Inhibitor checkpoint imun (ICI) adalah antibodi monoklonal yang menghambat molekul checkpoint yang berperan sebagai rem sel T, sehingga meningkatkan respons imun terhadap sel kanker 1). Meskipun telah merevolusi pengobatan kanker, ICI juga menimbulkan efek samping imun terkait (irAE) berupa peradangan nonspesifik di luar tumor 1).
Berikut adalah molekul target utama dan obat perwakilan 1).
| Molekul Target | Obat Perwakilan |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab (Yervoy®), Tremelimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 mengatur aktivasi sel T di kelenjar getah bening, sedangkan PD-1 menekan respons sel T di jaringan perifer1). Penghambatan ini meningkatkan imunitas antitumor, tetapi juga dapat memicu reaksi autoimun. Dalam pedoman tata laksana uveitis (2019), ICI disebutkan sebagai obat penyebab penting uveitis akibat obat3).
Insidens irAE okular adalah 1–3%1). Peradangan segmen posterior (retina/koroid) mencakup sekitar 5–20% dari seluruh irAE okular, namun tingkat keparahannya tinggi dan dapat menyebabkan gangguan penglihatan permanen jika tidak ditangani dengan tepat1). Seiring meluasnya indikasi asuransi ICI, kesadaran di bidang oftalmologi dan onkologi menjadi semakin penting.
irAE okular secara keseluruhan terjadi dengan frekuensi 1–3%1). Terdapat perbedaan tergantung jenis obat: sekitar 1% dengan CTLA-4 tunggal, 0,3–0,6% dengan PD-1 tunggal, dan peningkatan risiko 2–3 kali lipat dengan kombinasi kedua obat4). Sebagian besar adalah mata kering atau uveitis anterior, namun peradangan segmen posterior (5–20% dari seluruh irAE okular) dapat menjadi komplikasi berat yang memengaruhi prognosis penglihatan.
Pada uveitis, gejala utamanya adalah kemerahan, penglihatan kabur, fotofobia, dan nyeri mata. Pada peradangan segmen posterior, muncul penurunan penglihatan, floaters, dan metamorfopsia1). Pada miositis orbita, terjadi diplopia, ptosis, dan proptosis2). Pada mata kering, gejala utamanya adalah rasa kering dan sensasi benda asing.
irAE okular terkait ICI dapat terjadi di hampir seluruh area mata.
Segmen anterior dan permukaan mata
Mata kering (paling sering): Penghambat PD-1/PD-L1 dapat menyebabkan penurunan sekresi air mata seperti sindrom Sjögren.
Uveitis anterior: Sel inflamasi bilik mata depan dan flare. Mencakup 30-40% dari seluruh irAE okular. Sebagian besar kasus merespons tetes steroid7).
Erosi kornea: Dapat muncul sebagai bagian dari sindrom mirip penyakit Behçet.
Segmen posterior
Panuveitis mirip VKH: Ablasi retina eksudatif dan edema diskus optikus. Terjadi pada 5-14% pasien dengan ICI melanoma1). Mekanismenya adalah reaksi silang dengan sel yang mengandung melanin.
Vaskulitis retina: Kebocoran vaskular, edema makula, oklusi arteri dan vena. Mencakup 5-10% dari seluruh irAE okular4).
Edema makula kistoid: Terjadi dengan nivolumab dll. Dikonfirmasi dengan OCT1).
Orbita
Miositis orbita (paling sering dengan anti-CTLA-4): Cenderung muncul bilateral. MRI menunjukkan pembesaran otot ekstraokular dan peningkatan kontras2).
Peradangan lemak orbita: Dapat meluas ke apeks orbita dan fisura orbitalis superior2).
Peradangan mirip oftalmopati tiroid: Muncul bahkan pada pasien dengan fungsi tiroid normal.
Neurologis
Miastenia gravis okular: Disertai produksi antibodi anti-AChR. Dilaporkan dengan pembrolizumab9).
Neuritis optik: Penglihatan dapat dipertahankan dengan terapi steroid dini8).
Paralisis saraf abdusen: Sering membaik dengan penghentian obat dan steroid dosis tinggi8).
Waktu onset peradangan orbita bervariasi dari 2 hari hingga 2 bulan setelah dosis pertama2). Pada kasus yang disertai irAE sistemik (miositis, miokarditis, kolitis), perhatikan kemungkinan perburukan.
Penyebab mendasar irAE mata akibat ICI adalah timbulnya reaksi autoimun akibat pelepasan checkpoint imun sel T1).
ICI melepaskan checkpoint imun sel T untuk menyerang kanker, tetapi juga secara bersamaan mengganggu hak istimewa imun yang bergantung pada PD-L1 di jaringan mata1). Mekanisme patofisiologi diklasifikasikan menjadi 3 tipe (lihat bagian 6): ① Reaksi silang antara sel T antitumor dan jaringan mata yang mengandung melanin (reaksi mirip VKH), ② Vaskulitis retina akibat efek bystander, ③ Peradangan yang dimediasi autoantibodi, sebagai mekanisme utama.
Diagnosis irAE mata terkait ICI didasarkan pada hubungan temporal antara riwayat penggunaan ICI dan temuan mata. Lakukan skrining dasar sesuai pedoman tata laksana uveitis (2019)3). Prinsip diagnosis adalah memastikan hubungan temporal antara penggunaan obat yang dicurigai dan timbulnya gejala, serta menyingkirkan penyebab lain.
| Lokasi | Pemeriksaan utama | Tujuan |
|---|---|---|
| Segmen anterior | Mikroskop celah lampu | Sel inflamasi bilik anterior, flare, temuan kornea |
| Segmen posterior | OCT dan FA | Hilangnya sinyal lapisan luar retina, kebocoran pembuluh darah, edema makula kistik1) |
| Segmen posterior | Elektroretinografi (ERG) | Evaluasi fungsi batang dan kerucut pada retinopati mirip MAR |
| Orbita | MRI | Pembesaran otot ekstraokular dan peningkatan kontras, peradangan lemak orbita2) |
Pada uveitis anterior, perlu dibedakan antara uveitis infeksius dan non-infeksius. Reaksi mirip VKH secara klinis mirip dengan VKH primer, tetapi riwayat penggunaan ICI untuk melanoma merupakan petunjuk penting 1, 10). Pada miositis orbita, perlu dibedakan dengan oftalmopati tiroid, penyakit terkait IgG4, dan peradangan orbita idiopatik 2). Retinopati mirip MAR (melanoma-associated retinopathy) perlu dibedakan dengan sindrom paraneoplastik 1). Uveitis infeksius dan tumor intraokular metastatik (syndrome masquerade) juga harus disingkirkan.
Terapi diindividualisasikan berdasarkan konsultasi antara onkolog dan dokter mata sesuai dengan derajat CTCAE. Prinsip terapi adalah menghentikan obat yang dicurigai, namun karena efek antitumor ICI berkaitan dengan kehidupan, keputusan penghentian harus dilakukan dengan hati-hati oleh tim multidisiplin.
| Derajat | Keparahan | Manajemen oftalmologi | Kelanjutan ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | Ringan (asimtomatik, hanya temuan slit-lamp) | Tetes steroid: Rinderon® 0.1% 4-6 kali sehari | Dapat dilanjutkan |
| 2 | Sedang (penurunan visus 1 tingkat, peradangan bilik anterior) | Injeksi sub-Tenon: triamsinolon 20 mg + tetes steroid diperkuat | Lanjutkan dengan hati-hati |
| 3 | Berat (penurunan visus ≥2 tingkat, panoftalmitis) | Prednisolon sistemik 1-2 mg/kg/hari tappering (setelah perbaikan gejala okular) | Hentikan ICI |
| 4 | Risiko kebutaan | Steroid pulse: Solu-Medrol 1 g/hari × 3 hari + imunosupresan | Hentikan, sulit untuk melanjutkan |
Uveitis anterior (Grade 1-2)
Kasus sedang dan inflamasi segmen posterior
Kondisi khusus
Jarang diperlukan untuk menghentikan ICI. Pada Grade 1–2, seringkali dapat dikelola dengan tetes steroid atau injeksi lokal sambil melanjutkan ICI. Pada Grade 3 atau lebih (penurunan penglihatan 2 langkah atau lebih, panuveitis), dianjurkan steroid sistemik dan penghentian ICI 5). Pada Grade 4 dengan risiko kebutaan, mungkin sulit untuk memulai kembali. Keputusan untuk menghentikan atau memulai kembali harus selalu dilakukan dengan konsultasi dengan ahli onkologi medis.
Setelah peradangan terkontrol dengan baik (Grade 1 atau kurang), dimulainya kembali dapat dipertimbangkan dengan konsultasi dengan ahli onkologi medis. Namun, pada panuveitis mirip VKH dan irAE okular berat lainnya, risiko kekambuhan tinggi, dan kelayakan dimulainya kembali dinilai secara individual. Setelah dimulainya kembali, diperlukan pemantauan ketat oleh dokter mata 6).
Mata adalah organ dengan privilege imun, dan mekanisme berikut menekan peradangan yang dimediasi sel T 1).
ICI secara langsung menargetkan mekanisme privilege imun yang bergantung pada PD-1/PD-L1, sehingga menimbulkan risiko aktivasi sel T intraokular 1).
Haliyur dkk. (2025) mengklasifikasikan irAE segmen posterior yang diinduksi ICI menjadi 3 tipe 1).
Tipe 1: Reaktivitas Silang Sel T
Tipe 1a: Sel T antitumor bereaksi silang dengan jaringan mata yang mengandung melanin, menyebabkan panuveitis mirip VKH. Terjadi pada 5–14% pasien melanoma 1).
Tipe 1b: Sel T memori residen jaringan spesifik mata diperluas dan diaktifkan oleh ICI, menyebabkan retinopati autoimun1).
Tipe 2: Vaskulitis Bystander
Peningkatan inflamasi sistemik terkait penggunaan ICI secara non-spesifik merusak sawar darah-retina1).
Infiltrasi limfoplasmasit perivaskular oleh sel T CD4+ dan peningkatan ekspresi molekul adhesi menyebabkan vaskulitis retina dan oklusi arteri-vena1).
Tipe 3: Dimediasi Autoantibodi
PD-1 juga diekspresikan pada sel B, dan ICI menginduksi ekspansi garis keturunan sel B dan produksi autoantibodi spesifik jaringan dari sel plasma1).
Juga berperan dalam eksaserbasi sindrom paraneoplastik (seperti retinopati mirip MAR)1).
Temuan klinis tidak terbatas pada satu mekanisme, beberapa mekanisme dapat tumpang tindih. Panuveitis mirip VKH (Tipe 1a) menunjukkan ablasi retina eksudatif dan hiperfluoresensi koroid, dan sulit dibedakan secara klinis dari penyakit Harada dalam beberapa kasus1).
Penghambat CTLA-4 (ipilimumab) paling sering menyebabkan inflamasi orbita2). Gambaran klinis serupa juga dilaporkan dengan penghambat PD-1/PD-L12). MRI menunjukkan pembesaran otot ekstraokular, peningkatan kontras, dan perubahan inflamasi pada lemak orbita, dengan kecenderungan muncul bilateral2).
Dengan perluasan indikasi ICI yang pesat, jumlah kasus irAE okular terkait ICI diperkirakan akan meningkat dalam beberapa dekade mendatang1).
Saat ini, pemahaman patofisiologi irAE segmen posterior terutama didasarkan pada laporan kasus dan seri kasus, dan kriteria diagnostik serta pedoman pengobatan belum ditetapkan 1). Pengembangan protokol kolaborasi antara onkologi dan oftalmologi sangat mendesak.
