Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) son anticuerpos monoclonales que inhiben las moléculas de punto de check que actúan como freno de los linfocitos T, potenciando la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas1). Si bien han revolucionado el tratamiento del cáncer, también provocan eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE), que consisten en inflamación inespecífica en sitios distintos al tumor1).
A continuación se muestran las principales moléculas diana y fármacos representativos1).
| Molécula diana | Fármaco representativo |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab (Yervoy®), Tremelimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab (Tecentriq®), avelumab, durvalumab |
CTLA-4 regula la activación de células T en los ganglios linfáticos, mientras que PD-1 suprime la respuesta de células T en tejidos periféricos1). La inhibición de estos mecanismos promueve la inmunidad antitumoral, pero también puede desencadenar reacciones autoinmunes. Los ICI son una causa importante de uveítis farmacológica4,5).
La incidencia de irAE ocular es del 1 al 3%1). La inflamación del segmento posterior (retina y coroides) representa aproximadamente del 5 al 20% de todos los irAE oculares, pero es más grave y puede provocar pérdida visual permanente si no se maneja adecuadamente1). Con la expansión de las indicaciones de los ICI, es cada vez más importante la concienciación tanto en oftalmología como en oncología médica.
Los irAE oculares ocurren en general con una frecuencia del 1 al 3%1). Existen diferencias según el tipo de fármaco: aproximadamente 1% con CTLA-4 solo, 0.3-0.6% con PD-1 solo, y se ha reportado un aumento del riesgo de 2 a 3 veces con la combinación de ambos fármacos4). La mayoría son ojo seco o uveítis anterior, pero la inflamación del segmento posterior (5-20% de todos los irAE oculares) puede ser una complicación grave que afecta el pronóstico visual.
En la uveítis, los síntomas principales son enrojecimiento, visión borrosa, fotofobia y dolor ocular. En la inflamación del segmento posterior, aparecen disminución de la agudeza visual, moscas volantes y metamorfopsia 1). En la miositis orbitaria, se observan diplopía, ptosis palpebral y proptosis 2). En el ojo seco, los síntomas principales son sensación de sequedad y sensación de cuerpo extraño.
Los irAE oculares relacionados con ICI pueden ocurrir en casi todas las áreas del ojo.
Segmento anterior y superficie ocular
Ojo seco (más frecuente): los inhibidores de PD-1/PD-L1 pueden causar una disminución de la secreción lagrimal similar al síndrome de Sjögren.
Uveítis anterior: células inflamatorias en cámara anterior y flare. Representa el 30-40% de todos los irAE oculares. La mayoría de los casos responden a los corticosteroides tópicos7).
Erosión corneal: puede aparecer como parte de un síndrome similar a la enfermedad de Behçet.
Segmento posterior
Panuveítis similar a VKH: desprendimiento de retina exudativo y edema del disco óptico. Ocurre en el 5-14% de los pacientes con ICI para melanoma1). El mecanismo es una reacción cruzada con células que contienen melanina.
Vasculitis retiniana: fuga vascular, edema macular, oclusión arteriovenosa. 5-10% de los irAE oculares totales4).
Edema macular quístico: ocurre con nivolumab, etc. Confirmado por OCT1).
Órbita
Miositis orbitaria (más frecuente con anti-CTLA-4): tiende a aparecer bilateralmente. La RM muestra aumento de tamaño de los músculos extraoculares y realce con contraste2).
Paniculitis orbitaria: puede extenderse al vértice orbitario y a la fisura orbitaria superior2).
Inflamación similar a la oftalmopatía tiroidea: también aparece en pacientes con función tiroidea normal.
Neurológico
Miastenia gravis ocular: asociada a producción de anticuerpos anti-AChR. Reportada con pembrolizumab9).
Neuritis óptica: el tratamiento temprano con corticosteroides puede preservar la visión8).
Parálisis del nervio abducens: suele mejorar con la suspensión del fármaco y altas dosis de corticosteroides8).
El inicio de la inflamación orbitaria varía ampliamente, desde 2 días hasta 2 meses después de la primera dosis2). En casos de combinación con irAE sistémicos (miositis, miocarditis, colitis), se debe tener cuidado con la gravedad.
La causa fundamental de los irAE oculares inducidos por ICI es la inducción de una reacción autoinmune debido a la liberación del punto de control inmunitario de las células T1).
Los ICI activan los linfocitos T al eliminar los puntos de control inmunitario para atacar el cáncer, pero también alteran el privilegio inmunitario dependiente de PD-L1 en los tejidos oculares1). El mecanismo patológico se clasifica en tres tipos (ver sección 6): ① reacción cruzada entre linfocitos T antitumorales y tejidos oculares que contienen melanina (reacción similar a VKH), ② vasculitis retiniana por efecto espectador, y ③ inflamación mediada por autoanticuerpos, como mecanismos principales.
El diagnóstico de irAE ocular asociado a ICI se basa en la relación temporal entre el uso de ICI y los hallazgos oculares. Se realiza un cribado básico de uveítis, se confirma la relación temporal entre el uso del fármaco sospechoso y la aparición de síntomas, y se excluyen otras causas como principio diagnóstico3).
| Región | Prueba principal | Propósito |
|---|---|---|
| Segmento anterior | Lámpara de hendidura | Células inflamatorias en cámara anterior, flare, hallazgos corneales |
| Segmento posterior | OCT / AF | Pérdida de señal en capas externas de la retina, fuga vascular, edema macular quístico1) |
| Segmento posterior | Electrorretinograma (ERG) | Evaluación de la función de bastones y conos en retinopatía similar a MAR |
| Órbita | RMN | Agrandamiento de músculos extraoculares, realce con contraste, inflamación de la grasa orbitaria2) |
En la uveítis anterior, es necesario diferenciarla de uveítis infecciosa y no infecciosa. La reacción similar a VKH se asemeja clínicamente a la VKH primaria, pero el antecedente de uso de ICI para melanoma es una pista importante 1, 10). En la miositis orbitaria, se requiere diferenciarla de la oftalmopatía tiroidea, enfermedad relacionada con IgG4 e inflamación orbitaria idiopática 2). La retinopatía similar a MAR (melanoma-associated retinopathy) debe diferenciarse del síndrome paraneoplásico 1). También se incluyen en la exclusión la uveítis infecciosa y los tumores intraoculares metastásicos (síndrome de enmascaramiento).
El tratamiento se individualiza según el grado CTCAE, en consulta entre el oncólogo médico y el oftalmólogo. En casos graves se considera la interrupción de la ICI, pero dado que el efecto antitumoral está directamente relacionado con la vida, la decisión de suspender o reanudar debe tomarse cuidadosamente por un equipo multidisciplinario.
| Grado | Gravedad | Manejo oftalmológico | Continuación de ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | Leve (asintomático, solo hallazgos en lámpara de hendidura) | Colirio de esteroides: Rinderon® 0.1% 4-6 veces al día | Se puede continuar |
| 2 | Moderada (disminución de la agudeza visual en 1 línea, inflamación de la cámara anterior) | Inyección subtenoniana: triamcinolona 20 mg + refuerzo de colirio de esteroides | Continuar con precaución |
| 3 | Grave (disminución de la visión ≥2 líneas, panuveítis) | PSL sistémico 1-2 mg/kg/día, reducción gradual (tras mejoría ocular) | Suspender ICI |
| 4 | Riesgo de ceguera | Pulso de esteroides: Solu-Medrol® 1 g/día × 3 días + inmunosupresores | Suspensión, difícil de reanudar |
Uveítis anterior (Grado 1-2)
Inflamación moderada y del segmento posterior
Condiciones patológicas especiales
Rara vez es necesario suspender los ICI. En grados 1-2, a menudo se puede continuar con los ICI mientras se maneja con gotas de esteroides o inyecciones locales. En grados ≥3 (disminución de la visión de 2 o más líneas, panuveítis), se debe considerar el uso de esteroides sistémicos y la interrupción de los ICI5). En grado 4, con riesgo de ceguera, la reanudación puede ser difícil. La decisión de suspender o reanudar debe tomarse siempre en consulta con el oncólogo.
Después de que la inflamación esté suficientemente controlada (Grado 1 o inferior), se puede considerar la reanudación bajo consulta con el oncólogo. Sin embargo, en irAE oculares graves como la panuveítis similar a VKH, el riesgo de recaída es alto y la decisión de reanudar debe tomarse de forma individual. Después de la reanudación, es necesario un seguimiento oftalmológico estrecho6).
El ojo es un órgano con privilegio inmunológico, y los siguientes mecanismos suprimen la inflamación mediada por células T1).
Los ICI se dirigen directamente a estos mecanismos de privilegio inmunológico dependientes de PD-1/PD-L1, lo que genera un riesgo de activación de células T intraoculares1).
Haliyur et al. (2025) clasificaron las irAE oculares posteriores inducidas por ICI en 3 tipos1).
Tipo 1: Reactividad cruzada de células T
Tipo 1a: Las células T antitumorales reaccionan de forma cruzada con tejidos oculares como las células que contienen melanina, provocando una panuveítis similar a VKH. Ocurre en el 5-14% de los pacientes con melanoma1).
Tipo 1b: Las células T de memoria residentes en tejido ocular específico se expanden y activan por ICI, causando retinopatía autoinmune1).
Tipo 2: Vasculitis por espectador
La inflamación sistémica aumentada asociada con el uso de ICI rompe inespecíficamente la barrera hematorretiniana1).
La infiltración de linfocitos plasmocitoides perivasculares por células T CD4+ y la expresión aumentada de moléculas de adhesión causan vasculitis retiniana y oclusión arteriovenosa1).
Tipo 3: mediado por autoanticuerpos
PD-1 también se expresa en células B, y los ICI inducen la expansión de la línea celular B y la producción de autoanticuerpos específicos de tejido a partir de células plasmáticas1).
También participa en la exacerbación de síndromes paraneoplásicos (como la retinopatía similar a MAR)1).
Los hallazgos clínicos no se limitan a un solo mecanismo; varios mecanismos pueden superponerse. La panuveítis similar a VKH (tipo 1a) presenta desprendimiento de retina exudativo e hiperfluorescencia coroidea, y en ocasiones es difícil distinguirla clínicamente de la enfermedad de Harada1).
El inhibidor de CTLA-4 (ipilimumab) es el que causa inflamación orbitaria con mayor frecuencia2). También se han reportado cuadros clínicos similares con inhibidores de PD-1/PD-L12). En la RMN se observa aumento de tamaño y realce de los músculos extraoculares, así como cambios inflamatorios en la grasa orbitaria, con tendencia a presentarse bilateralmente2).
Con la rápida expansión de las indicaciones de los ICI, se prevé que el número de casos de irAE oculares relacionados con ICI aumente en las próximas décadas1).
Actualmente, la comprensión de la patología de los irAE del segmento posterior del ojo se basa principalmente en informes de casos y series de casos, y no se han establecido criterios diagnósticos ni guías de tratamiento 1). Es urgente desarrollar protocolos de colaboración entre oncología y oftalmología.
