Os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) são anticorpos monoclonais que inibem moléculas de checkpoint que atuam como freios das células T, potencializando a resposta imune contra células cancerígenas 1). Embora tenham revolucionado o tratamento do câncer, eles causam eventos adversos imunológicos (irAE) com inflamação inespecífica em locais não tumorais 1).
Abaixo estão as principais moléculas-alvo e medicamentos representativos 1).
| Molécula-alvo | Medicamentos Representativos |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumabe (Yervoy®), Tremelimumabe |
| PD-1 | Nivolumabe (Opdivo®), Pembrolizumabe (Keytruda®), Cemiplimabe |
| PD-L1 | Atezolizumabe (Tecentriq®), Avelumabe, Durvalumabe |
O CTLA-4 regula a ativação de células T nos linfonodos, enquanto o PD-1 suprime a resposta das células T nos tecidos periféricos1). A inibição dessas vias promove a imunidade antitumoral, mas também pode desencadear reações autoimunes. Nas diretrizes de tratamento de uveíte (2019), os ICIs são listados como importantes causas de uveíte medicamentosa3).
A incidência de irAE ocular é de 1 a 3%1). A inflamação do segmento posterior (retina/coroide) representa cerca de 5 a 20% de todos os irAE oculares, mas é grave e pode levar à perda permanente da visão se não tratada adequadamente1). Com a expansão da cobertura do seguro para ICIs, a conscientização tanto na oftalmologia quanto na oncologia torna-se cada vez mais importante.
Os irAE oculares ocorrem globalmente com frequência de 1 a 3%1). Há diferenças conforme o tipo de medicamento: cerca de 1% com CTLA-4 isolado, 0,3 a 0,6% com PD-1 isolado, e aumento de risco de 2 a 3 vezes com a combinação de ambos4). A maioria é de olho seco ou uveíte anterior, mas a inflamação do segmento posterior (5 a 20% de todos os irAE oculares) pode ser uma complicação grave que afeta o prognóstico visual.
Na uveíte, os sintomas principais são hiperemia, visão turva, fotofobia e dor ocular. Na inflamação do segmento posterior, surgem diminuição da visão, moscas volantes e metamorfopsia1). Na miosite orbitária, ocorrem diplopia, ptose e proptose2). No olho seco, os sintomas principais são ressecamento e sensação de corpo estranho.
Os irAE oculares relacionados a ICIs podem ocorrer em praticamente todas as regiões do olho.
Segmento anterior e superfície ocular
Olho seco (mais frequente): Inibidores de PD-1/PD-L1 podem causar diminuição da secreção lacrimal semelhante à síndrome de Sjögren.
Uveíte anterior: Células inflamatórias na câmara anterior e flare. Representa 30-40% de todos os irAE oculares. A maioria dos casos responde a colírios de esteroides7).
Erosão de córnea: Pode aparecer como parte de uma síndrome semelhante à doença de Behçet.
Segmento posterior
Panuveíte semelhante a VKH: Descolamento exsudativo da retina e edema de papila. Ocorre em 5-14% dos pacientes com ICI para melanoma1). O mecanismo é reação cruzada com células contendo melanina.
Vasculite retiniana: Vazamento vascular, edema macular, oclusão arterial e venosa. Representa 5-10% de todos os irAE oculares4).
Edema macular cistoide: Ocorre com nivolumabe, etc. Confirmado por OCT1).
Órbita
Miosite orbitária (mais comum com anti-CTLA-4): Tende a aparecer bilateralmente. A RM mostra aumento dos músculos extraoculares e realce pelo contraste2).
Inflamação da gordura orbitária: Pode se estender ao ápice orbitário e fissura orbitária superior2).
Inflamação semelhante à oftalmopatia tireoidiana: Aparece mesmo em pacientes com função tireoidiana normal.
Neurológico
Miastenia gravis ocular: Associada à produção de anticorpos anti-AChR. Relatada com pembrolizumabe9).
Neurite óptica: A visão pode ser preservada com tratamento precoce com esteroides8).
Paralisia do nervo abducente: Geralmente melhora com suspensão do medicamento e altas doses de esteroides8).
O tempo de início da inflamação orbitária varia de 2 dias a 2 meses após a primeira dose2). Em casos com irAE sistêmica associada (miosite, miocardite, colite), deve-se atentar para a gravidade.
A causa fundamental do irAE ocular induzido por ICI é o desencadeamento de uma reação autoimune devido à liberação dos checkpoints imunológicos das células T1).
Os ICIs liberam os checkpoints imunológicos das células T para atacar o câncer, mas também rompem simultaneamente o privilégio imunológico dependente de PD-L1 nos tecidos oculares1). O mecanismo fisiopatológico é classificado em 3 tipos (ver seção 6): ① Reação cruzada entre células T antitumorais e tecidos oculares contendo melanina (reação semelhante à VKH), ② Vasculite retiniana por efeito bystander, ③ Inflamação mediada por autoanticorpos, como mecanismos principais.
O diagnóstico de irAE ocular relacionado a ICI baseia-se na relação temporal entre o histórico de uso de ICI e os achados oculares. Realize a triagem básica de acordo com as diretrizes de tratamento de uveíte (2019)3). O princípio do diagnóstico é confirmar a relação temporal entre o uso do medicamento suspeito e o aparecimento dos sintomas, e excluir outras causas.
| Localização | Exame principal | Objetivo |
|---|---|---|
| Segmento anterior | Lâmpada de fenda | Células inflamatórias na câmara anterior, flare, achados da córnea |
| Segmento posterior | OCT e FA | Perda de sinal da camada externa da retina, extravasamento vascular, edema macular cistóide1) |
| Segmento posterior | Eletrorretinografia (ERG) | Avaliação da função de bastonetes e cones na retinopatia tipo MAR |
| Órbita | RM | Aumento dos músculos extraoculares e realce pelo contraste, inflamação da gordura orbitária2) |
Na uveíte anterior, é necessário diferenciar entre uveíte infecciosa e não infecciosa. A reação semelhante a VKH é clinicamente similar à VKH primária, mas o histórico de uso de ICI para melanoma é uma pista importante 1, 10). Na miosite orbitária, é necessário diferenciar de oftalmopatia tireoidiana, doença relacionada a IgG4 e inflamação orbitária idiopática 2). A retinopatia semelhante a MAR (melanoma-associated retinopathy) requer diferenciação de síndrome paraneoplásica 1). Uveíte infecciosa e tumores intraoculares metastáticos (síndrome mascarada) também devem ser excluídos.
O tratamento é individualizado em consulta com o oncologista e o oftalmologista de acordo com o grau CTCAE. O princípio do tratamento é suspender o medicamento suspeito, mas como o efeito antitumoral dos ICIs está diretamente ligado à vida, a decisão de suspensão deve ser tomada com cautela por uma equipe multidisciplinar.
| Grau | Gravidade | Manejo oftalmológico | Continuidade do ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | Leve (assintomático, apenas achados de lâmpada de fenda) | Colírio de esteroide: Rinderon® 0,1% 4-6 vezes ao dia | Pode continuar |
| 2 | Moderado (redução da acuidade visual em 1 nível, inflamação da câmara anterior) | Injeção subtenoniana: triancinolona 20 mg + colírio de esteroide reforçado | Continuar com cautela |
| 3 | Grave (redução da acuidade visual ≥2 níveis, panuveíte) | Prednisolona sistêmica 1-2 mg/kg/dia com redução gradual (após melhora dos sintomas oculares) | Suspender ICI |
| 4 | Risco de cegueira | Pulso de esteroide: Solu-Medrol 1 g/dia × 3 dias + imunossupressor | Suspender, difícil reiniciar |
Uveíte anterior (Grau 1-2)
Casos moderados e inflamação do segmento posterior
Condições especiais
Raramente é necessário interromper o ICI. Nos graus 1–2, muitas vezes é possível controlar com colírios de esteroides ou injeção local enquanto se continua o ICI. No grau 3 ou superior (piora da visão em 2 etapas ou mais, panuveíte), recomenda-se corticosteroide sistêmico e interrupção do ICI 5). No grau 4, com risco de cegueira, a retomada pode ser difícil. A decisão de interromper ou retomar deve sempre ser tomada em consulta com o oncologista clínico.
Após controle adequado da inflamação (grau 1 ou inferior), a retomada pode ser considerada em consulta com o oncologista clínico. No entanto, em panuveíte semelhante à VKH e outras irAE oculares graves, o risco de recorrência é alto, e a viabilidade da retomada é avaliada individualmente. Após a retomada, é necessário acompanhamento oftalmológico rigoroso 6).
O olho é um órgão com privilégio imune, e os seguintes mecanismos suprimem a inflamação mediada por células T 1).
Os ICIs têm como alvo direto os mecanismos de privilégio imune dependentes de PD-1/PD-L1, resultando no risco de ativação de células T intraoculares 1).
Haliyur et al. (2025) classificaram as irAE do segmento posterior induzidas por ICI em 3 tipos 1).
Tipo 1: Reatividade Cruzada de Células T
Tipo 1a: Células T antitumorais reagem de forma cruzada com tecidos oculares contendo melanina, causando panuveíte semelhante à VKH. Ocorre em 5–14% dos pacientes com melanoma 1).
Tipo 1b: Células T de memória residentes em tecidos específicos do olho são expandidas e ativadas por ICI, causando retinopatia autoimune1).
Tipo 2: Vasculite Bystander
O aumento da inflamação sistêmica associado ao uso de ICI rompe inespecificamente a barreira hematorretiniana1).
O infiltrado linfoplasmocitário perivascular por células T CD4+ e o aumento da expressão de moléculas de adesão causam vasculite retiniana e oclusão arteriovenosa1).
Tipo 3: Mediado por Autoanticorpos
PD-1 também é expresso em células B, e os ICIs induzem a expansão da linhagem de células B e a produção de autoanticorpos específicos de tecido a partir de plasmócitos1).
Também está envolvido na exacerbação de síndromes paraneoplásicas (como retinopatia semelhante à MAR)1).
Os achados clínicos não se limitam a um único mecanismo; múltiplos mecanismos podem se sobrepor. A panuveíte semelhante à VKH (Tipo 1a) apresenta descolamento exsudativo da retina e hiperfluorescência coroidal, e a distinção clínica da doença de Harada pode ser difícil em alguns casos1).
O inibidor de CTLA-4 (ipilimumabe) causa inflamação orbitária com maior frequência2). Quadros clínicos semelhantes também foram relatados com inibidores de PD-1/PD-L12). A RM mostra aumento dos músculos extraoculares, realce pelo contraste e alterações inflamatórias na gordura orbitária, com tendência a aparecimento bilateral2).
Com a rápida expansão das indicações de ICI, espera-se que o número de casos de irAE ocular relacionada a ICI aumente nas próximas décadas1).
Atualmente, a compreensão fisiopatológica das irAE do segmento posterior baseia-se principalmente em relatos de casos e séries de casos, e critérios diagnósticos e diretrizes de tratamento não foram estabelecidos 1). O desenvolvimento de protocolos de colaboração entre oncologia e oftalmologia é urgente.
