ยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICI) เป็นแอนติบอดีชนิดโมโนโคลนอลที่ยับยั้งโมเลกุลจุดตรวจซึ่งทำหน้าที่เป็นเบรกของทีเซลล์ ช่วยเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อเซลล์มะเร็ง 1) แม้จะปฏิวัติการรักษามะเร็ง แต่ก็ก่อให้เกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ทางภูมิคุ้มกัน (irAE) ซึ่งทำให้เกิดการอักเสบที่ไม่จำเพาะในตำแหน่งอื่นนอกเหนือจากเนื้องอก 1).
ด้านล่างนี้คือโมเลกุลเป้าหมายหลักและยาตัวแทน 1).
| โมเลกุลเป้าหมาย | ยาตัวแทน |
|---|---|
| CTLA-4 | อิพิลิมูแมบ (เยอร์วอย®), เทรเมลิมูแมบ |
| PD-1 | นิโวลูแมบ (ออปดิโว®), เพมโบรลิซูแมบ (คีย์ทรูดา®), เซมิพลิแมบ |
| PD-L1 | Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 ควบคุมการกระตุ้นทีเซลล์ในต่อมน้ำเหลือง ในขณะที่ PD-1 ยับยั้งการตอบสนองของทีเซลล์ในเนื้อเยื่อรอบนอก1) การยับยั้งเหล่านี้ช่วยส่งเสริมภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก แต่ก็สามารถกระตุ้นปฏิกิริยาภูมิต้านตนเองได้เช่นกัน ในแนวทางการรักษาม่านตาอักเสบ (2019) มีการระบุ ICI ว่าเป็นยาสำคัญที่ทำให้เกิดม่านตาอักเสบจากยา3)
อุบัติการณ์ของ irAE ทางตาอยู่ที่ 1–3%1) การอักเสบของส่วนหลังของตา (จอประสาทตา/คอรอยด์) คิดเป็นประมาณ 5–20% ของ irAE ทางตาทั้งหมด แต่มีความรุนแรงสูง และอาจนำไปสู่การสูญเสียการมองเห็นถาวรหากไม่ได้รับการจัดการอย่างเหมาะสม1) เมื่อการครอบคลุมประกันของ ICI ขยายตัวมากขึ้น ความตระหนักรู้ทั้งในสาขาจักษุวิทยาและมะเร็งวิทยาจึงมีความสำคัญยิ่งขึ้น
irAE ทางตาโดยรวมเกิดขึ้นด้วยความถี่ 1–3%1) มีความแตกต่างตามชนิดของยา: ประมาณ 1% สำหรับ CTLA-4 เพียงอย่างเดียว, 0.3–0.6% สำหรับ PD-1 เพียงอย่างเดียว และความเสี่ยงเพิ่มขึ้น 2–3 เท่าเมื่อใช้ยาทั้งสองชนิดร่วมกัน4) ส่วนใหญ่เป็นตาแห้งหรือม่านตาอักเสบส่วนหน้า แต่การอักเสบส่วนหลัง (5–20% ของ irAE ทางตาทั้งหมด) อาจเป็นภาวะแทรกซ้อนรุนแรงที่ส่งผลต่อพยากรณ์การมองเห็น
ในม่านตาอักเสบ อาการหลักคือ ตาแดง มองไม่ชัด กลัวแสง และปวดตา ในการอักเสบส่วนหลัง จะมีอาการตามัว เห็นจุดลอย และเห็นภาพบิดเบี้ยว1) ในกล้ามเนื้อตาอักเสบ จะมีอาการเห็นภาพซ้อน หนังตาตก และตาโปน2) ในตาแห้ง อาการหลักคือ ความแห้งและความรู้สึกมีสิ่งแปลกปลอม
irAE ทางตาที่เกี่ยวข้องกับ ICI สามารถเกิดขึ้นได้ในเกือบทุกบริเวณของดวงตา
ส่วนหน้าและผิวตา
ตาแห้ง (พบบ่อยที่สุด): ยายับยั้ง PD-1/PD-L1 อาจทำให้การหลั่งน้ำตาลดลงคล้ายกลุ่มอาการโจเกรน
ม่านตาอักเสบส่วนหน้า: เซลล์อักเสบในช่องหน้าลูกตาและเฟลร์ คิดเป็น 30-40% ของ irAE ทางตาทั้งหมด ผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองต่อยาหยอดตาสเตียรอยด์7)
การสึกกร่อนของกระจกตา: อาจปรากฏเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มอาการคล้ายโรคเบห์เซ็ต
ส่วนหลังของลูกตา
ม่านตาอักเสบทั้งลูกตาคล้าย VKH: จอประสาทตาลอกแบบมีน้ำใต้จอตาและขั้วประสาทตาบวม เกิดขึ้นใน 5-14% ของผู้ป่วยที่ได้รับ ICI สำหรับมะเร็งผิวหนังเมลาโนมา1) กลไกคือปฏิกิริยาข้ามกับเซลล์ที่มีเมลานิน
หลอดเลือดจอตาอักเสบ: การรั่วของหลอดเลือด จุดรับภาพบวม หลอดเลือดแดงและดำอุดตัน คิดเป็น 5-10% ของ irAE ทางตาทั้งหมด4)
จอประสาทตาบวมชนิดซีสต์: เกิดขึ้นกับนิโวลูแมบและอื่นๆ ยืนยันด้วย OCT1)
เบ้าตา
กล้ามเนื้อเบ้าตาอักเสบ (พบบ่อยที่สุดกับยาต้าน CTLA-4): มักเกิดสองข้าง MRI พบกล้ามเนื้อนอกลูกตาโตและมีการเพิ่มความเข้มของสารทึบแสง2)
ไขมันเบ้าตาอักเสบ: อาจลุกลามถึงยอดเบ้าตาและรอยแยกเบ้าตาบน2)
การอักเสบคล้ายโรคตาจากต่อมไทรอยด์: เกิดขึ้นแม้ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของต่อมไทรอยด์ปกติ
ระบบประสาท
โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงชนิดตา: ร่วมกับการสร้างแอนติบอดีต่อ AChR มีรายงานกับเพมโบรลิซูแมบ9)
ประสาทตาอักเสบ: สามารถรักษาการมองเห็นได้ด้วยการรักษาด้วยสเตียรอยด์ตั้งแต่เนิ่นๆ8)
เส้นประสาทสมองคู่ที่ 6 เป็นอัมพาต: มักดีขึ้นเมื่อหยุดยาและให้สเตียรอยด์ขนาดสูง8)
ระยะเวลาการเกิดการอักเสบของเบ้าตามีความหลากหลาย ตั้งแต่ 2 วันถึง 2 เดือนหลังจากได้รับยาครั้งแรก2) ในกรณีที่มี irAE ทั่วร่างกายร่วมด้วย (กล้ามเนื้ออักเสบ กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ ลำไส้ใหญ่อักเสบ) ต้องระวังการลุกลามรุนแรง
สาเหตุพื้นฐานของ irAE ทางตาที่เกิดจาก ICI คือการกระตุ้นปฏิกิริยาภูมิต้านตนเองเนื่องจากการปลดล็อกจุดตรวจสอบภูมิคุ้มกันของทีเซลล์1)
ICI ปลดล็อกจุดตรวจสอบภูมิคุ้มกันของทีเซลล์เพื่อโจมตีมะเร็ง แต่ในขณะเดียวกันก็ทำลายเอกสิทธิ์ทางภูมิคุ้มกันที่ขึ้นกับ PD-L1 ของเนื้อเยื่อตา1) กลไกพยาธิวิทยาแบ่งเป็น 3 ประเภท (ดูหัวข้อ 6): ① ปฏิกิริยาข้ามระหว่างทีเซลล์ต้านเนื้องอกและเนื้อเยื่อตาที่มีเมลานิน (ปฏิกิริยาคล้าย VKH), ② หลอดเลือดจอประสาทตาอักเสบจากผลข้างเคียง, ③ การอักเสบที่อาศัยแอนติบอดีตนเอง เป็นกลไกหลัก
การวินิจฉัย irAE ทางตาที่เกี่ยวข้องกับ ICI ขึ้นอยู่กับความสัมพันธ์ทางเวลาระหว่างประวัติการใช้ ICI และอาการทางตา ดำเนินการตรวจคัดกรองพื้นฐานตามแนวทางการรักษาม่านตาอักเสบ (2019)3) หลักการวินิจฉัยคือยืนยันความสัมพันธ์ทางเวลาระหว่างการใช้ยาที่สงสัยและการเกิดอาการ และแยกสาเหตุอื่นออก
| ตำแหน่ง | การตรวจหลัก | วัตถุประสงค์ |
|---|---|---|
| ส่วนหน้าของตา | กล้องจุลทรรศน์หลอดกรีด | เซลล์อักเสบในช่องหน้าตา, flare, ผลการตรวจกระจกตา |
| ส่วนหลังของตา | OCT และ FA | การสูญเสียสัญญาณชั้นนอกของจอตา, การรั่วของหลอดเลือด, จอประสาทตาบวมแบบถุงน้ำ1) |
| ส่วนหลังของตา | การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอตา (ERG) | การประเมินการทำงานของเซลล์รูปแท่งและรูปกรวยในจอตาอักเสบแบบ MAR |
| เบ้าตา | MRI | กล้ามเนื้อนอกตาขยายใหญ่และการเพิ่มความเข้มของสารทึบรังสี, การอักเสบของไขมันเบ้าตา2) |
ในม่านตาอักเสบส่วนหน้า จำเป็นต้องแยกความแตกต่างระหว่างม่านตาอักเสบจากการติดเชื้อและไม่ใช่การติดเชื้อ ปฏิกิริยาคล้าย VKH มีลักษณะทางคลินิกคล้ายกับ VKH ปฐมภูมิ แต่ประวัติการใช้ ICI สำหรับมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาเป็นเบาะแสสำคัญ 1, 10) ในกล้ามเนื้อเบ้าตาอักเสบ ต้องแยกจากโรคตาจากต่อมไทรอยด์ โรคที่เกี่ยวข้องกับ IgG4 และเบ้าตาอักเสบไม่ทราบสาเหตุ 2) จอประสาทตาเสื่อมชนิดคล้าย MAR (melanoma-associated retinopathy) ต้องแยกจากกลุ่มอาการพารานีโอพลาสติก 1) ต้องแยกม่านตาอักเสบจากการติดเชื้อและเนื้องอกในลูกตาที่แพร่กระจาย (masquerade syndrome) ออกด้วย
การรักษาจะปรับให้เฉพาะบุคคลโดยปรึกษาระหว่างแพทย์มะเร็งวิทยาและจักษุแพทย์ตามระดับ CTCAE หลักการรักษาคือการหยุดยาที่สงสัย แต่เนื่องจากฤทธิ์ต้านเนื้องอกของ ICI เกี่ยวข้องโดยตรงกับชีวิต การตัดสินใจหยุดยาจึงต้องทำอย่างระมัดระวังโดยทีมสหสาขาวิชาชีพ
| ระดับ | ความรุนแรง | การจัดการทางจักษุวิทยา | การให้ ICI ต่อ |
|---|---|---|---|
| 1 | เล็กน้อย (ไม่มีอาการ, พบเฉพาะจากการตรวจด้วย slit lamp) | ยาหยอดตาสเตียรอยด์: Rinderon® 0.1% 4-6 ครั้งต่อวัน | สามารถให้ต่อได้ |
| 2 | ปานกลาง (สายตาลดลง 1 ระดับ, อักเสบในช่องหน้าม่านตา) | ฉีดใต้เยื่อหุ้ม Tenon: triamcinolone 20 มก. + หยอดตาสเตียรอยด์เพิ่ม | ดำเนินต่อด้วยความระมัดระวัง |
| 3 | รุนแรง (สายตาลดลง ≥2 ระดับ, ม่านตาอักเสบทั้งลูกตา) | prednisolone ทั่วร่างกาย 1-2 มก./กก./วัน ลดขนาดลง (หลังจากอาการทางตาดีขึ้น) | หยุด ICI |
| 4 | เสี่ยงตาบอด | สเตียรอยด์พัลส์: Solu-Medrol 1 ก./วัน × 3 วัน + ยากดภูมิคุ้มกัน | หยุดและยากต่อการเริ่มใหม่ |
ม่านตาอักเสบส่วนหน้า (ระดับ 1-2)
กรณีปานกลางและการอักเสบของส่วนหลังของตา
ภาวะพิเศษ
ไม่ค่อยจำเป็นต้องหยุด ICI ในระดับ 1–2 มักสามารถจัดการได้ด้วยยาหยอดตาสเตียรอยด์หรือการฉีดเฉพาะที่ขณะที่ยังคงใช้ ICI ต่อไป ในระดับ 3 ขึ้นไป (การมองเห็นลดลง 2 ขั้นหรือมากกว่า, panuveitis) แนะนำให้ใช้สเตียรอยด์ทั้งร่างกายและหยุด ICI ชั่วคราว 5) ในระดับ 4 ที่มีความเสี่ยงต่อการสูญเสียการมองเห็น อาจยากต่อการเริ่มใช้ใหม่ การตัดสินใจหยุดหรือเริ่มใช้ใหม่ต้องปรึกษากับแพทย์มะเร็งวิทยาเสมอ
หลังจากควบคุมการอักเสบได้ดี (ระดับ 1 หรือน้อยกว่า) อาจพิจารณาเริ่มใช้ใหม่โดยปรึกษากับแพทย์มะเร็งวิทยา อย่างไรก็ตาม ในกรณี panuveitis คล้าย VKH และ irAE ทางตาที่รุนแรงอื่นๆ ความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำสูง และความเหมาะสมในการเริ่มใช้ใหม่จะพิจารณาเป็นรายบุคคล หลังจากเริ่มใช้ใหม่ จำเป็นต้องมีการติดตามอย่างใกล้ชิดโดยจักษุแพทย์ 6)
ดวงตาเป็นอวัยวะที่มีภูมิคุ้มกันพิเศษ และกลไกต่อไปนี้ยับยั้งการอักเสบที่อาศัยทีเซลล์ 1)
ICI มุ่งเป้าโดยตรงต่อกลไกภูมิคุ้มกันพิเศษที่ขึ้นกับ PD-1/PD-L1 ดังนั้นจึงเกิดความเสี่ยงของการกระตุ้นทีเซลล์ภายในดวงตา 1)
Haliyur และคณะ (2025) จำแนก irAE ส่วนหลังของตาที่เกิดจาก ICI ออกเป็น 3 ชนิด 1)
ชนิดที่ 1: การเกิดปฏิกิริยาข้ามของทีเซลล์
ชนิดที่ 1a: ทีเซลล์ต้านเนื้องอกเกิดปฏิกิริยาข้ามกับเนื้อเยื่อตาที่มีเมลานิน ทำให้เกิด panuveitis คล้าย VKH เกิดขึ้นในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา 5–14% 1)
ชนิด 1b: เซลล์ทีหน่วยความจำที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อเฉพาะของตาถูกขยายและกระตุ้นโดย ICI ทำให้เกิดจอประสาทตาอักเสบจากภูมิต้านตนเอง1)
ชนิด 2: หลอดเลือดอักเสบแบบ Bystander
การอักเสบทั่วร่างกายที่เพิ่มขึ้นจากการใช้ ICI ทำให้สิ่งกีดขวางเลือด-จอประสาทตาถูกทำลายอย่างไม่จำเพาะ1)
การแทรกซึมของลิมโฟพลาสมาไซต์รอบหลอดเลือดโดยเซลล์ที CD4+ และการเพิ่มการแสดงออกของโมเลกุลยึดเกาะทำให้เกิดหลอดเลือดจอประสาทตาอักเสบและการอุดตันของหลอดเลือดแดง-ดำ1)
ชนิด 3: อาศัยแอนติบอดีตนเอง
PD-1 ยังแสดงออกบนเซลล์บี และ ICI กระตุ้นการขยายสายเซลล์บีและการผลิตแอนติบอดีตนเองจำเพาะเนื้อเยื่อจากพลาสมาเซลล์1)
ยังเกี่ยวข้องกับการกำเริบของกลุ่มอาการพารานีโอพลาสติก (เช่น จอประสาทตาอักเสบคล้าย MAR)1)
ผลการตรวจทางคลินิกไม่ได้จำกัดอยู่เพียงกลไกเดียว กลไกหลายอย่างอาจซ้อนทับกันได้ ม่านตาอักเสบทั่วทั้งลูกตาคล้าย VKH (ชนิด 1a) แสดงจอประสาทตาหลุดลอกแบบมีน้ำใต้จอประสาทตาและคอรอยด์เรืองแสงมากเกินไป และบางครั้งแยกจากโรคฮาราดะทางคลินิกได้ยาก1)
ยายับยั้ง CTLA-4 (ipilimumab) ทำให้เกิดการอักเสบของเบ้าตาบ่อยที่สุด2) มีรายงานลักษณะทางคลินิกที่คล้ายกันกับยายับยั้ง PD-1/PD-L12) MRI แสดงกล้ามเนื้อนอกลูกตาโตขึ้น การเพิ่มความเข้มของสารทึบรังสี และการเปลี่ยนแปลงการอักเสบในไขมันเบ้าตา โดยมีแนวโน้มเกิดขึ้นทั้งสองข้าง2)
ด้วยการขยายตัวอย่างรวดเร็วของข้อบ่งชี้ของ ICI คาดว่าจำนวนผู้ป่วย irAE ทางตาที่เกี่ยวข้องกับ ICI จะเพิ่มขึ้นในอีกไม่กี่ทศวรรษข้างหน้า1)
ปัจจุบัน ความเข้าใจเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาของ irAE ในส่วนหลังของตาส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับรายงานผู้ป่วยและชุดผู้ป่วย และยังไม่มีการกำหนดเกณฑ์การวินิจฉัยหรือแนวทางการรักษา 1) การพัฒนาโปรโตคอลความร่วมมือระหว่างอายุรศาสตร์มะเร็งและจักษุวิทยาเป็นเรื่องเร่งด่วน
