Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) sono anticorpi monoclonali che inibiscono le molecole di checkpoint che fungono da freno per i linfociti T, potenziando la risposta immunitaria contro le cellule tumorali1). Sebbene abbiano rivoluzionato la terapia oncologica, causano eventi avversi immuno-correlati (irAE), tra cui infiammazione aspecifica in tessuti diversi dal tumore1).
Le principali molecole bersaglio e i farmaci rappresentativi sono elencati di seguito1).
| Molecola bersaglio | Farmaco rappresentativo |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab (Yervoy®), Tremelimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 controlla l’attivazione dei linfociti T nei linfonodi, mentre PD-1 sopprime la risposta dei linfociti T nei tessuti periferici1). La loro inibizione promuove l’immunità antitumorale ma può anche scatenare reazioni autoimmuni. Le linee guida per la diagnosi e il trattamento dell’uveite (2019) elencano gli ICI come una causa importante di uveite farmaco-indotta3).
L’incidenza degli irAE oculari è dell’1-3%1). L’infiammazione del segmento posteriore (retina e coroide) rappresenta circa il 5-20% di tutti gli irAE oculari, ma è più grave e può portare a una perdita permanente della vista se non trattata adeguatamente1). Con l’espansione delle indicazioni degli ICI, la consapevolezza sia in oftalmologia che in oncologia diventa sempre più importante.
Gli irAE oculari si verificano complessivamente con una frequenza dell’1-3%1). Esistono differenze a seconda del tipo di farmaco: circa l’1% per la monoterapia con CTLA-4, lo 0,3-0,6% per la monoterapia con PD-1 e un rischio 2-3 volte maggiore per la combinazione di entrambi4). La maggior parte sono occhio secco o uveite anteriore, ma l’infiammazione del segmento posteriore (5-20% di tutti gli irAE oculari) può essere una complicanza grave che influisce sulla prognosi visiva.
Nell’uveite, i sintomi principali sono arrossamento, visione offuscata, fotofobia e dolore oculare. Nell’infiammazione del segmento posteriore compaiono riduzione dell’acuità visiva, miodesopsie e metamorfopsia1). Nella miosite orbitaria si osservano diplopia, ptosi ed esoftalmo2). Nell’occhio secco predominano secchezza e sensazione di corpo estraneo.
Gli irAE oculari correlati agli ICI possono verificarsi in quasi tutte le regioni dell’occhio.
Segmento anteriore e superficie oculare
Occhio secco (più frequente): gli inibitori di PD-1/PD-L1 possono causare una riduzione della secrezione lacrimale simile alla sindrome di Sjögren.
Uveite anteriore : cellule infiammatorie e flare in camera anteriore. Costituisce il 30-40% di tutti gli irAE oculari. La maggior parte dei casi risponde ai colliri steroidei7).
Erosione corneale : può manifestarsi come parte di una sindrome simil-Behçet.
Segmento posteriore
Panuveite simil-VKH : distacco di retina essudativo, edema della papilla ottica. Si verifica nel 5-14% dei pazienti con melanoma in terapia con ICI1). Il meccanismo è una reazione crociata con le cellule contenenti melanina.
Vasculite retinica : perdita vascolare, edema maculare, occlusione arterovenosa. 5-10% di tutti gli irAE oculari4).
Edema maculare cistoide : si verifica con nivolumab, ecc. Confermato con OCT1).
Orbita
Miosite orbitaria (più frequente con anti-CTLA-4): tende a essere bilaterale. La RM mostra ingrossamento dei muscoli extraoculari e enhancement dopo contrasto2).
Infiammazione del grasso orbitario : può estendersi all’apice orbitario e alla fessura orbitaria superiore2).
Infiammazione simil-oftalmopatia tiroidea : si verifica anche in pazienti con funzione tiroidea normale.
Neurologico
Miastenia oculare : associata a produzione di anticorpi anti-AChR. Segnalata con pembrolizumab9).
Neurite ottica : il trattamento precoce con steroidi può preservare l’acuità visiva8).
Paralisi del nervo abducente : spesso migliora con la sospensione del farmaco e steroidi ad alte dosi8).
Il tempo di insorgenza dell’infiammazione orbitaria varia da 2 giorni a 2 mesi dopo la prima somministrazione2). In caso di associazione con irAE sistemici (miosite, miocardite, colite), prestare attenzione all’aggravamento.
La causa fondamentale degli irAE oculari da ICI è l’innesco di una reazione autoimmune conseguente alla rimozione dei checkpoint immunitari dei linfociti T1).
Gli ICI rimuovono i checkpoint immunitari dei linfociti T per attaccare il cancro, ma distruggono anche il privilegio immunitario dipendente da PD-L1 dei tessuti oculari1). I meccanismi patogenetici sono classificati in tre tipi (vedere sezione 6): ① reazione crociata tra linfociti T antitumorali e tessuti oculari contenenti melanina (reazione simil-VKH), ② vasculite retinica per effetto bystander e ③ infiammazione mediata da autoanticorpi.
La diagnosi di irAE oculari associati a ICI si basa sulla relazione temporale tra l’uso di ICI e i reperti oculari. Eseguire lo screening di base secondo le linee guida per la diagnosi di uveite (2019)3). Il principio della diagnosi è confermare la relazione temporale tra l’uso del farmaco sospetto e la comparsa dei sintomi, ed escludere altre cause.
| Sede | Esame principale | Scopo |
|---|---|---|
| Segmento anteriore | Lampada a fessura | Cellule infiammatorie in camera anteriore, flare, reperti corneali |
| Segmento posteriore | OCT, angiografia con fluoresceina (FA) | Perdita di segnale degli strati retinici esterni, perdita vascolare, edema maculare cistoide1) |
| Segmento posteriore | Elettroretinogramma (ERG) | Valutazione della funzione dei bastoncelli e dei coni nella retinopatia di tipo MAR |
| Orbita | RM | Ipertrofia dei muscoli extraoculari, enhancement dopo contrasto, infiammazione del grasso orbitario2) |
Nell’uveite anteriore è necessario differenziare tra uveite infettiva e non infettiva. La reazione simil-VKH è clinicamente simile alla VKH primaria, ma la storia di uso di ICI per melanoma è un indizio importante 1, 10). Nella miosite orbitaria è necessario differenziare l’oftalmopatia tiroidea, la malattia correlata a IgG4 e l’infiammazione orbitaria idiopatica 2). La retinopatia simil-MAR (melanoma-associated retinopathy) deve essere differenziata da una sindrome paraneoplastica 1). Devono essere escluse anche l’uveite infettiva e i tumori intraoculari metastatici (sindrome mascherata).
Il trattamento è individualizzato in base al grado CTCAE, in consultazione tra l’oncologo medico e l’oftalmologo. La sospensione del farmaco sospetto è il principio del trattamento, ma poiché l’effetto antitumorale degli ICI è vitale, la decisione di sospensione deve essere presa con cautela da un team multidisciplinare.
| Grado | Gravità | Gestione oftalmologica | Continuazione ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | Lieve (asintomatico o solo segni alla lampada a fessura) | Collirio steroideo: Rinderon® 0,1% 4-6 volte al giorno | Possibile |
| 2 | Moderato (riduzione dell’acuità visiva di un grado, infiammazione della camera anteriore) | Iniezione sottotenoniana: triamcinolone 20 mg + potenziamento dei colliri steroidei | Continuazione cauta |
| 3 | Grave (riduzione dell’acuità visiva di due o più gradi, panuveite) | PSL sistemico 1-2 mg/kg/die in riduzione graduale (dopo miglioramento dei sintomi oculari) | Interruzione dell’ICI |
| 4 | Rischio di cecità | Pulse steroideo: Solu-Medrol® 1 g/die × 3 giorni + immunosoppressore | Interruzione, ripresa difficile |
Uveite anteriore (Grado 1-2)
Infiammazione moderata o del segmento posteriore
Situazioni particolari
La sospensione dell’ICI è raramente necessaria. Per i gradi 1-2, spesso è possibile gestire la condizione con colliri steroidei o iniezioni locali continuando l’ICI. Per i gradi ≥3 (riduzione dell’acuità visiva di ≥2 linee, panuveite) si raccomandano steroidi sistemici e l’interruzione dell’ICI5). Il grado 4, con rischio di cecità, può rendere difficile la ripresa. La decisione di sospendere o riprendere deve essere sempre presa in consultazione con l’oncologo medico.
Dopo un adeguato controllo dell’infiammazione (grado ≤1), si può prendere in considerazione la ripresa dopo consultazione con l’oncologo medico. Tuttavia, in caso di irAE oculare grave come la panuveite simil-VKH, il rischio di recidiva è elevato e la decisione di riprendere viene presa caso per caso. Dopo la ripresa, è necessario uno stretto follow-up oftalmologico6).
L’occhio è un organo immunologicamente privilegiato, in cui i seguenti meccanismi sopprimono l’infiammazione mediata dai linfociti T1).
Gli ICI hanno come bersaglio diretto questi meccanismi di privilegio immunitario dipendenti da PD-1/PD-L1, creando un rischio di attivazione dei linfociti T intraoculari1).
Haliyur et al. (2025) hanno classificato le irAE del segmento posteriore indotte da ICI in tre tipi1).
Tipo 1: Reazione crociata dei linfociti T
Tipo 1a: I linfociti T antitumorali reagiscono in modo crociato con i tessuti oculari contenenti melanina, provocando una panuveite simil-VKH. Si verifica nel 5-14% dei pazienti con melanoma1).
Tipo 1b: Le cellule T della memoria tissutali specifiche dell’occhio vengono espanse e attivate dagli ICI, causando retinopatia autoimmune1).
Tipo 2: Vasculite bystander
L’aumento sistemico dell’infiammazione associato all’uso di ICI rompe in modo aspecifico la barriera emato-retinica1).
L’infiltrazione linfoplasmocitaria perivascolare da parte di cellule T CD4+ e l’aumentata espressione di molecole di adesione causano vasculite retinica e occlusione artero-venosa1).
Tipo 3: Mediato da autoanticorpi
PD-1 è espresso anche sulle cellule B e gli ICI inducono l’espansione delle linee cellulari B e la produzione di autoanticorpi tessuto-specifici da parte delle plasmacellule1).
Sono anche coinvolti nell’esacerbazione di sindromi paraneoplastiche (come la retinopatia simile a MAR)1).
I reperti clinici non sono limitati a un singolo meccanismo; più meccanismi possono sovrapporsi. La panuveite simil-VKH (Tipo 1a) si presenta con distacco di retina essudativo e iperfluorescenza coroidale, e può essere clinicamente difficile da distinguere dalla malattia di Harada1).
Gli inibitori anti-CTLA-4 (ipilimumab) causano più frequentemente infiammazione orbitaria2). Quadri clinici simili sono stati riportati anche con inibitori anti-PD-1/PD-L12). La RM mostra ingrossamento e potenziamento del contrasto dei muscoli extraoculari e alterazioni infiammatorie del grasso orbitario, con tendenza alla comparsa bilaterale2).
Con la rapida espansione delle indicazioni degli ICI, si prevede che il numero di casi di irAE oculari correlati agli ICI aumenterà nei prossimi decenni1).
Attualmente, la comprensione della patologia degli irAE del segmento posteriore si basa principalmente su case report e serie di casi; i criteri diagnostici e le linee guida terapeutiche non sono stabiliti1). È urgente sviluppare un protocollo di collaborazione tra oncologia medica e oftalmologia.
