Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) sont des anticorps monoclonaux qui inhibent les molécules de point de contrôle agissant comme freins sur les cellules T, renforçant ainsi la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses 1). Bien qu’ils aient révolutionné le traitement du cancer, ils posent le problème des effets indésirables liés à l’immunité (irAE), provoquant une inflammation non spécifique dans des sites autres que la tumeur 1).
Les principales molécules cibles et les médicaments représentatifs sont présentés ci-dessous 1).
| Molécule cible | Médicament représentatif |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab, Trémélimumab |
| PD-1 | Pembrolizumab, Nivolumab, Cémipilmab |
| PD-L1 | Atézolizumab, Avélumab, Durvalumab |
Le CTLA-4 supprime l’activation des cellules T via l’interaction avec les molécules costimulatrices CD80/CD86 à la surface des cellules T1). Le PD-1 est un récepteur à la surface des cellules T activées ; lorsqu’il se lie au PD-L1 sur les cellules présentatrices d’antigènes ou les cellules tumorales, il inhibe la réponse immunitaire1). L’inhibition de ces voies favorise l’activation des cellules T et l’immunité antitumorale, mais peut également déclencher des réactions auto-immunes.
L’incidence des irAE oculaires est de 1 à 3 %, se manifestant principalement par des maladies de la surface oculaire (sécheresse oculaire) et une uvéite antérieure1). L’inflammation du segment postérieur (rétine/choroïde) représente environ 5 à 20 % de tous les irAE oculaires, mais elle est plus grave et peut entraîner une perte de vision permanente si elle n’est pas traitée correctement1).
Les événements indésirables liés au système immunitaire oculaire (irAE) surviennent à une fréquence de 1 à 3 %1). La plupart sont une sécheresse oculaire ou une uvéite antérieure, mais l’inflammation du segment postérieur (5 à 20 %) peut être une complication grave affectant le pronostic visuel.
Les symptômes varient selon la localisation et la sévérité. Dans la sécheresse oculaire, la sécheresse et la sensation de corps étranger prédominent. Dans l’uvéite, on observe une rougeur, une vision floue et une photophobie. Dans la myosite orbitaire, on note une diplopie, un ptosis et une exophtalmie2). Dans l’inflammation du segment postérieur, une baisse de l’acuité visuelle et des myodésopsies apparaissent1).
Les irAE oculaires liés aux ICI peuvent survenir dans presque toutes les régions de l’œil. Les principales pathologies par localisation sont présentées ci-dessous.
Segment antérieur et surface oculaire
Sécheresse oculaire : irAE le plus fréquent. Les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 peuvent entraîner une diminution de la sécrétion lacrymale de type syndrome de Sjögren.
Uvéite antérieure : Cellules inflammatoires dans la chambre antérieure. La plupart des cas répondent aux collyres de corticoïdes.
Érosion cornéenne : Peut apparaître dans le cadre d’un syndrome de type maladie de Behçet.
Segment postérieur
Décollement de rétine exsudatif : Signe le plus fréquent des irAE du segment postérieur1). Survient dans le cadre d’une panuvéite de type VKH.
Vascularite rétinienne : Avec fuite vasculaire et œdème maculaire. Des occlusions artérielles et veineuses ont été rapportées1).
Granulome choroïdien : Rapporté avec le nivolumab comme réaction sarcoïdosique1).
Orbite
Myosite orbitaire : Souvent bilatérale. L’IRM montre un élargissement et un rehaussement des muscles extra-oculaires2).
Inflammation graisseuse orbitaire : peut s’étendre jusqu’à l’apex orbitaire et la fissure orbitaire supérieure 2).
Inflammation de type ophtalmopathie thyroïdienne : peut survenir même chez les patients euthyroïdiens.
Nerf
Myasthénie oculaire : associée à la production d’anticorps anti-AChR. Rapportée avec le pembrolizumab.
Névrite optique : un traitement précoce par corticoïdes peut préserver l’acuité visuelle.
Paralysie du nerf abducens : s’améliore avec l’arrêt du traitement et des corticoïdes à haute dose.
Le délai d’apparition de l’inflammation orbitaire varie de 2 jours à 2 mois après la première dose 2). Elle peut s’accompagner de symptômes systémiques (fatigue, fièvre, symptômes gastro-intestinaux, myosite généralisée, myocardite) 2).
La cause fondamentale des irAE oculaires liés aux ICI est le déclenchement d’une réaction auto-immune suite à la levée des points de contrôle immunitaires des lymphocytes T 1).
Les ICI lèvent les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T pour attaquer le cancer, mais perturbent également le privilège immunitaire dépendant de PD-L1 des tissus oculaires 1). Les détails sont expliqués dans la section « Physiopathologie » avec trois mécanismes principaux.
Le diagnostic des irAE oculaires liés aux ICI repose sur la relation temporelle entre l’utilisation des ICI et les signes oculaires. Les examens suivants sont utilisés.
| Site | Principales méthodes d’examen |
|---|---|
| Segment antérieur | Examen à la lampe à fente |
| Segment postérieur | OCT, angiographie à la fluorescéine, électrorétinogramme |
| Orbite | IRM |
Les irAE oculaires liés aux ICI imitent diverses maladies oculaires connues. Dans l’uvéite antérieure, il est nécessaire de différencier les uvéites infectieuses et non infectieuses. La réaction de type VKH est cliniquement similaire à la VKH primitive, mais l’antécédent d’utilisation d’ICI pour le mélanome est un indice important 1). Dans la myosite orbitaire, il faut différencier l’ophtalmopathie thyroïdienne, la maladie associée aux IgG4 et l’inflammation orbitaire idiopathique 2).
Le traitement est individualisé en fonction de la sévérité, en concertation entre l’oncologue médical et l’ophtalmologiste.
L’arrêt des ICI est rarement nécessaire. La plupart des irAE oculaires peuvent être contrôlés par des corticostéroïdes (collyres, injections locales ou systémiques), et il est courant de poursuivre le traitement par ICI tout en assurant une prise en charge ophtalmologique. Cependant, dans les cas graves, l’arrêt doit être envisagé en concertation avec l’oncologue.
L’œil est un organe à privilège immunitaire ; les mécanismes suivants suppriment l’inflammation médiée par les lymphocytes T1).
Les ICI ciblent directement ces mécanismes de privilège immunitaire dépendants de PD-1/PD-L1, ce qui crée un risque d’activation des lymphocytes T intraoculaires 1).
Haliyur et al. (2025) ont proposé de classer les irAE du segment postérieur induits par les ICI en trois types suivants 1).
Type 1
Réactivité croisée des lymphocytes T et expansion de l’auto-réactivité
Type 1a : Les lymphocytes T antitumoraux réagissent de manière croisée avec les tissus oculaires contenant de la mélanine, provoquant une panuvéite de type VKH 1). Cela représente 5 à 14 % des réactions de type VKH chez les patients atteints de mélanome.
Type 1b : Les lymphocytes T mémoire résidents spécifiques de l’œil préexistants sont activés et expansés par les ICI 1). Cela provoque une rétinopathie auto-immune.
Type 2
Vascularite par effet bystander
L’augmentation systémique de l’inflammation associée à l’utilisation des ICI perturbe de manière non spécifique la barrière hémato-rétinienne 1).
L’infiltration lymphoplasmocytaire périvasculaire par les lymphocytes T CD4+ et l’expression accrue de molécules d’adhésion provoquent une vascularite rétinienne et une occlusion artério-veineuse 1).
Type 3
Inflammation médiée par les auto-anticorps
PD-1 est également exprimé sur les cellules B, et les ICI induisent l’expansion des lignées de cellules B et la production d’auto-anticorps spécifiques aux tissus par les plasmocytes 1).
Cela contribue également à l’exacerbation des syndromes paranéoplasiques (tels que la rétinopathie de type MAR) 1).
Haliyur et al. (2025) ont proposé une classification en trois mécanismes des irAE oculaires postérieures induites par les ICI 1). Le type 1 implique une réaction croisée des cellules T avec les tissus oculaires (1a) et l’expansion de cellules T autoréactives (1b), le type 2 une vascularite rétinienne par effet bystander, et le type 3 une inflammation médiée par les auto-anticorps. Les manifestations cliniques ne se limitent pas à un seul mécanisme et plusieurs mécanismes peuvent se chevaucher.
L’anti-CTLA-4 (ipilimumab) est le plus fréquemment associé à l’inflammation orbitaire 2). Des tableaux cliniques similaires ont été rapportés avec les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 2). L’IRM montre un élargissement et un rehaussement des muscles extra-oculaires ainsi qu’une inflammation de la graisse orbitaire, avec une tendance à l’apparition bilatérale 2).
Avec l’expansion rapide des indications des ICI, le nombre de cas d’irAE oculaires liés aux ICI devrait augmenter au cours des prochaines décennies 1).
Actuellement, la compréhension de la physiopathologie des irAE oculaires postérieures repose principalement sur des rapports de cas et des séries de cas, avec peu d’études expérimentales sur les mécanismes 1). Aucun critère diagnostique ni guide thérapeutique n’a été établi pour la réaction de type VKH associée aux ICI. Bien que certains cas répondent bien au traitement, un décollement séreux de la rétine persistant ou une vascularite rétinienne occlusive induite par les ICI peuvent entraîner une déficience visuelle permanente 1).
Les défis futurs incluent l’établissement de stratégies thérapeutiques basées sur le type de mécanisme des irAE oculaires postérieures, la standardisation des examens ophtalmologiques de base avant l’administration des ICI, et le développement de protocoles de collaboration entre oncologues et ophtalmologistes.
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.
