Inhibitor checkpoint imun (ICI) adalah antibodi monoklonal yang menghambat molekul checkpoint yang berperan sebagai rem sel T, sehingga meningkatkan respons imun terhadap sel kanker1). Meskipun telah merevolusi pengobatan kanker, ICI juga menimbulkan masalah berupa efek samping terkait imun (irAE) yang menyebabkan peradangan nonspesifik di luar tumor1).
Molekul target utama dan obat representatif ditunjukkan di bawah ini1).
| Molekul target | Obat perwakilan |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab (Yervoy®), Tremelimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 mengontrol aktivasi sel T di kelenjar getah bening, sedangkan PD-1 menekan respons sel T di jaringan perifer1). Penghambatan ini meningkatkan imunitas antitumor, tetapi juga dapat memicu reaksi autoimun. ICI merupakan salah satu obat penyebab penting uveitis akibat obat4,5).
Insidensi irAE okular adalah 1–3%1). Peradangan segmen posterior (retina dan koroid) mencakup sekitar 5–20% dari seluruh irAE okular, namun tingkat keparahannya tinggi dan dapat menyebabkan gangguan penglihatan permanen jika tidak ditangani dengan tepat1). Seiring meluasnya indikasi asuransi ICI, kesadaran di bidang oftalmologi dan onkologi menjadi semakin penting.
Efek samping mata terkait imun (irAE) terjadi pada 1–3% kasus secara keseluruhan1). Frekuensinya bervariasi tergantung jenis obat: sekitar 1% dengan CTLA-4 tunggal, 0,3–0,6% dengan PD-1 tunggal, dan risiko meningkat 2–3 kali lipat dengan kombinasi kedua obat4). Sebagian besar berupa mata kering atau uveitis anterior, namun peradangan segmen posterior (5–20% dari seluruh irAE mata) dapat menjadi komplikasi serius yang memengaruhi prognosis penglihatan.
Pada uveitis, gejala utamanya adalah kemerahan mata, penglihatan kabur, fotofobia, dan nyeri mata. Pada peradangan segmen posterior, terjadi penurunan ketajaman penglihatan, floaters, dan metamorfopsia 1). Pada miositis orbita, ditemukan diplopia, ptosis, dan proptosis 2). Pada mata kering, gejala utamanya adalah sensasi kering dan sensasi benda asing.
IrAE mata terkait ICI dapat terjadi di hampir seluruh area mata.
Segmen Anterior/Permukaan Mata
Mata kering (paling sering): Pada penghambat PD-1/PD-L1, dapat terjadi penurunan produksi air mata seperti sindrom Sjögren.
Uveitis anterior: Sel inflamasi dan flare di bilik mata depan. Mencakup 30–40% dari seluruh irAE okular. Sebagian besar kasus merespons tetes mata steroid7).
Erosi kornea: Dapat muncul sebagai bagian dari sindrom mirip Behçet.
Segmen Posterior
Panuveitis mirip VKH: Ablasio retina eksudatif dan edema papil saraf optik. Terjadi pada 5–14% pasien melanoma yang menerima ICI1). Mekanismenya adalah reaksi silang terhadap sel yang mengandung melanin.
Vaskulitis retina: kebocoran vaskular, edema makula, oklusi arteri-vena. 5–10% dari seluruh irAE okular4).
Edema makula kistoid: terjadi dengan nivolumab, dll. Dikonfirmasi dengan OCT1).
Orbita
Miositis orbita (paling sering dengan anti-CTLA-4): cenderung muncul bilateral. MRI menunjukkan pembesaran otot ekstraokular dan peningkatan kontras2).
Peradangan lemak orbita: dapat meluas hingga apeks orbita dan fisura orbitalis superior2).
Peradangan mirip tiroid oftalmopati: Dapat muncul bahkan pada pasien dengan fungsi tiroid normal.
Saraf
Miastenia gravis tipe okular: Disertai produksi antibodi anti-AChR. Dilaporkan pada penggunaan pembrolizumab9).
Neuritis optik: Penglihatan dapat dipertahankan dengan terapi steroid dini8).
Paralisis saraf abdusen: Sering membaik dengan penghentian obat dan steroid dosis tinggi8).
Waktu timbulnya peradangan orbita bervariasi dari 2 hari hingga 2 bulan setelah pemberian dosis pertama2). Pada kasus yang disertai irAE sistemik (miositis, miokarditis, kolitis), perhatikan risiko perburukan.
Penyebab mendasar dari irAE okular akibat ICI adalah timbulnya reaksi autoimun akibat pelepasan checkpoint imun sel T1).
ICI mengaktifkan sel T dengan melepaskan checkpoint imun untuk menyerang kanker, tetapi juga secara bersamaan mengganggu hak istimewa imun yang bergantung pada PD-L1 di jaringan mata1). Mekanisme patofisiologis diklasifikasikan menjadi 3 tipe (lihat bagian 6): ① reaksi silang antara sel T antitumor dan jaringan mata yang mengandung melanin (reaksi mirip VKH), ② vaskulitis retina akibat efek bystander, dan ③ peradangan yang dimediasi autoantibodi, sebagai mekanisme utama.
Diagnosis irAE mata terkait ICI didasarkan pada hubungan temporal antara riwayat penggunaan ICI dan temuan mata. Prinsip diagnosis adalah melakukan skrining uveitis dasar, memastikan hubungan temporal antara penggunaan obat yang dicurigai dan timbulnya gejala, serta menyingkirkan penyebab lain3).
| Lokasi | Pemeriksaan utama | Tujuan |
|---|---|---|
| Segmen anterior | Mikroskop slit-lamp | Sel inflamasi bilik anterior, flare, temuan kornea |
| Segmen posterior | OCT/FA | Hilangnya sinyal lapisan luar retina, kebocoran pembuluh darah, edema makula kistik 1) |
| Segmen posterior | Elektroretinografi (ERG) | Penilaian fungsi batang dan kerucut pada retinopati mirip MAR |
| Orbita | MRI | Pembesaran otot ekstraokular, peningkatan kontras, peradangan lemak orbita2) |
Pada uveitis anterior, perlu dibedakan dengan uveitis infeksius dan non-infeksius. Reaksi mirip VKH secara klinis mirip dengan VKH primer, tetapi riwayat penggunaan ICI untuk melanoma merupakan petunjuk penting 1, 10). Pada miositis orbita, perlu dibedakan dengan oftalmopati tiroid, penyakit terkait IgG4, dan peradangan orbita idiopatik 2). Retinopati mirip MAR (melanoma-associated retinopathy) perlu dibedakan dengan sindrom paraneoplastik 1). Uveitis infeksius dan tumor intraokular metastatik (sindrom mimikri) juga termasuk dalam pengecualian.
Perawatan dilakukan secara individual berdasarkan CTCAE Grade setelah diskusi antara ahli onkologi medis dan dokter mata. Pada kasus berat, pertimbangkan penghentian ICI, namun karena efek antitumor berkaitan langsung dengan kelangsungan hidup, keputusan untuk menghentikan atau melanjutkan harus dilakukan secara hati-hati oleh tim multidisiplin.
| Grade | Tingkat Keparahan | Manajemen Oftalmologi | Kelayakan Melanjutkan ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | Ringan (tanpa gejala, hanya temuan slit-lamp) | Tetes mata steroid: Rinderon® 0,1% 4–6 kali sehari | Dapat dilanjutkan |
| 2 | Sedang (penurunan visus 1 tingkat, inflamasi bilik mata depan) | Injeksi sub-Tenon: triamsinolon 20 mg + tetes mata steroid diperkuat | Lanjutkan dengan hati-hati |
| 3 | Berat (penurunan penglihatan ≥2 tingkat atau panuveitis) | PSL sistemik 1–2 mg/kg/hari, diturunkan bertahap (setelah perbaikan gejala mata) | Hentikan ICI |
| 4 | Risiko kebutaan | Steroid pulse: Solu-Medrol® 1 g/hari × 3 hari + obat imunosupresif | Hentikan, sulit untuk memulai kembali |
Uveitis Anterior (Grade 1–2)
Inflamasi Segmen Posterior Sedang
Kondisi patologis khusus
Penghentian ICI jarang diperlukan. Pada Grade 1–2, seringkali dapat ditangani dengan tetes steroid atau injeksi lokal sambil melanjutkan ICI. Pada Grade 3 atau lebih (penurunan penglihatan ≥2 langkah, panoftalmitis), pertimbangkan steroid sistemik dan penghentian ICI 5). Pada Grade 4 dengan risiko kebutaan, restart mungkin sulit. Keputusan penghentian/restart harus selalu dilakukan setelah berkonsultasi dengan dokter onkologi medis.
Setelah peradangan terkontrol dengan baik (Grade 1 atau kurang), pertimbangan untuk melanjutkan terapi dapat dilakukan setelah berkonsultasi dengan onkolog. Namun, pada irAE okular berat seperti panuveitis mirip VKH, risiko kekambuhan tinggi, sehingga keputusan untuk melanjutkan harus dinilai secara individual. Setelah melanjutkan, diperlukan pemantauan ketat oleh dokter mata6).
Mata adalah organ dengan privilege imun, di mana mekanisme berikut menekan peradangan yang dimediasi sel T1).
ICI secara langsung menargetkan mekanisme hak istimewa imun yang bergantung pada PD-1/PD-L1 ini, sehingga menimbulkan risiko aktivasi sel T intraokular1).
Haliyur dkk. (2025) mengklasifikasikan irAE okular posterior yang diinduksi ICI menjadi 3 tipe1).
Tipe 1: Reaksi silang sel T
Tipe 1a: Sel T antitumor bereaksi silang dengan jaringan okular seperti sel yang mengandung melanin, menyebabkan panuveitis mirip VKH. Terjadi pada 5–14% pasien melanoma1).
Tipe 1b: Sel T memori residen jaringan spesifik okular diperluas dan diaktifkan oleh ICI, menyebabkan retinopati autoimun1).
Tipe 2: Vaskulitis bystander
Peningkatan inflamasi sistemik terkait penggunaan ICI secara non-spesifik merusak sawar darah-retina1).
Infiltrasi limfosit plasma perivaskular oleh sel T CD4+ dan peningkatan ekspresi molekul adhesi menyebabkan vaskulitis retina serta oklusi arteri-vena1).
Tipe 3: Dimediasi autoantibodi
PD-1 juga diekspresikan pada sel B, dan ICI menginduksi ekspansi garis keturunan sel B serta produksi autoantibodi spesifik jaringan dari sel plasma1).
Juga berperan dalam eksaserbasi sindrom paraneoplastik (seperti retinopati mirip MAR)1).
Temuan klinis tidak terbatas pada satu mekanisme saja; beberapa mekanisme dapat tumpang tindih. Panuveitis mirip VKH (Tipe 1a) menunjukkan ablasi retina eksudatif dan hiperfluoresensi koroid, dan mungkin sulit dibedakan secara klinis dari penyakit Harada1).
Penghambat anti-CTLA-4 (ipilimumab) paling sering menyebabkan peradangan orbita2). Gambaran klinis serupa juga telah dilaporkan dengan penghambat anti-PD-1/PD-L12). MRI menunjukkan pembesaran otot ekstraokular dengan peningkatan kontras dan perubahan inflamasi pada lemak orbita, yang cenderung muncul bilateral2).
Dengan perluasan indikasi ICI yang pesat, diperkirakan jumlah kasus irAE mata terkait ICI akan meningkat dalam beberapa dekade mendatang1).
Saat ini, pemahaman tentang patofisiologi irAE segmen posterior mata terutama didasarkan pada laporan kasus dan seri kasus, dan kriteria diagnosis serta pedoman pengobatan belum ditetapkan1). Pengembangan protokol kolaborasi antara onkologi dan oftalmologi sangat mendesak.
