전안부 및 안구 표면
면역관문억제제의 안구 및 안와 합병증
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. 면역관문억제제의 안구 및 안와 합병증
섹션 제목: “1. 면역관문억제제의 안구 및 안와 합병증”면역관문억제제(ICI)는 T세포의 브레이크 역할을 하는 관문 분자를 차단하여 암세포에 대한 면역 반응을 강화하는 단일클론항체입니다1). 암 치료에 혁명을 가져온 반면, 종양 이외의 부위에 비특이적 염증을 일으키는 면역관련 이상반응(irAE)이 문제가 됩니다1).
ICI의 분류
섹션 제목: “ICI의 분류”주요 표적 분자와 대표적인 약물은 다음과 같습니다1).
| 표적 분자 | 대표적 약물 |
|---|---|
| CTLA-4 | 이필리무맙, 트레멜리무맙 |
| PD-1 | 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙 |
| PD-L1 | 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 |
CTLA-4는 T세포 표면의 공동자극 분자 CD80/CD86과의 상호작용을 통해 T세포 활성화를 억제합니다1). PD-1은 활성화된 T세포 표면의 수용체로, 항원제시세포나 종양세포의 PD-L1과 결합하면 면역 반응을 억제합니다1). 이러한 경로의 억제는 T세포 활성화와 항종양 면역을 촉진하지만, 동시에 자가면역 반응을 유발할 수 있습니다.
안구 irAE의 빈도
섹션 제목: “안구 irAE의 빈도”안구 irAE의 발생률은 13%이며, 주로 안구표면질환(안구건조증)과 전방포도막염으로 나타납니다1). 후안부(망막/맥락막) 염증은 전체 안구 irAE의 약 520%를 차지하지만, 중증도가 높아 적절히 대처하지 않으면 영구적인 시력 장애로 이어질 수 있습니다1).
Q
면역관문억제제의 안구 부작용은 얼마나 자주 발생하나요?
A
안구 면역관련 이상반응(irAE)은 13%의 빈도로 발생합니다1). 대부분은 안구건조증이나 전방포도막염이지만, 후안부 염증(520%)은 시력 예후에 영향을 미치는 심각한 합병증이 될 수 있습니다.
2. 주요 증상과 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”
Melissa A Wilson, Kelly Guld, Steven Galetta, Ryan D Walsh, et al. Acute visual loss after ipilimumab treatment for metastatic melanoma 2016 Oct 18 J Immunother Cancer. 2016 Oct 18; 4:66 Figure 3. PMCID: PMC5067900. License: CC BY.
축상 및 관상 MRI에서 양측 시신경 주위에 고리 모양의 조영 증강이 보입니다. 이는 시신경염을 나타내는 후안와 내 염증 소견입니다.
자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”증상은 부위와 중증도에 따라 다양합니다. 안구건조증은 건조감과 이물감이 주를 이룹니다. 포도막염은 충혈, 시야 흐림, 눈부심을 유발합니다. 안와근염은 복시, 안검하수, 안구돌출이 나타납니다2). 후안부 염증은 시력 저하와 비문증이 발생합니다1).
임상 소견
섹션 제목: “임상 소견”ICI 관련 안구 irAE는 눈의 거의 모든 영역에서 발생할 수 있습니다. 부위별 주요 병태는 다음과 같습니다.
후안부
삼출성 망막박리: 후안부 irAE에서 가장 빈도가 높은 소견입니다1). VKH 유사 범포도막염의 일환으로 나타납니다.
망막 혈관염: 혈관 누출 및 황반 부종을 동반합니다. 동맥 및 정맥 폐쇄가 모두 보고되었습니다1).
맥락막 육아종: 니볼루맙에서 유육종 유사 반응으로 보고되었습니다1).
안와
안와근염: 양측성인 경우가 많습니다. MRI에서 안외근 비대 및 조영 증강을 보입니다2).
안와 지방 염증: 안와 첨부 및 상안와열까지 확장될 수 있음2).
갑상선 안병증 유사 염증: 갑상선 기능이 정상인 경우에도 발생할 수 있음.
신경
안근형 중증 근무력증: 항AChR 항체 생성과 관련됨. Pembrolizumab에서 보고됨.
시신경염: 조기 스테로이드 치료로 시력 유지 가능.
외전 신경 마비: 약물 중단 및 고용량 스테로이드로 호전.
안와 염증의 발병 시기는 첫 투여 후 2일에서 2개월까지 다양함2). 전신 증상(피로, 발열, 소화기 증상, 전신 근염, 심근염)을 동반할 수 있음2).
3. 원인 및 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인 및 위험 요인”ICI로 인한 안과적 irAE의 근본 원인은 T 세포 면역 관문 해제에 따른 자가면역 반응 유발임1).
- CTLA-4 억제: T 세포 활성화를 조절하는 브레이크를 해제하여 암세포뿐만 아니라 정상 조직에 대한 공격도 허용함1)
- PD-1/PD-L1 억제: 종양 미세환경에서 T 세포 반응을 강화하지만, 동시에 안구 조직의 PD-L1 의존적 면역 특권을 파괴함1)
- 안구 면역 특권의 취약성: 정상 안구에서는 혈액-망막 장벽(BRB)과 림프관 부족이 T 세포 침윤을 막지만, 당뇨망막병증 등 BRB 파괴가 기존에 있는 상태에서는 위험이 증가함1)
- 숙주 유전적 소인: 자가염증성 사건 발생에 유전적 배경이 관여함1)
- 병용 요법: 항CTLA-4와 항PD-1/PD-L1의 병용은 irAE 위험을 증가시킴
Q
면역관문억제제가 왜 눈에 염증을 일으키나요?
A
ICI는 T세포의 면역관문을 해제하여 암을 공격하게 하지만, 동시에 안구 조직의 PD-L1 의존적 면역 특권도 파괴합니다1). 자세한 내용은 「병태생리학」 항목에서 3가지 주요 메커니즘을 설명합니다.
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”ICI 관련 안구 irAE의 진단은 ICI 사용력과 안구 소견의 시간적 연관성에 기반합니다. 다음 검사가 사용됩니다.
- 세극등 현미경 검사: 전방 내 염증 세포, 플레어, 각막 소견 평가
- 안저 검사: 망막 혈관염, 망막하액, 맥락막 육아종 검출
- 광간섭단층촬영(OCT): 망막 외층 신호 소실, 망막 내 고반사점, 망막하액, 맥락막 비후 평가1)
- 형광안저혈관조영(FA): 혈관 누출, 황반 부종, 혈관 폐쇄 평가1)
- 망막전위도(ERG): MAR 유사 망막병증에서 간상체 및 원추체 기능 장애 검출
- MRI: 안와근염에서 안외근 비대, 조영 증강, 안와 지방의 염증성 변화를 묘사2)
| 부위 | 주요 검사법 |
|---|---|
| 전안부 | 세극등 검사 |
| 후안부 | OCT, FA, 망막전위도 |
| 안와 | MRI |
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”ICI 관련 안구 irAE는 다양한 기존 안질환을 모방합니다. 전포도막염은 감염성 및 비감염성 포도막염과의 감별이 필요합니다. VKH 유사 반응은 원발성 VKH와 임상적으로 유사하지만, 흑색종에 대한 ICI 사용력이 중요한 단서입니다1). 안와근염은 갑상샘안병증, IgG4 관련 질환, 특발성 안와 염증과의 감별이 필요합니다2).
5. 표준 치료법
섹션 제목: “5. 표준 치료법”치료는 종양내과 의사와 안과 의사의 협의 하에 중증도에 따라 개별화합니다.
경증 (안표면 질환, 전포도막염)
섹션 제목: “경증 (안표면 질환, 전포도막염)”중등증
섹션 제목: “중등증”- 스테로이드 안내 임플란트
- 후테논낭하 스테로이드 주사
중증 (후안부 염증, 안와 염증)
섹션 제목: “중증 (후안부 염증, 안와 염증)”- 전신 스테로이드가 치료의 주축입니다1)2)
- 면역조절요법(IMT)은 소수 증례에서 사용 보고가 있습니다1)
- 안와 염증은 대부분 전신 스테로이드로 호전되지만, 잔여 복시를 보이는 증례가 있습니다2)
특수 치료
섹션 제목: “특수 치료”
Q
면역관문억제제의 안구 부작용이 나타나면 약물을 중단해야 합니까?
6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전”눈의 면역 특권과 ICI의 영향
섹션 제목: “눈의 면역 특권과 ICI의 영향”눈은 면역 특권 기관이며, 다음 기전이 T 세포 매개 염증을 억제합니다1).
- 혈액-망막 장벽(BRB)이 말초 T 세포의 안내 침입을 제한합니다
- 망막색소상피(RPE) 세포가 PD-L1 및 PD-L2를 발현하여 T 세포를 조절 T 세포(Treg)로 전환합니다
- 뮐러 세포와 미세아교세포도 PD-L1을 발현하여 T 세포 매개 염증을 억제합니다.
- TGF-β에 의한 면역억제 미세환경이 유지됩니다.
ICI는 이러한 PD-1/PD-L1 의존적 면역특권 기전을 직접 표적으로 하여 안내 T 세포 활성화의 위험이 발생합니다1).
ICI 유발 후안부 염증의 세 가지 기전
섹션 제목: “ICI 유발 후안부 염증의 세 가지 기전”Haliyur 등(2025)은 ICI 유발 후안부 irAE를 다음 세 가지 유형으로 분류할 것을 제안했습니다1).
1형
T 세포 교차반응 및 자가반응성 확장
1a형: 항종양 T 세포가 멜라닌 함유 세포 등 안조직과 교차반응하여 VKH 유사 범포도막염을 유발합니다1). 흑색종 환자의 VKH 유사 반응의 5~14%를 차지합니다.
1b형: 기존의 안조직 특이적 조직상주 기억 T 세포가 ICI에 의해 확장 및 활성화됩니다1). 자가면역 망막병증을 유발합니다.
2형
3형
자가항체 매개 염증
PD-1은 B 세포에서도 발현되며, ICI는 B 세포 계열의 확장과 형질세포로부터 조직 특이적 자가항체 생성을 유도합니다1).
또한 부종양 증후군(MAR 유사 망막병증 등)의 악화에도 관여합니다1).
Haliyur 등(2025)은 ICI 유발 후안부 irAE의 세 가지 기전 분류를 제안했습니다1). 제1형은 T 세포의 안조직 교차반응(1a)과 자가반응성 T 세포의 확장(1b), 제2형은 방관자 효과에 의한 망막혈관염, 제3형은 자가항체 매개 염증입니다. 임상 소견은 하나의 기전에 국한되지 않으며 여러 기전이 중복될 수 있습니다.
안와 염증의 기전
섹션 제목: “안와 염증의 기전”항CTLA-4 억제제(이필리무맙)가 가장 빈번하게 안와 염증을 유발합니다2). 항PD-1/PD-L1 억제제에서도 유사한 임상 양상이 보고되었습니다2). MRI에서는 안외근의 비대 및 조영 증강과 안와 지방의 염증성 변화가 관찰되며, 양측성으로 나타나는 경향이 있습니다2).
7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)”ICI 적응증의 급속한 확대로 인해 향후 수십 년간 ICI 관련 안구 irAE의 증례 수가 증가할 것으로 예상됩니다1).
현재 후안부 irAE의 병태생리 이해는 주로 증례 보고 및 증례 집적에 기반하고 있으며, 기전에 관한 실험적 연구는 거의 없습니다1). ICI 관련 VKH 유사 반응에 대한 진단 기준이나 치료 가이드라인은 확립되지 않았습니다. 치료 반응이 좋은 예가 있는 반면, 지속되는 삼출성 망막박리나 ICI 유발 폐쇄성 망막혈관염에서는 영구적인 시각 장애가 발생할 수 있습니다1).
향후 과제로는 후안부 irAE의 기전 유형별 치료 전략 수립, ICI 투여 전 기저 안과 검사의 표준화, 그리고 종양내과와 안과 간 협력 프로토콜의 마련이 있습니다.
8. 참고문헌
섹션 제목: “8. 참고문헌”-
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
-
Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.