Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) sono anticorpi monoclonali che inibiscono le molecole di checkpoint che fungono da freno sui linfociti T, potenziando la risposta immunitaria contro le cellule tumorali 1). Sebbene abbiano rivoluzionato la terapia del cancro, causano eventi avversi immuno-correlati (irAE) che provocano infiammazione aspecifica in sedi diverse dal tumore 1).
Le principali molecole bersaglio e i farmaci rappresentativi sono elencati di seguito 1).
| Molecola bersaglio | Farmaco rappresentativo |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab, Tremelimumab |
| PD-1 | Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 sopprime l’attivazione delle cellule T tramite l’interazione con le molecole costimolatorie CD80/CD86 sulla superficie delle cellule T1). PD-1 è un recettore sulla superficie delle cellule T attivate; quando si lega a PD-L1 sulle cellule presentanti l’antigene o sulle cellule tumorali, inibisce la risposta immunitaria1). L’inibizione di queste vie promuove l’attivazione delle cellule T e l’immunità antitumorale, ma può anche scatenare reazioni autoimmuni.
L’incidenza degli irAE oculari è dell’1-3%, manifestandosi principalmente come malattie della superficie oculare (occhio secco) e uveite anteriore1). L’infiammazione del segmento posteriore (retina/coroide) rappresenta circa il 5-20% di tutti gli irAE oculari, ma è più grave e può portare a perdita permanente della vista se non trattata adeguatamente1).
Gli eventi avversi immuno-correlati oculari (irAE) si verificano con una frequenza dell’1-3%1). La maggior parte sono occhio secco o uveite anteriore, ma l’infiammazione del segmento posteriore (5-20%) può essere una complicanza grave che influisce sulla prognosi visiva.
I sintomi sono variabili a seconda della sede e della gravità. Nell’occhio secco predominano secchezza e sensazione di corpo estraneo. Nell’uveite si verificano arrossamento, visione offuscata e fotofobia. Nella miosite orbitaria si osservano diplopia, ptosi ed esoftalmo2). Nell’infiammazione del segmento posteriore compaiono riduzione dell’acuità visiva e miodesopsie1).
Gli irAE oculari correlati agli ICI possono verificarsi in quasi tutte le regioni dell’occhio. Le principali condizioni patologiche per sede sono elencate di seguito.
Segmento anteriore e superficie oculare
Occhio secco : irAE più frequente. Gli inibitori di PD-1/PD-L1 possono causare una riduzione della secrezione lacrimale simile alla sindrome di Sjögren.
Uveite anteriore : Cellule infiammatorie in camera anteriore. La maggior parte dei casi risponde ai colliri steroidei.
Erosione corneale : Può manifestarsi come parte di una sindrome simile alla malattia di Behçet.
Segmento posteriore
Distacco di retina essudativo : Reperto più frequente negli irAE del segmento posteriore1). Si manifesta nell’ambito di una panuveite simil-VKH.
Vasculite retinica : Con perdita vascolare ed edema maculare. Sono state riportate occlusioni sia arteriose che venose1).
Granuloma coroidale : Riportato con nivolumab come reazione sarcoide-simile1).
Orbita
Miosite orbitaria : Spesso bilaterale. La RM mostra ingrossamento ed enhancement dei muscoli extraoculari2).
Infiammazione del grasso orbitario : può estendersi fino all’apice orbitario e alla fessura orbitaria superiore 2).
Infiammazione simil-tireopatica oculare : può manifestarsi anche in pazienti con funzione tiroidea normale.
Nervo
Miastenia oculare : associata alla produzione di anticorpi anti-AChR. Segnalata con pembrolizumab.
Neurite ottica : il trattamento precoce con steroidi può preservare l’acuità visiva.
Paralisi del nervo abducente : migliora con la sospensione del farmaco e steroidi ad alte dosi.
Il tempo di insorgenza dell’infiammazione orbitaria varia da 2 giorni a 2 mesi dopo la prima dose 2). Può essere accompagnata da sintomi sistemici (affaticamento, febbre, sintomi gastrointestinali, miosite generalizzata, miocardite) 2).
La causa fondamentale degli irAE oculari correlati agli ICI è l’innesco di una reazione autoimmune dovuta alla rimozione dei checkpoint immunitari dei linfociti T 1).
Gli ICI rimuovono i checkpoint immunitari delle cellule T per attaccare il cancro, ma allo stesso tempo interrompono il privilegio immunitario dipendente da PD-L1 dei tessuti oculari 1). I dettagli sono spiegati nella sezione «Fisiopatologia» con tre meccanismi principali.
La diagnosi di irAE oculari correlati a ICI si basa sulla relazione temporale tra l’uso di ICI e i reperti oculari. Vengono utilizzati i seguenti esami.
| Sede | Principali metodi di esame |
|---|---|
| Segmento anteriore | Esame con lampada a fessura |
| Segmento posteriore | OCT, angiografia con fluoresceina, elettroretinogramma |
| Orbita | RMN |
Gli irAE oculari correlati agli ICI imitano varie malattie oculari note. Nell’uveite anteriore è necessaria la differenziazione tra uveite infettiva e non infettiva. La reazione simil-VKH è clinicamente simile alla VKH primaria, ma la storia di uso di ICI per il melanoma è un indizio importante 1). Nella miosite orbitaria è necessario differenziare l’oftalmopatia tiroidea, la malattia correlata a IgG4 e l’infiammazione orbitaria idiopatica 2).
Il trattamento è individualizzato in base alla gravità, in consultazione tra l’oncologo medico e l’oculista.
La sospensione degli ICI è raramente necessaria. La maggior parte degli irAE oculari può essere controllata con steroidi (colliri, iniezioni locali o sistemici) ed è comune continuare il trattamento con ICI sotto gestione oculistica. Tuttavia, nei casi gravi, la sospensione va considerata in accordo con l’oncologo.
L’occhio è un organo immunologicamente privilegiato; i seguenti meccanismi sopprimono l’infiammazione mediata dai linfociti T1).
Gli ICI hanno come bersaglio diretto questi meccanismi di privilegio immunitario dipendenti da PD-1/PD-L1, creando un rischio di attivazione dei linfociti T intraoculari 1).
Haliyur et al. (2025) hanno proposto di classificare gli irAE del segmento posteriore indotti da ICI nei seguenti tre tipi 1).
Tipo 1
Reattività crociata dei linfociti T ed espansione dell’autoreattività
Tipo 1a: I linfociti T antitumorali reagiscono in modo crociato con i tessuti oculari contenenti melanina, provocando una panuveite simile a VKH 1). Ciò rappresenta il 5-14% delle reazioni simil-VKH nei pazienti con melanoma.
Tipo 1b: I linfociti T della memoria residenti nei tessuti oculari specifici preesistenti vengono espansi e attivati dagli ICI 1). Ciò causa una retinopatia autoimmune.
Tipo 2
Vasculite per effetto bystander
L’aumento sistemico dell’infiammazione associato all’uso di ICI rompe in modo aspecifico la barriera emato-retinica 1).
L’infiltrazione linfoplasmocitaria perivascolare da parte di linfociti T CD4+ e l’aumentata espressione di molecole di adesione causano vasculite retinica e occlusioni artero-venose 1).
Tipo 3
Infiammazione mediata da autoanticorpi
PD-1 è espresso anche sui linfociti B, e gli ICI inducono l’espansione delle linee cellulari B e la produzione di autoanticorpi tessuto-specifici da parte delle plasmacellule 1).
Ciò è anche coinvolto nell’esacerbazione delle sindromi paraneoplastiche (come la retinopatia simil-MAR) 1).
Haliyur et al. (2025) hanno proposto una classificazione in tre meccanismi degli irAE del segmento posteriore indotti da ICI 1). Il tipo 1 prevede una reazione crociata delle cellule T con i tessuti oculari (1a) e l’espansione di cellule T autoreattive (1b), il tipo 2 una vasculite retinica per effetto bystander, e il tipo 3 un’infiammazione mediata da autoanticorpi. I reperti clinici non sono limitati a un singolo meccanismo e più meccanismi possono sovrapporsi.
L’inibitore anti-CTLA-4 (ipilimumab) è il più frequentemente associato all’infiammazione orbitaria 2). Quadri clinici simili sono stati riportati anche con gli inibitori di PD-1/PD-L1 2). La RM mostra ingrossamento e potenziamento del contrasto dei muscoli extraoculari e alterazioni infiammatorie del grasso orbitario, con tendenza alla comparsa bilaterale 2).
Con la rapida espansione delle indicazioni degli ICI, si prevede che il numero di casi di irAE oculari correlati agli ICI aumenterà nei prossimi decenni 1).
Attualmente, la comprensione fisiopatologica degli irAE del segmento posteriore si basa principalmente su case report e serie di casi, e gli studi sperimentali sui meccanismi sono scarsi 1). Non sono stati stabiliti criteri diagnostici o linee guida terapeutiche per la reazione simil-VKH associata agli ICI. Mentre alcuni casi rispondono bene al trattamento, il distacco retinico essudativo persistente o la vasculite retinica occlusiva indotta da ICI possono causare deficit visivi permanenti 1).
Le sfide future includono la definizione di strategie terapeutiche basate sul tipo di meccanismo degli irAE del segmento posteriore, la standardizzazione dell’esame oculistico di base prima della somministrazione di ICI e lo sviluppo di protocolli di collaborazione tra oncologi e oftalmologi.
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.
