Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) sono anticorpi monoclonali che inibiscono le molecole del checkpoint, che fungono da freno per i linfociti T, potenziando la risposta immunitaria contro le cellule tumorali1). Sebbene abbiano rivoluzionato la terapia oncologica, causano eventi avversi immuno-correlati (irAE), ovvero infiammazioni aspecifiche in sedi diverse dal tumore1).
Di seguito sono elencati i principali bersagli molecolari e i farmaci rappresentativi1).
| Molecola bersaglio | Farmaci rappresentativi |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab (Yervoy®), Tremelimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 controlla l’attivazione dei linfociti T nei linfonodi, mentre PD-1 sopprime la risposta dei linfociti T nei tessuti periferici1). L’inibizione di questi meccanismi promuove l’immunità antitumorale, ma può anche scatenare reazioni autoimmuni. Gli ICI sono una delle principali cause di uveite farmaco-indotta4,5).
L’incidenza degli irAE oculari è dell’1-3%1). L’infiammazione del segmento posteriore (retina e coroide) rappresenta circa il 5-20% di tutti gli irAE oculari, ma è più grave e può portare a danni visivi permanenti se non trattata adeguatamente1). Con l’espansione delle indicazioni coperte dall’assicurazione sanitaria per gli ICI, la consapevolezza sia in oftalmologia che in oncologia sta diventando sempre più importante.
Gli irAE oculari si verificano complessivamente con una frequenza dell’1-3%1). Ci sono differenze a seconda del tipo di farmaco: circa l’1% con CTLA-4 in monoterapia, 0,3-0,6% con PD-1 in monoterapia, e un aumento del rischio di 2-3 volte con la combinazione di entrambi i farmaci4). La maggior parte sono occhio secco o uveite anteriore, ma l’infiammazione del segmento posteriore (5-20% di tutti gli irAE oculari) può essere una complicanza grave che influisce sulla prognosi visiva.
Nell’uveite predominano arrossamento, offuscamento visivo, fotofobia e dolore oculare. Nell’infiammazione del segmento posteriore compaiono riduzione dell’acuità visiva, miodesopsie e metamorfopsia 1). Nella miosite orbitaria si osservano diplopia, ptosi palpebrale e proptosi 2). Nella secchezza oculare predominano sensazione di secchezza e corpo estraneo.
Gli irAE oculari correlati agli ICI possono verificarsi in quasi tutte le regioni dell’occhio.
Segmento anteriore e superficie oculare
Occhio secco (più frequente): gli inibitori di PD-1/PD-L1 possono causare una riduzione della secrezione lacrimale simile alla sindrome di Sjögren.
Uveite anteriore: cellule infiammatorie e flare in camera anteriore. Costituisce il 30-40% di tutte le irAE oculari. La maggior parte dei casi risponde ai colliri steroidei7).
Erosione corneale: può manifestarsi come parte della sindrome simil-Behçet.
Segmento posteriore
Panuveite simil-VKH: distacco di retina essudativo ed edema del disco ottico. Si verifica nel 5-14% dei pazienti trattati con ICI per melanoma1). Il meccanismo è una reazione crociata con le cellule contenenti melanina.
Retinite vascolare: stravaso vascolare, edema maculare, occlusione arterovenosa. 5-10% delle irAE oculari totali4).
Edema maculare cistoide: si verifica con nivolumab e altri. Confermato con OCT1).
Orbita
Miosite orbitaria (più comune con anti-CTLA-4): tende a presentarsi bilateralmente. Alla RM si osserva ingrossamento dei muscoli extraoculari e potenziamento del contrasto2).
Infiammazione del grasso orbitario: può estendersi all’apice orbitario e alla fessura orbitaria superiore2).
Infiammazione simil-tiroidea: si manifesta anche in pazienti con funzione tiroidea normale.
Nervo
Miastenia gravis oculare: associata a produzione di anticorpi anti-AChR. Segnalata con pembrolizumab9).
Neurite ottica: il trattamento precoce con steroidi può preservare la vista8).
Paralisi del nervo abducente: spesso migliora con sospensione del farmaco e steroidi ad alto dosaggio8).
L’insorgenza dell’infiammazione orbitale varia da 2 giorni a 2 mesi dopo la prima somministrazione2). Nei casi di associazione con irAE sistemiche (miosite, miocardite, colite), occorre prestare attenzione al rischio di aggravamento.
La causa fondamentale delle irAE oculari da ICI è l’induzione di una reazione autoimmune dovuta alla rimozione del checkpoint immunitario dei linfociti T1).
Gli ICI attivano le cellule T rimuovendo il checkpoint immunitario per attaccare il cancro, ma allo stesso tempo rompono il privilegio immunitario dipendente da PD-L1 nei tessuti oculari1). I meccanismi patologici sono classificati in tre tipi (vedere Sezione 6): ① reazione crociata tra cellule T antitumorali e tessuti oculari contenenti melanina (reazione simile a VKH), ② vasculite retinica da effetto bystander e ③ infiammazione mediata da autoanticorpi.
La diagnosi di irAE oculare correlato a ICI si basa sulla relazione temporale tra l’uso di ICI e i reperti oculari. Il principio diagnostico è eseguire uno screening di base per l’uveite, confermare la relazione temporale tra l’uso del farmaco sospetto e la comparsa dei sintomi, ed escludere altre cause3).
| Sede | Principali esami | Scopo |
|---|---|---|
| Segmento anteriore | Lampada a fessura | Cellule infiammatorie e flare nella camera anteriore, reperti corneali |
| Segmento posteriore | OCT・FA | Perdita del segnale degli strati retinici esterni, perdita vascolare, edema maculare cistoide 1) |
| Segmento posteriore | Elettroretinogramma (ERG) | Valutazione della funzione dei bastoncelli e dei coni nella retinopatia simil-MAR |
| Orbita | Risonanza magnetica (RM) | Ingrandimento dei muscoli extraoculari, enhancement contrastografico, infiammazione del grasso orbitario2) |
Nell’uveite anteriore è necessaria la diagnosi differenziale con uveiti infettive e non infettive. La reazione simil-VKH è clinicamente simile alla VKH primaria, ma la storia di uso di ICI per melanoma è un indizio importante 1, 10). La miosite orbitaria richiede la diagnosi differenziale con oftalmopatia tiroidea, malattie correlate a IgG4 e infiammazione orbitaria idiopatica 2). La retinopatia simil-MAR (melanoma-associated retinopathy) richiede la diagnosi differenziale con la sindrome paraneoplastica 1). Anche l’uveite infettiva e i tumori intraoculari metastatici (sindrome del camuffamento) sono inclusi nell’esclusione.
Il trattamento viene personalizzato in base al grado CTCAE, in consultazione tra l’oncologo e l’oculista. Nei casi gravi si valuta l’interruzione degli ICI, ma poiché l’efficacia antitumorale è direttamente legata alla sopravvivenza, la decisione di sospendere o riprendere la terapia deve essere presa con cautela da un team multidisciplinare.
| Grado | Gravità | Gestione oculistica | Possibilità di continuare gli ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | Lieve (asintomatica, solo segni alla lampada a fessura) | Collirio steroideo: Rinderon® 0,1% 4-6 volte al giorno | Continuabile |
| 2 | Moderata (riduzione della vista di 1 grado, infiammazione della camera anteriore) | Iniezione sottotenoniana: triamcinolone 20 mg + potenziamento del collirio steroideo | Continuare con cautela |
| 3 | Grave (riduzione della vista di 2 o più gradini / panuveite) | PSL sistemico 1-2 mg/kg/die in riduzione graduale (dopo miglioramento dei sintomi oculari) | Sospensione dell’ICI |
| 4 | Rischio di cecità | Pulsoterapia steroidea: Solu-Medrol® 1 g/die per 3 giorni + farmaco immunosoppressore | Sospensione e difficile ripresa |
Uveite anteriore (Grado 1-2)
Infiammazione moderata e del segmento posteriore
Condizioni patologiche speciali
La sospensione dell’ICI è raramente necessaria. Nei gradi 1-2, spesso è possibile gestire continuando l’ICI con colliri steroidei o iniezioni locali. Per il grado 3 o superiore (riduzione della vista di 2 o più gradini, panuveite), si considera la terapia steroidea sistemica e l’interruzione dell’ICI5). Nel grado 4, con rischio di cecità, la ripresa può essere difficile. La decisione di sospendere o riprendere deve sempre essere presa in consultazione con l’oncologo medico.
Dopo che l’infiammazione è stata sufficientemente controllata (Grado 1 o inferiore), si può prendere in considerazione la ripresa in consultazione con l’oncologo. Tuttavia, in caso di irAE oculari gravi come la panuveite simil-VKH, il rischio di recidiva è elevato e l’opportunità di riprendere va valutata caso per caso. Dopo la ripresa, è necessario un attento follow-up oftalmologico6).
L’occhio è un organo immunologicamente privilegiato e i seguenti meccanismi sopprimono l’infiammazione mediata dai linfociti T1).
Gli ICI prendono di mira direttamente questi meccanismi di privilegio immunitario dipendenti da PD-1/PD-L1, creando un rischio di attivazione delle cellule T intraoculari1).
Haliyur et al. (2025) hanno classificato gli irAE oculari posteriori indotti da ICI in 3 tipi1).
Tipo 1: Reattività crociata dei linfociti T
Tipo 1a: I linfociti T antitumorali reagiscono in modo crociato con i tessuti oculari, come le cellule contenenti melanina, provocando una panuveite simil-VKH. Si verifica nel 5-14% dei pazienti con melanoma1).
Tipo 1b: I linfociti T della memoria residenti nei tessuti oculari specifici vengono espansi e attivati dagli ICI, causando una retinopatia autoimmune1).
Tipo 2: Vasculite bystander
L’aumento sistemico dell’infiammazione associato all’uso di ICI rompe in modo aspecifico la barriera emato-retinica1).
L’infiltrazione linfoplasmocitaria perivascolare da parte dei linfociti T CD4+ e l’aumentata espressione di molecole di adesione causano vasculite retinica e occlusione artero-venosa1).
Tipo 3: mediato da autoanticorpi
PD-1 è espresso anche sui linfociti B e gli ICI inducono l’espansione della linea B e la produzione di autoanticorpi tessuto-specifici da parte delle plasmacellule1).
Contribuisce anche all’esacerbazione di sindromi paraneoplastiche (come la retinopatia simile a MAR)1).
I reperti clinici non sono limitati a un singolo meccanismo; più meccanismi possono sovrapporsi. La panuveite simil-VKH (Tipo 1a) si presenta con distacco retinico essudativo e iperfluorescenza coroidale, e può essere clinicamente difficile da distinguere dalla malattia di Harada1).
L’inibitore anti-CTLA-4 (ipilimumab) causa più frequentemente infiammazione orbitaria2). Quadri clinici simili sono stati riportati anche con inibitori anti-PD-1/PD-L12). Alla RMN si osservano ingrossamento e potenziamento del contrasto dei muscoli extraoculari e alterazioni infiammatorie del grasso orbitario, con tendenza alla bilateralità2).
Con la rapida espansione delle indicazioni per gli ICI, si prevede che il numero di casi di irAE oculari correlati agli ICI aumenterà nei prossimi decenni1).
Attualmente, la comprensione della patologia degli irAE del segmento posteriore si basa principalmente su case report e serie di casi, e non esistono criteri diagnostici o linee guida terapeutiche consolidate1). È urgente sviluppare protocolli di collaborazione tra oncologia e oftalmologia.
