Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) son anticuerpos monoclonales que bloquean las moléculas de punto de control, que actúan como frenos de los linfocitos T, potenciando así la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas1). Si bien han revolucionado el tratamiento del cáncer, también causan eventos adversos inmunorrelacionados (irAE) — inflamación inespecífica en tejidos distintos del tumor1).
Las principales moléculas diana y los fármacos representativos se muestran a continuación1).
| Molécula diana | Fármaco representativo |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab (Yervoy®), Tremelimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 regula la activación de las células T en los ganglios linfáticos, mientras que PD-1 suprime las respuestas de las células T en los tejidos periféricos1). La inhibición de estas vías promueve la inmunidad antitumoral, pero también puede desencadenar reacciones autoinmunes. Las Guías de Práctica Clínica para la Uveítis (2019) también mencionan a los ICI como fármacos causantes importantes de uveítis farmacológica3).
La incidencia de irAE oculares es del 1–3%1). La inflamación del segmento posterior (retina/coroides) representa aproximadamente el 5–20% de todos los irAE oculares, pero es más grave y puede provocar pérdida permanente de la visión si no se maneja adecuadamente1). A medida que se amplían las indicaciones aprobadas de los ICI, la concienciación tanto en oftalmología como en oncología se vuelve cada vez más importante.
Los irAE oculares ocurren en general con una frecuencia del 1–3%1). Existen diferencias según el fármaco: aproximadamente 1% con monoterapia con CTLA-4, 0.3–0.6% con monoterapia con PD-1, y un riesgo 2–3 veces mayor con la terapia combinada4). La mayoría son ojo seco o uveítis anterior, pero la inflamación del segmento posterior (5–20% de todos los irAE oculares) puede ser una complicación grave que afecta el pronóstico visual.
La uveítis se presenta principalmente con enrojecimiento, visión borrosa, fotofobia y dolor ocular. La inflamación del segmento posterior causa pérdida de visión, moscas volantes y metamorfopsia1). La miositis orbitaria se presenta con diplopía, ptosis y proptosis2). El ojo seco se manifiesta principalmente con sequedad y sensación de cuerpo extraño.
Los irAE oculares relacionados con ICI pueden ocurrir en casi todas las áreas del ojo.
Segmento anterior/Superficie ocular
Ojo seco (más frecuente): Los inhibidores de PD-1/PD-L1 pueden causar disminución de la secreción lagrimal similar al síndrome de Sjögren.
Uveítis anterior: Células inflamatorias y flare en cámara anterior. Representa el 30–40% de todos los irAE oculares. Muchos casos responden a gotas oftálmicas de esteroides7).
Erosión corneal: Puede aparecer como parte de un síndrome similar a Behçet.
Segmento posterior
Panuveítis similar a VKH: Desprendimiento exudativo de retina y edema del disco óptico. Ocurre en el 5–14% de los pacientes con ICI para melanoma1). El mecanismo implica reactividad cruzada con células que contienen melanina.
Vasculitis retiniana: Fuga vascular, edema macular, oclusión arteriovenosa. Representa el 5–10% de todos los irAE oculares4).
Edema macular quístico: Ocurre con nivolumab, etc. Confirmado por OCT1).
Órbita
Miositis orbitaria (más común con anti-CTLA-4): Tiende a ocurrir bilateralmente. La RM muestra aumento de tamaño y realce de los músculos extraoculares2).
Inflamación de la grasa orbitaria: Puede extenderse al vértice orbitario y la fisura orbitaria superior2).
Inflamación similar a la oftalmopatía tiroidea: Puede aparecer incluso en pacientes con función tiroidea normal.
Neurológico
Miastenia gravis ocular: Asociada con producción de anticuerpos anti-AChR. Reportado con pembrolizumab9).
Neuritis óptica: El tratamiento temprano con esteroides puede preservar la visión8).
Parálisis del nervio abducens: A menudo mejora con la suspensión del fármaco más esteroides en dosis altas8).
El inicio de la inflamación orbitaria varía de 2 días a 2 meses después de la primera dosis2). En casos combinados con irAE sistémicos (miositis, miocarditis, colitis), se debe tener precaución ante la posibilidad de empeoramiento.
La causa fundamental de los irAE oculares por ICI es la inducción de reacciones autoinmunes debido a la liberación de los puntos de control inmunitarios de los linfocitos T1).
Los ICI liberan los puntos de control inmunitarios de los linfocitos T para atacar el cáncer, pero también rompen simultáneamente el privilegio inmunitario dependiente de PD-L1 de los tejidos oculares1). Los mecanismos patogénicos se clasifican en tres tipos (ver Sección 6): (1) reactividad cruzada entre los linfocitos T antitumorales y los tejidos oculares que contienen melanina (reacción similar a VKH), (2) vasculitis retiniana por efecto espectador, y (3) inflamación mediada por autoanticuerpos.
El diagnóstico de los irAE oculares relacionados con ICI se basa en la relación temporal entre el uso de ICI y los hallazgos oculares. Se debe realizar el cribado básico según las Guías de Práctica Clínica de Uveítis (2019)3). El principio del diagnóstico es confirmar la relación temporal entre el uso del fármaco sospechoso y la aparición de los síntomas, y excluir otras causas.
| Región | Prueba principal | Propósito |
|---|---|---|
| Segmento anterior | Microscopía con lámpara de hendidura | Células inflamatorias/flare en cámara anterior, hallazgos corneales |
| Segmento posterior | OCT/FA | Pérdida de señal de capas externas de la retina, fuga vascular, edema macular quístico1) |
| Segmento posterior | Electrorretinografía (ERG) | Evaluación de la función de bastones y conos en retinopatía similar a MAR |
| Órbita | RMN | Agrandamiento/realce de músculos extraoculares, inflamación de la grasa orbitaria2) |
La uveítis anterior requiere diferenciación de uveítis infecciosa y no infecciosa. Las reacciones similares a VKH son clínicamente similares a la VKH primaria, pero el antecedente de uso de ICI para melanoma es una pista importante 1, 10). La miositis orbitaria requiere diferenciación de la oftalmopatía tiroidea, la enfermedad relacionada con IgG4 y la inflamación orbitaria idiopática 2). La retinopatía similar a MAR (retinopatía asociada a melanoma) debe distinguirse de los síndromes paraneoplásicos 1). También deben excluirse la uveítis infecciosa y los tumores intraoculares metastásicos (síndromes de imitación).
El tratamiento se individualiza según el grado CTCAE en consulta entre el oncólogo y el oftalmólogo. La suspensión del fármaco sospechoso es el principio del tratamiento, pero debido a que el efecto antitumoral de los ICI es vital, la decisión de suspender debe tomarse cuidadosamente por un equipo multidisciplinario.
| Grado | Gravedad | Manejo oftalmológico | Continuación de ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | Leve (asintomático, solo hallazgos en lámpara de hendidura) | Corticoides tópicos: Rinderon® 0.1% 4–6 veces al día | Se puede continuar |
| 2 | Moderado (pérdida de visión de 1 paso, inflamación de cámara anterior) | Inyección subtenoniana: triamcinolona 20 mg + gotas de esteroides intensificadas | Continuar con precaución |
| 3 | Grave (pérdida de visión ≥2 pasos, panuveítis) | PSL sistémico 1–2 mg/kg/día, reducción gradual (tras mejoría de síntomas oculares) | Interrupción de ICI |
| 4 | Riesgo de ceguera | Pulso de esteroides: Solu-Medrol® 1 g/día × 3 días + inmunosupresor | Interrupción; reanudación difícil |
Uveítis anterior (Grado 1–2)
Inflamación del segmento posterior moderada a grave
Condiciones especiales
La interrupción de la ICI rara vez es necesaria. En los grados 1 a 2, a menudo es posible el manejo con gotas oftálmicas de esteroides e inyección local mientras se continúa con la ICI. En el grado 3 o superior (pérdida de visión de 2 líneas o más, panuveítis), se recomiendan esteroides sistémicos e interrupción de la ICI 5). En el grado 4 con riesgo de ceguera, la reanudación puede ser difícil. Las decisiones de interrumpir o reanudar deben tomarse siempre en consulta con el oncólogo.
Después de que la inflamación esté adecuadamente controlada (grado 1 o inferior), se puede considerar la reanudación en consulta con el oncólogo. Sin embargo, las irAE oculares graves como la panuveítis similar a VKH conllevan un alto riesgo de recurrencia, y la conveniencia de la reanudación debe determinarse caso por caso. Después de la reanudación, es necesario un seguimiento oftalmológico estrecho 6).
El ojo es un órgano con privilegio inmunológico, y los siguientes mecanismos suprimen la inflamación mediada por células T 1).
La ICI se dirige directamente a estos mecanismos de privilegio inmunológico dependientes de PD-1/PD-L1, lo que genera un riesgo de activación de células T intraoculares 1).
Haliyur et al. (2025) clasificaron las irAE del segmento posterior inducidas por ICI en tres tipos 1).
Tipo 1: Reactividad cruzada de células T
Tipo 1a: Las células T antitumorales reaccionan de forma cruzada con tejidos oculares como las células que contienen melanina, desencadenando panuveítis similar a VKH. Ocurre en el 5–14% de los pacientes con melanoma 1).
Tipo 1b: Las células T de memoria residentes en tejido ocular específico se expanden y activan por los ICI, causando retinopatía autoinmune1).
Tipo 2: Vasculitis por espectador
La inflamación sistémica asociada al uso de ICI altera de forma inespecífica la barrera hematorretiniana1).
La infiltración linfoplasmocitaria perivascular por células T CD4+ y la sobreexpresión de moléculas de adhesión causan vasculitis retiniana y oclusión arteriovenosa1).
Tipo 3: Mediado por autoanticuerpos
PD-1 también se expresa en células B, y los ICI inducen la expansión de linajes de células B y la producción de autoanticuerpos específicos de tejido por parte de las células plasmáticas1).
También participa en la exacerbación de síndromes paraneoplásicos (como la retinopatía similar a MAR)1).
Los hallazgos clínicos no se limitan a un solo mecanismo; pueden superponerse múltiples mecanismos. La panuveítis similar a VKH (Tipo 1a) se presenta con desprendimiento de retina exudativo e hiperfluorescencia coroidea, y puede ser clínicamente indistinguible de la enfermedad de Harada1).
Los inhibidores de anti-CTLA-4 (ipilimumab) causan con mayor frecuencia inflamación orbitaria2). Se han reportado características clínicas similares con inhibidores de anti-PD-1/PD-L12). La RM muestra aumento de tamaño y realce de los músculos extraoculares y cambios inflamatorios en la grasa orbitaria, con tendencia a la aparición bilateral2).
Con la rápida expansión de las indicaciones de los ICI, se espera que el número de casos de irAE ocular relacionado con ICI aumente en las próximas décadas1).
Actualmente, la comprensión de la fisiopatología de la irAE del segmento posterior se basa principalmente en informes de casos y series de casos, y no se han establecido criterios diagnósticos ni guías de tratamiento1). Es urgente establecer protocolos de colaboración entre oncología y oftalmología.
