ยา immune checkpoint inhibitor (ICI) เป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่ยับยั้งโมเลกุล checkpoint ซึ่งทำหน้าที่เป็นเบรกของ T cell เพื่อเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อเซลล์มะเร็ง1) แม้จะปฏิวัติการรักษามะเร็ง แต่ก็เกิดปัญหาจากเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน (irAE) ซึ่งทำให้เกิดการอักเสบที่ไม่จำเพาะในบริเวณอื่นนอกเหนือจากเนื้องอก1)
โมเลกุลเป้าหมายหลักและยาตัวแทนแสดงไว้ด้านล่าง1)
| โมเลกุลเป้าหมาย | ยาตัวแทน |
|---|---|
| CTLA-4 | อิพิลิมูแมบ (ยาเวอร์วอย®), เทรเมลิมูแมบ |
| PD-1 | นิโวลูแมบ (ออปดิโว®), เพมโบรลิซูแมบ (คีย์ทรูดา®), เซมิพลิแมบ |
| PD-L1 | อะทีโซลิซูแมบ (เทเซนทริก®), อะเวลูแมบ, ดูร์วาลูแมบ |
CTLA-4 ควบคุมการกระตุ้น T เซลล์ในต่อมน้ำเหลือง ส่วน PD-1 ยับยั้งการตอบสนองของ T เซลล์ในเนื้อเยื่อส่วนปลาย1) การยับยั้งเหล่านี้ช่วยส่งเสริมภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก แต่ก็สามารถกระตุ้นปฏิกิริยาภูมิต้านตนเองได้เช่นกัน ICI เป็นหนึ่งในยาสำคัญที่ทำให้เกิดม่านตาอักเสบจากยา4,5)
อุบัติการณ์ของ irAE ทางตาอยู่ที่ 1–3%1) การอักเสบของส่วนหลังของตา (จอประสาทตาและคอรอยด์) คิดเป็นประมาณ 5–20% ของ irAE ทางตาทั้งหมด แต่มีความรุนแรงสูง และหากไม่ได้รับการจัดการอย่างเหมาะสม อาจนำไปสู่ความบกพร่องทางการมองเห็นถาวรได้1) เมื่อข้อบ่งชี้การใช้ ICI ตามสิทธิประโยชน์ขยายตัวมากขึ้น ความตระหนักรู้ทั้งในสาขาจักษุวิทยาและมะเร็งวิทยาจึงมีความสำคัญยิ่งขึ้น
irAE ทางตาเกิดขึ้นโดยรวมประมาณ 1-3% 1) ความถี่แตกต่างกันตามชนิดของยา โดย CTLA-4 เพียงอย่างเดียวประมาณ 1%, PD-1 เพียงอย่างเดียว 0.3-0.6% และการใช้ยาสองชนิดร่วมกันเพิ่มความเสี่ยง 2-3 เท่า 4) ส่วนใหญ่เป็นตาแห้งหรือม่านตาอักเสบส่วนหน้า แต่ม่านตาอักเสบส่วนหลัง (5-20% ของ irAE ทางตาทั้งหมด) อาจเป็นภาวะแทรกซ้อนรุนแรงที่ส่งผลต่อการพยากรณ์การมองเห็น
ในม่านตาอักเสบ อาการหลักคือ ตาแดง ตาพร่า กลัวแสง และปวดตา ในกรณีการอักเสบของส่วนหลังของตา จะมีอาการตามัว เห็นจุดลอย และเห็นภาพผิดรูป1) ในกล้ามเนื้อตาอักเสบ จะมีอาการเห็นภาพซ้อน หนังตาตก และตาโปน2) ในตาแห้ง อาการหลักคือ ความรู้สึกแห้งและรู้สึกมีสิ่งแปลกปลอม
ICI ที่เกี่ยวข้องกับ irAE ทางตาสามารถเกิดขึ้นได้ในเกือบทุกบริเวณของดวงตา
ส่วนหน้าของตาและผิวตา
ตาแห้ง (พบบ่อยที่สุด): ยายับยั้ง PD-1/PD-L1 อาจทำให้การหลั่งน้ำตาลดลงคล้ายกลุ่มอาการ Sjögren
ม่านตาอักเสบส่วนหน้า: เซลล์อักเสบและเฟลร์ในช่องหน้าตา คิดเป็น 30–40% ของ irAE ทางตาทั้งหมด ผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองต่อยาหยอดตาสเตียรอยด์7)
การสึกกร่อนของกระจกตา: อาจเกิดขึ้นเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มอาการคล้าย Behçet
ส่วนหลังของตา
ม่านตาอักเสบทั่วทั้งลูกตาคล้าย VKH: จอประสาทตาลอกแบบมีน้ำใต้จอประสาทตา และบวมของหัวประสาทตา เกิดใน 5–14% ของผู้ที่ได้รับ ICI สำหรับมะเร็งผิวหนังเมลาโนมา1) กลไกเกิดจากปฏิกิริยาข้ามกับเซลล์ที่มีเมลานิน
จอประสาทตาอักเสบจากหลอดเลือด (Retinal vasculitis): การรั่วของหลอดเลือด, จุดภาพชัดบวมน้ำ, การอุดตันของหลอดเลือดแดงและดำ พบใน 5–10% ของ irAE ทางตาทั้งหมด4)
จอประสาทตาบวมน้ำชนิดถุงน้ำ (Cystoid macular edema): เกิดจากยา nivolumab เป็นต้น ยืนยันด้วย OCT1)
เบ้าตา
กล้ามเนื้อเบ้าตาอักเสบ (Orbital myositis) (พบมากที่สุดในยาต้าน CTLA-4): มักเกิดทั้งสองข้าง MRI พบกล้ามเนื้อนอกลูกตาโตและมีการเพิ่มการสะสมของสารทึบรังสี2)
ไขมันเบ้าตาอักเสบ (Orbital fat inflammation): อาจลุกลามถึงปลายเบ้าตาและรอยแยกเบ้าตาส่วนบน2)
การอักเสบคล้ายโรคตาของต่อมไทรอยด์ : สามารถเกิดขึ้นได้แม้ในผู้ที่มีการทำงานของต่อมไทรอยด์ปกติ
ระบบประสาท
โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงชนิดตาชนิด myasthenia gravis : ร่วมกับการสร้างแอนติบอดีต่อ AChR มีรายงานในยาเพมโบรลิซูแมบ9)
โรคประสาทตาอักเสบ : การรักษาด้วยสเตียรอยด์ตั้งแต่เนิ่นๆ สามารถรักษาการมองเห็นไว้ได้8)
อัมพาตของเส้นประสาทแอบดูเซนส์ : มักดีขึ้นเมื่อหยุดยาและใช้สเตียรอยด์ขนาดสูง8)
ระยะเวลาการเกิดการอักเสบของเบ้าตามีความหลากหลาย ตั้งแต่ 2 วันถึง 2 เดือนหลังการให้ยาครั้งแรก2) ในกรณีที่เกิดร่วมกับ irAE ทั่วร่างกาย (กล้ามเนื้ออักเสบ กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ ลำไส้ใหญ่อักเสบ) ต้องระวังการรุนแรงของโรค
สาเหตุพื้นฐานของ irAE ทางตาที่เกิดจาก ICI คือการกระตุ้นปฏิกิริยาภูมิต้านตนเองที่เกิดจากการปลดล็อกจุดตรวจภูมิคุ้มกันของทีเซลล์1)
ICI จะปลดล็อก immune checkpoint ของ T cell เพื่อให้โจมตีมะเร็ง แต่ก็ทำลายภูมิคุ้มกันเฉพาะที่ของเนื้อเยื่อตาที่ขึ้นกับ PD-L1 ไปพร้อมกัน1) กลไกทางพยาธิวิทยาแบ่งเป็น 3 ประเภท (ดูหัวข้อ 6): ①ปฏิกิริยาข้ามระหว่าง T cell ที่ต้านมะเร็งกับเนื้อเยื่อตาที่มีเมลานิน (ปฏิกิริยาแบบ VKH), ②จอประสาทตาอักเสบจากหลอดเลือดเนื่องจาก bystander effect, ③การอักเสบที่เกิดจาก autoantibody เป็นกลไกหลัก
การวินิจฉัย ICI-associated ocular irAE ขึ้นอยู่กับความสัมพันธ์ทางเวลาระหว่างประวัติการใช้ ICI และอาการทางตา หลักการวินิจฉัยคือการตรวจคัดกรองม่านตาอักเสบพื้นฐาน ยืนยันความสัมพันธ์ทางเวลาระหว่างการใช้ยาที่สงสัยและการเกิดอาการ และแยกสาเหตุอื่นออก3)
| ตำแหน่ง | วิธีการตรวจหลัก | วัตถุประสงค์ |
|---|---|---|
| ส่วนหน้าของตา | กล้องจุลทรรศน์ชนิดร่องกรีด | เซลล์อักเสบในช่องหน้าตา, ฟลีร์, ลักษณะของกระจกตา |
| ส่วนหลังของตา | OCT・FA | การหายไปของสัญญาณชั้นนอกของจอประสาทตา การรั่วของหลอดเลือด ภาวะจอประสาทตาบวมแบบถุงน้ำ1) |
| ส่วนหลังของตา | การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตา (ERG) | การประเมินการทำงานของเซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวยในจอประสาทตาลักษณะคล้าย MAR |
| เบ้าตา | MRI | กล้ามเนื้อนอกตาขยายใหญ่ขึ้น เพิ่มการเสริมสัญญาณ ไขมันในเบ้าตาอักเสบ2) |
ในกรณีของ anterior uveitis จำเป็นต้องแยกจาก uveitis ที่ติดเชื้อและไม่ติดเชื้อ ปฏิกิริยาคล้าย VKH มีลักษณะทางคลินิกคล้ายกับ VKH ปฐมภูมิ แต่ประวัติการใช้ ICI สำหรับมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาเป็นเบาะแสสำคัญ 1, 10) ในกรณีของ orbital myositis ต้องแยกจาก thyroid eye disease, โรคที่เกี่ยวข้องกับ IgG4, และ idiopathic orbital inflammation 2) จอประสาทตาเสื่อมคล้าย MAR ต้องแยกจาก paraneoplastic syndrome 1) นอกจากนี้ยังรวมถึง uveitis ที่ติดเชื้อและเนื้องอกในลูกตาที่แพร่กระจาย (masquerade syndrome) ในการแยกออก
การรักษาจะปรับเป็นรายบุคคลตาม CTCAE Grade โดยปรึกษาระหว่างแพทย์มะเร็งวิทยาและจักษุแพทย์ ในกรณีรุนแรงอาจพิจารณาหยุด ICI แต่เนื่องจากประสิทธิภาพในการต้านเนื้องอกเกี่ยวข้องโดยตรงกับชีวิต การตัดสินใจหยุดหรือเริ่มใหม่ต้องทำอย่างรอบคอบโดยสหสาขาวิชาชีพ
| Grade | ความรุนแรง | การจัดการทางจักษุวิทยา | การพิจารณาให้ ICI ต่อหรือไม่ |
|---|---|---|---|
| 1 | เล็กน้อย (ไม่มีอาการ, พบเฉพาะจากกล้องจุลทรรศน์) | ยาหยอดตาสเตียรอยด์: Rinderon® 0.1% วันละ 4-6 ครั้ง | สามารถใช้ต่อเนื่องได้ |
| 2 | ปานกลาง (สายตาลดลง 1 ระดับ, มีการอักเสบในช่องหน้าม่านตา) | ฉีดใต้เทนอน: Triamcinolone 20 มก. + เพิ่มความถี่ของยาหยอดตาสเตียรอยด์ | ใช้ต่อเนื่องด้วยความระมัดระวัง |
| 3 | รุนแรง (สายตาลดลง 2 ระดับขึ้นไป/panuveitis) | PSL ทั่วร่างกาย 1-2 มก./กก./วัน ลดขนาดลง (หลังอาการทางตาดีขึ้น) | หยุด ICI |
| 4 | เสี่ยงต่อการสูญเสียการมองเห็น | สเตียรอยด์พัลส์: Solu-Medrol® 1 กรัม/วัน × 3 วัน + ยากดภูมิคุ้มกัน | หยุดและยากต่อการเริ่มใหม่ |
ม่านตาอักเสบส่วนหน้า (Grade 1–2)
การอักเสบระดับปานกลางและการอักเสบของส่วนหลังของตา
ภาวะทางพยาธิวิทยาพิเศษ
การหยุด ICI นั้นพบได้น้อย ใน Grade 1–2 มักสามารถจัดการได้ด้วยยาหยอดตาสเตียรอยด์หรือการฉีดเฉพาะที่ขณะที่ยังคงใช้ ICI ต่อไป ใน Grade 3 ขึ้นไป (สายตาลดลง 2 ระดับขึ้นไป หรือม่านตาอักเสบทั่วลูกตา) ควรพิจารณาใช้สเตียรอยด์ทั้งระบบและหยุด ICI ชั่วคราว5) ใน Grade 4 ซึ่งมีความเสี่ยงต่อการสูญเสียการมองเห็น อาจไม่สามารถเริ่ม ICI ใหม่ได้ การตัดสินใจหยุดหรือเริ่ม ICI ใหม่ต้องปรึกษากับแพทย์มะเร็งวิทยาเสมอ
หลังจากควบคุมการอักเสบได้เพียงพอแล้ว (Grade 1 หรือต่ำกว่า) อาจพิจารณากลับมาใช้ยาอีกครั้งภายใต้การปรึกษากับแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งวิทยา อย่างไรก็ตาม ในกรณีของ irAE ทางตาที่รุนแรง เช่น VKH-like panuveitis มีความเสี่ยงสูงที่จะกลับมาเป็นซ้ำ การตัดสินใจกลับมาใช้ยาควรพิจารณาเป็นรายบุคคล หลังจากกลับมาใช้ยาจำเป็นต้องมีการติดตามอย่างใกล้ชิดโดยจักษุแพทย์6)
ดวงตาเป็นอวัยวะที่มีภูมิคุ้มกันพิเศษ ซึ่งกลไกต่อไปนี้จะยับยั้งการอักเสบที่เกิดจาก T cells1)
ICI มุ่งเป้าโดยตรงต่อกลไกภูมิคุ้มกันพิเศษที่ขึ้นกับ PD-1/PD-L1 เหล่านี้ ทำให้เกิดความเสี่ยงต่อการกระตุ้น T cells ในตา1)
Haliyur และคณะ (2025) ได้จำแนก irAE หลังส่วนตาที่เกิดจาก ICI ออกเป็น 3 ประเภท1)
ประเภท 1: ปฏิกิริยาข้ามของทีเซลล์
ประเภท 1a: ทีเซลล์ต้านเนื้องอกเกิดปฏิกิริยาข้ามกับเนื้อเยื่อตา เช่น เซลล์ที่มีเมลานิน ทำให้เกิดม่านตาอักเสบแบบ VKH-like panuveitis พบในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังเมลาโนมา 5–14%1)
ประเภท 1b: ทีเซลล์หน่วยความจำที่จำเพาะต่อเนื้อเยื่อตาถูกขยายและกระตุ้นโดย ICI ทำให้เกิดจอประสาทตาอักเสบจากภูมิต้านตนเอง1)
ประเภท 2: หลอดเลือดอักเสบแบบไบสแตนเดอร์
การเสริมสร้างการอักเสบทั่วร่างกายที่เกี่ยวข้องกับการใช้ ICI ทำให้เกิดการทำลาย Blood-Retinal Barrier อย่างไม่จำเพาะ1)
การแทรกซึมของลิมโฟพลาสมาไซต์รอบหลอดเลือดโดย CD4+ T cells และการแสดงออกของโมเลกุลยึดเกาะที่เพิ่มขึ้นทำให้เกิดจอประสาทตาอักเสบและการอุดตันของหลอดเลือดแดงและดำ1)
ชนิดที่ 3: อาศัยแอนติบอดีตนเอง
PD-1 แสดงออกบน B cells เช่นกัน และ ICI เหนี่ยวนำให้เกิดการขยายตัวของ B cell lineage และการผลิตแอนติบอดีตนเองที่จำเพาะต่อเนื้อเยื่อจากพลาสมาเซลล์1)
ยังเกี่ยวข้องกับการกำเริบของ Paraneoplastic syndrome (เช่น MAR-like retinopathy)1)
การค้นพบทางคลินิกไม่ได้จำกัดอยู่เพียงกลไกเดียว แต่อาจมีหลายกลไกซ้อนทับกันได้ VKH-like panuveitis (Type 1a) แสดงจอประสาทตาลอกแบบมีน้ำใต้จอประสาทตาและการเรืองแสงมากเกินของคอรอยด์ ซึ่งบางครั้งแยกจากโรคฮาราดะได้ยากทางคลินิก1)
ยา anti-CTLA-4 (ipilimumab) ทำให้เกิดการอักเสบของเบ้าตาบ่อยที่สุด2) ยา anti-PD-1/PD-L1 ก็มีรายงานภาพทางคลินิกที่คล้ายกัน2) MRI พบกล้ามเนื้อนอกลูกตาโตขึ้นและมีการเพิ่มการสะสมของสารทึบรังสี รวมถึงการเปลี่ยนแปลงการอักเสบของไขมันในเบ้าตา ซึ่งมักเกิดขึ้นทั้งสองข้าง2)
ด้วยการขยายตัวอย่างรวดเร็วของข้อบ่งชี้ของ ICI คาดว่าจำนวนผู้ป่วยที่มี irAE ทางตาที่เกี่ยวข้องกับ ICI จะเพิ่มขึ้นในอีกไม่กี่ทศวรรษข้างหน้า1)
ในปัจจุบัน ความเข้าใจเกี่ยวกับพยาธิสภาพของ irAE ในส่วนหลังของตายังอาศัยรายงานผู้ป่วยและการรวบรวมกรณีศึกษาเป็นหลัก ยังไม่มีเกณฑ์การวินิจฉัยหรือแนวทางการรักษาที่เป็นมาตรฐาน1) การพัฒนาโปรโตคอลความร่วมมือระหว่างแพทย์มะเร็งวิทยาและจักษุแพทย์เป็นเรื่องเร่งด่วน
