Os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) são anticorpos monoclonais que inibem moléculas de checkpoint, que funcionam como freios das células T, potencializando a resposta imune contra células cancerígenas1). Embora tenham revolucionado o tratamento do câncer, os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs), que causam inflamação inespecífica em locais além do tumor, tornam-se um problema1).
As principais moléculas-alvo e medicamentos representativos são mostrados abaixo1).
| Molécula alvo | Medicamentos representativos |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumabe (Yervoy®), Tremelimumabe |
| PD-1 | Nivolumabe (Opdivo®), Pembrolizumabe (Keytruda®), Cemiplimabe |
| PD-L1 | Atezolizumabe (Tecentriq®), Avelumabe, Durvalumabe |
O CTLA-4 regula a ativação de células T nos linfonodos, enquanto o PD-1 suprime a resposta das células T nos tecidos periféricos1). A inibição desses mecanismos promove a imunidade antitumoral, mas também pode desencadear reações autoimunes. Os ICIs são uma das principais causas de uveíte medicamentosa4,5).
A incidência de irAE ocular é de 1 a 3%1). A inflamação do segmento posterior (retina e coroide) representa cerca de 5 a 20% de todos os irAE oculares, mas é mais grave e pode levar a danos visuais permanentes se não tratada adequadamente1). Com a expansão das indicações dos ICIs, o reconhecimento por oftalmologistas e oncologistas torna-se cada vez mais importante.
Os irAE oculares ocorrem em 1 a 3% dos casos no geral1). Há diferenças conforme o tipo de medicamento: cerca de 1% com CTLA-4 isolado, 0,3 a 0,6% com PD-1 isolado, e um risco 2 a 3 vezes maior com a combinação de ambos4). A maioria são olho seco ou uveíte anterior, mas a inflamação do segmento posterior (5 a 20% de todos os irAE oculares) pode ser uma complicação grave que afeta o prognóstico visual.
Na uveíte, os principais sintomas são hiperemia, visão turva, fotofobia e dor ocular. Na inflamação do segmento posterior, ocorrem diminuição da acuidade visual, moscas volantes e metamorfopsia1). Na miosite orbital, observam-se diplopia, ptose palpebral e proptose2). No olho seco, os principais sintomas são sensação de ressecamento e sensação de corpo estranho.
Os irAEs oculares relacionados ao ICI podem ocorrer em praticamente todas as regiões do olho.
Segmento anterior e superfície ocular
Olho seco (mais frequente): Inibidores de PD-1/PD-L1 podem causar diminuição da secreção lacrimal semelhante à síndrome de Sjögren.
Uveíte anterior: Células inflamatórias e flare na câmara anterior. Representa 30–40% de todos os irAE oculares. A maioria dos casos responde a colírios de corticosteroides7).
Erosão corneana: Pode ocorrer como parte da síndrome semelhante à doença de Behçet.
Segmento posterior
Panuveíte semelhante à VKH: Descolamento seroso da retina e edema do disco óptico. Ocorre em 5–14% dos pacientes com ICI para melanoma1). O mecanismo envolve reação cruzada com células contendo melanina.
Vasculite retiniana: vazamento vascular, edema macular, oclusão arteriovenosa. 5–10% dos irAEs oculares totais4).
Edema macular cistóide: ocorre com nivolumabe, etc. Confirmado por OCT1).
Órbita
Miosite orbitária (mais comum com anti-CTLA-4): tende a ser bilateral. RM mostra aumento e realce dos músculos extraoculares2).
Paniculite orbitária: pode se estender ao ápice orbitário e fissura orbitária superior2).
Inflamação semelhante à oftalmopatia tireoidiana: Também ocorre em pacientes com função tireoidiana normal.
Nervo
Miastenia gravis ocular: Associada à produção de anticorpos anti-AChR. Relatada com pembrolizumabe9).
Neurite óptica: O tratamento precoce com corticosteroides pode preservar a visão8).
Paralisia do nervo abducente: Geralmente melhora com a suspensão do medicamento e altas doses de corticosteroides8).
O início da inflamação orbital varia de 2 dias a 2 meses após a primeira administração2). Em casos de combinação com irAE sistêmicos (miosite, miocardite, colite), deve-se atentar para a gravidade.
A causa fundamental dos irAE oculares induzidos por ICI é o desencadeamento de uma reação autoimune devido à liberação do checkpoint imunológico das células T1).
Os ICIs ativam as células T ao liberar os checkpoints imunológicos para atacar o câncer, mas também rompem o privilégio imunológico dependente de PD-L1 nos tecidos oculares1). O mecanismo patológico é classificado em três tipos (veja seção 6): ① reação cruzada entre células T antitumorais e tecidos oculares contendo melanina (reação tipo VKH), ② vasculite retiniana por efeito bystander e ③ inflamação mediada por autoanticorpos, como principais mecanismos.
O diagnóstico de irAE ocular relacionado a ICI baseia-se na associação temporal entre o uso de ICI e os achados oculares. Realize uma triagem básica de uveíte, confirme a relação temporal entre o uso do medicamento suspeito e o aparecimento dos sintomas, e exclua outras causas como princípio diagnóstico3).
| Parte | Principal exame | Objetivo |
|---|---|---|
| Segmento anterior | Lâmpada de fenda | Células inflamatórias e flare na câmara anterior, achados da córnea |
| Segmento posterior | OCT / AF | Perda do sinal das camadas externas da retina, extravasamento vascular, edema macular cistóide1) |
| Segmento posterior | Eletrorretinograma (ERG) | Avaliação da função de bastonetes e cones na retinopatia tipo MAR |
| Órbita | RM | Aumento dos músculos extraoculares e realce pelo contraste, inflamação da gordura orbitária2) |
Na uveíte anterior, é necessário diferenciar de uveítes infecciosas e não infecciosas. A reação semelhante à VKH é clinicamente similar à VKH primária, mas o histórico de uso de ICI para melanoma é uma pista importante 1, 10). Na miossite orbitária, é necessário diferenciar de oftalmopatia tireoidiana, doença relacionada a IgG4 e inflamação orbitária idiopática 2). A retinopatia semelhante à MAR (melanoma-associated retinopathy) requer diferenciação de síndrome paraneoplásica 1). Uveíte infecciosa e tumor intraocular metastático (síndrome do disfarce) também devem ser incluídos na exclusão.
O tratamento é individualizado de acordo com o grau CTCAE, em consulta com o oncologista clínico e o oftalmologista. Em casos graves, considera-se a interrupção do ICI, mas como o efeito antitumoral está diretamente ligado à vida, a decisão de suspender ou reiniciar deve ser cuidadosamente tomada por uma equipe multidisciplinar.
| Grau | Gravidade | Manejo oftalmológico | Possibilidade de continuar ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | Leve (assintomático, apenas achados à lâmpada de fenda) | Colírio de corticosteroide: Rinderon® 0,1% 4 a 6 vezes ao dia | Pode continuar |
| 2 | Moderada (redução de 1 linha na acuidade visual, inflamação da câmara anterior) | Injeção subtenoniana: triancinolona 20 mg + reforço do colírio de corticosteroide | Continuar com cautela |
| 3 | Grave (perda de visão ≥2 linhas ou panuveíte) | PSL sistêmico 1–2 mg/kg/dia, redução gradual (após melhora dos sintomas oculares) | Suspensão do ICI |
| 4 | Risco de cegueira | Pulsoterapia com esteroides: Solu-Medrol® 1 g/dia × 3 dias + imunossupressor | Suspensão e difícil retomada |
Uveíte anterior (Grau 1–2)
Inflamação moderada e do segmento posterior
Condições especiais
Raramente é necessário suspender o ICI. Nos graus 1 a 2, geralmente é possível continuar o ICI com colírios de esteroides ou injeção local. Nos graus 3 ou mais (diminuição da visão em 2 ou mais etapas, pan-uveíte), considerar esteroides sistêmicos e interrupção do ICI5). No grau 4, com risco de cegueira, a retomada pode ser difícil. A decisão de suspender ou retomar deve sempre ser tomada em conjunto com o oncologista clínico.
Após a inflamação estar suficientemente controlada (Grau 1 ou inferior), a reintrodução pode ser considerada em consulta com o oncologista. No entanto, em irAEs oculares graves, como panuveíte tipo VKH, o risco de recidiva é alto, e a decisão de reintroduzir deve ser avaliada individualmente. Após a reintrodução, é necessário um acompanhamento oftalmológico rigoroso6).
O olho é um órgão com privilégio imune, e os seguintes mecanismos suprimem a inflamação mediada por células T1).
Os ICIs têm como alvo direto esses mecanismos de privilégio imunológico dependentes de PD-1/PD-L1, gerando risco de ativação de células T intraoculares1).
Haliyur et al. (2025) classificaram as irAE oculares posteriores induzidas por ICI em 3 tipos1).
Tipo 1: Reação cruzada de células T
Tipo 1a: Células T antitumorais reagem de forma cruzada com tecidos oculares, como células contendo melanina, desencadeando panuveíte semelhante a VKH. Ocorre em 5–14% dos pacientes com melanoma1).
Tipo 1b: Células T de memória residentes em tecidos oculares específicos são expandidas e ativadas por ICI, causando retinopatia autoimune1).
Tipo 2: Vasculite por espectador
O aumento sistêmico da inflamação associado ao uso de ICI rompe inespecificamente a barreira hemato-retiniana1).
A infiltração de linfócitos plasmocitários perivasculares por células T CD4+ e o aumento da expressão de moléculas de adesão causam vasculite retiniana e oclusão arteriovenosa1).
Tipo 3: mediado por autoanticorpos
O PD-1 também é expresso em células B, e os ICIs induzem a expansão da linhagem de células B e a produção de autoanticorpos tecido-específicos a partir de plasmócitos1).
Também está envolvido na exacerbação de síndromes paraneoplásicas (como retinopatia tipo MAR)1).
Os achados clínicos não se limitam a um único mecanismo; múltiplos mecanismos podem se sobrepor. A panuveíte semelhante à VKH (Tipo 1a) apresenta descolamento exsudativo da retina e hiperfluorescência coroidal, podendo ser difícil de distinguir clinicamente da doença de Harada1).
O inibidor anti-CTLA-4 (ipilimumabe) é o que mais frequentemente causa inflamação orbitária2). Achados clínicos semelhantes também foram relatados com inibidores de PD-1/PD-L12). A RM mostra aumento e realce dos músculos extraoculares e alterações inflamatórias na gordura orbitária, com tendência a aparecimento bilateral2).
Com a rápida expansão das indicações de ICI, prevê-se que o número de casos de irAE ocular relacionado a ICI aumente nas próximas décadas1).
Atualmente, a compreensão da patologia das irAEs do segmento posterior baseia-se principalmente em relatos de casos e séries de casos, e critérios diagnósticos e diretrizes de tratamento ainda não foram estabelecidos1). É urgente desenvolver protocolos de colaboração entre oncologistas e oftalmologistas.
