентов с меланомой.
Тип 1b: Ранее существующие глазоспецифические тканерезидентные Т-клетки памяти активируются и расширяются под действием ИКИ 1). Это вызывает аутоиммунную ретинопатию.
Тип 2
Васкулит вследствие эффекта свидетеля (bystander)
Системное усиление воспаления, связанное с применением ИКИ, неспецифически нарушает гематоретинальный барьер 1).
Периваскулярная лимфоплазмоцитарная инфильтрация CD4+ Т-клетками и повышенная экспрессия молекул адгезии вызывают ретинальный васкулит и артериовенозные окклюзии 1).
Тип 3
Воспаление, опосредованное аутоантителами
PD-1 также экспрессируется на B-клетках, и ICI индуцируют экспансию B-клеточных линий и продукцию тканеспецифичных аутоантител плазматическими клетками 1).
Это также участвует в обострении паранеопластических синдромов (таких как ретинопатия, подобная MAR) 1).
Haliyur и соавт. (2025) предложили классификацию ICI-индуцированных irAE заднего отрезка глаза по трем механизмам 1). Тип 1 включает перекрестную реакцию T-клеток с тканями глаза (1a) и экспансию аутореактивных T-клеток (1b), тип 2 — ретинальный васкулит за счет эффекта свидетеля, тип 3 — воспаление, опосредованное аутоантителами. Клинические проявления не ограничиваются одним механизмом, и несколько механизмов могут перекрываться.
Ингибитор анти-CTLA-4 (ипилимумаб) наиболее часто вызывает орбитальное воспаление 2). Аналогичные клинические картины описаны и при применении ингибиторов PD-1/PD-L1 2). МРТ показывает увеличение и усиление контрастирования экстраокулярных мышц, а также воспалительные изменения орбитальной жировой клетчатки, с тенденцией к двустороннему появлению 2).
В связи с быстрым расширением показаний к ICI ожидается, что в ближайшие десятилетия число случаев глазных irAE, связанных с ICI, возрастет 1).
В настоящее время понимание патофизиологии irAE заднего отрезка глаза основано главным образом на описаниях отдельных случаев и сериях случаев, а экспериментальных исследований механизмов мало 1). Диагностические критерии и рекомендации по лечению ICI-ассоциированной VKH-подобной реакции не установлены. Хотя некоторые случаи хорошо поддаются лечению, персистирующая экссудативная отслойка сетчатки или ICI-индуцированный окклюзионный ретинальный васкулит могут привести к необратимому нарушению зрения 1).
К будущим задачам относятся разработка стратегий лечения в зависимости от типа механизма irAE заднего отрезка глаза, стандартизация базового офтальмологического обследования перед введением ICI и создание протоколов взаимодействия между онкологами и офтальмологами.
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.
