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葡萄膜炎

免疫檢查點抑制劑引起的葡萄膜炎（Immune Checkpoint Inhibitor Uveitis）

一目瞭然的重點

Section titled “一目瞭然的重點”

1. 免疫檢查點抑制劑引起的葡萄膜炎

Section titled “1. 免疫檢查點抑制劑引起的葡萄膜炎”

免疫檢查點抑制劑（ICI）是透過抑制T細胞的煞車分子——檢查點分子，來增強對癌細胞免疫反應的單株抗體1)。雖然為癌症治療帶來了革命，但也引發了在腫瘤以外部位造成非特異性發炎的免疫相關不良事件（irAE）問題1)。

ICI 的分類

Section titled “ICI 的分類”

主要標的分子與代表性藥物如下所示1)。

標靶分子代表藥物
CTLA-4伊匹木單抗（Yervoy®）、Tremelimumab
PD-1納武單抗（Opdivo®）、帕博利珠單抗（Keytruda®）、西米普利單抗
PD-L1阿特珠單抗（Tecentriq®）、阿維魯單抗、德瓦魯單抗

CTLA-4 在淋巴結中調控 T 細胞活化，而 PD-1 則抑制周邊組織中的 T 細胞反應1)。抑制這些路徑可促進抗腫瘤免疫，但同時也可能引發自體免疫反應。ICI 是藥物性葡萄膜炎的重要致病藥物之一4,5)。

眼部 irAE 的發生率

Section titled “眼部 irAE 的發生率”

眼部 irAE 的發生率約為 1〜3%1)。後眼部發炎（視網膜、脈絡膜）約占所有眼部 irAE 的 5〜20%，但嚴重度較高，若未適當處理可能導致永久性視力損害1)。隨著 ICI 的保險適應症擴大，眼科與腫瘤內科雙方對此的認識變得更加重要。

Q 免疫檢查點抑制劑的眼部副作用發生頻率為何？
A

眼部 irAE 總體發生率約為 1–3%1)。不同藥物類型有差異，CTLA-4 單藥約 1%，PD-1 單藥約 0.3–0.6%，兩藥合併使用則風險增加 2–3 倍4)。大部分為乾眼症或前葡萄膜炎，但後眼部發炎（佔所有眼部 irAE 的 5–20%）可能成為影響視力預後的嚴重併發症。

2. 主要症狀與臨床表現

Section titled “2. 主要症狀與臨床表現”
免疫檢查點抑制劑相關葡萄膜炎的 VKH 樣表現。眼底、螢光眼底攝影、OCT 顯示漿液性視網膜剝離。
Paez-Escamilla M, et al. Challenges in posterior uveitis-tips and tricks for the retina specialist. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2023. Figure 1. PMCID: PMC10435440. License: CC BY.
眼底照片可見黃白色病灶與漿液性視網膜剝離。螢光眼底攝影的多發滲漏及 OCT 的多房性漿液性視網膜剝離，顯示免疫檢查點抑制劑相關葡萄膜炎的後部發炎症狀。

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

葡萄膜炎的主要症狀包括充血、視力模糊、畏光及眼痛。後眼部發炎則會出現視力下降、飛蚊症及變視症1)。眼窩肌炎可導致複視、眼瞼下垂及眼球突出2)。乾眼症的主要症狀為乾燥感及異物感。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

ICI相關眼部irAE可能發生於眼睛幾乎所有區域。

前眼部及眼表面

乾眼症（最常見）：PD-1/PD-L1 抑制劑可能引起類似修格倫症候群的淚液分泌減少。

前葡萄膜炎：前房發炎細胞、閃輝。佔所有眼部 irAE 的 30〜40%。多數病例對類固醇眼藥水有反應7)。

角膜糜爛：可能作為貝西氏症候群的一部分出現。

眼眶

眼眶肌炎（抗 CTLA-4 最常見）：易雙側出現。MRI 顯示眼外肌腫大、造影增強2)。

眼眶脂肪炎症：可能波及眼眶尖端、上眼眶裂2)。

甲狀腺眼病變樣炎症：即使在甲狀腺功能正常的情況下也會出現。

神經

眼肌型重症肌無力：伴隨抗AChR抗體產生。在Pembrolizumab治療中有報告9)。

視神經炎：早期類固醇治療可維持視力8)。

外展神經麻痺：停藥並使用高劑量類固醇通常可緩解8)。

眼窩炎症的發病時間從首次給藥後2天到2個月不等2)。與全身性irAE（肌炎、心肌炎、大腸炎）合併時需注意重症化。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

ICI引起的眼部irAE的根本原因是T細胞免疫檢查點解除所導致的自體免疫反應1)。

  • CTLA-4抑制：解除控制T細胞活化的煞車，也允許對正常組織的攻擊1)
  • PD-1/PD-L1抑制：直接破壞眼組織的PD-L1依賴性免疫特權1)
  • CTLA-4＋PD-1 合併使用：眼部 irAE 風險增加為單一藥物的 2～3 倍4)
  • 黑色素瘤患者：含黑色素的眼組織（脈絡膜・RPE）與腫瘤抗原的交叉反應導致 VKH 樣全葡萄膜炎風險較高1, 10)
  • 既有 BRB 破壞：糖尿病視網膜病變等血液視網膜屏障已破壞的狀態下風險增加1)
  • 宿主遺傳易感性：HLA-DR15 等 HLA 型別可能相關7)
Q 為什麼免疫檢查點抑制劑會引起眼部發炎
A

ICI會解除T細胞的免疫檢查點以攻擊癌症，但同時也會破壞眼組織中依賴PD-L1的免疫特權1)。其病理機制可分為三型（參見第6節）：①抗腫瘤T細胞與含黑色素眼組織的交叉反應（VKH樣反應）、②旁觀者效應引起的視網膜血管炎、③自體抗體介導的發炎，為主要機制。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

ICI相關眼部irAE的診斷基於ICI使用史與眼部表現的時間關聯性。診斷原則為進行基本的葡萄膜炎篩檢，確認可疑藥物使用與症狀出現的時間關係，並排除其他原因3)。

部位主要檢查方法目的
前眼部裂隙燈顯微鏡前房炎症細胞、閃輝、角膜所見
後眼部OCT・FA網膜外層訊號消失、血管滲漏、囊樣黃斑水腫1)
後眼部視網膜電圖（ERG）MAR樣視網膜病變的桿體與錐體功能評估
眼眶MRI眼外肌腫大、對比增強、眼眶脂肪炎症2)

發病時間的參考

Section titled “發病時間的參考”
  • 葡萄膜炎：首次給藥後2週至6個月（中位數3至4個月）
  • 眼眶炎症：首次給藥後 2 天至 2 個月
  • VKH 樣全葡萄膜炎：吲哚菁綠螢光血管造影（ICGA）早期即出現脈絡膜螢光過強（與原田病相似之表現）1, 10)

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

前葡萄膜炎需與感染性及非感染性葡萄膜炎鑑別。VKH 樣反應在臨床上與原發性 VKH 相似，但黑色素瘤之 ICI 使用史為重要線索1, 10)。眼眶肌炎需與甲狀腺眼病變、IgG4 相關疾病及特發性眼眶炎症鑑別2)。MAR（黑色素瘤相關視網膜病變）樣視網膜病變需與副腫瘤症候群鑑別1)。感染性葡萄膜炎及轉移性眼內腫瘤（偽裝症候群）亦應納入排除。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

治療應在腫瘤內科醫師與眼科醫師共同討論下，根據CTCAE分級進行個別化處理。重症病例需考慮暫停ICI，但由於抗腫瘤效果直接影響生命，是否停藥或重新用藥應由多專科團隊審慎決定。

CTCAE分級管理演算法5)

Section titled “CTCAE分級管理演算法5)”
分級嚴重程度眼科處理ICI是否繼續
1輕度（無症狀・僅裂隙燈所見）類固醇眼藥水：Rinderon® 0.1% 每日4～6次可繼續
2中度（視力下降1階・前房發炎）Tenon囊下注射：Triamcinolone 20 mg＋加強類固醇眼藥水謹慎繼續
3重度（視力下降2級以上、全葡萄膜炎）全身性PSL 1～2 mg/kg/日 逐漸減量（眼部症狀改善後）ICI 暫停
4失明風險類固醇脈衝：Solu-Medrol® 1 g/日×3天＋免疫抑制劑暫停、難以恢復

VKH樣全葡萄膜炎的治療

Section titled “VKH樣全葡萄膜炎的治療”
  • 高劑量類固醇：早期導入prednisolone（PSL）1 mg/kg/天
  • 重症病例：類固醇脈衝療法（methylprednisolone 1 g/天×3天）
  • 難治病例：追加cyclosporine 3～5 mg/kg/天
  • ICI是否重新使用，應與腫瘤內科充分討論後決定5)

眼科局部治療的詳細

Section titled “眼科局部治療的詳細”

前葡萄膜炎（Grade 1～2）

  • 類固醇眼藥水：貝他米松 0.1% 或地塞米松 0.1% 頻繁點眼
  • 散瞳劑：預防虹膜後粘連（阿托品 1% 或托吡卡胺 0.5%）

中度及後眼部炎症

  • Tenon囊下注射：曲安奈德 20 mg
  • 眼內植入物（限適應症病例）

特殊病況

  • 合併重症肌無力：考慮血漿置換治療9)
  • 眼眶炎症：大部分經全身類固醇治療可緩解，但部分病例仍殘留複視2)
Q ICI葡萄膜炎是否需要停藥
A

需要中止ICI的情況很少見。Grade 1～2通常可透過類固醇眼藥水或局部注射，在繼續ICI的同時進行管理。Grade 3以上（視力下降2級以上或全葡萄膜炎）應考慮全身性類固醇及ICI中斷5)。Grade 4有失明風險，可能難以重新開始治療。是否中止或重新開始，務必與腫瘤內科醫師協商決定。

Q 葡萄膜炎發生後能否重新開始ICI
A

在炎症充分控制後（Grade 1 以下），可與腫瘤內科醫師協商考慮重新用藥。但對於 VKH 樣全葡萄膜炎等嚴重的眼部 irAE，復發風險高，是否重新用藥需個別判斷。重新用藥後需由眼科密切追蹤6)。

6. 病理生理學・詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學・詳細發病機制”

眼的免疫特權與 ICI 的影響

Section titled “眼的免疫特權與 ICI 的影響”

眼是免疫特權器官，以下機制抑制 T 細胞引起的炎症1)。

  • 血液視網膜屏障（BRB）限制周邊 T 細胞進入眼內
  • 視網膜色素上皮（RPE）細胞表現PD-L1和PD-L2，將T細胞轉化為調節性T細胞（Treg）
  • Müller細胞和小膠質細胞也表現PD-L1，抑制T細胞介導的炎症
  • TGF-β維持免疫抑制性微環境

ICI直接靶向這些依賴PD-1/PD-L1的免疫特權機制，因此存在眼內T細胞活化的風險1)。

ICI誘發後眼部炎症的三種機制

Section titled “ICI誘發後眼部炎症的三種機制”

Haliyur 等人（2025）將 ICI 誘發的後眼部 irAE 分為三型1)。

第1型：T細胞交叉反應

第1a型：抗腫瘤T細胞與眼組織（如含黑色素細胞）產生交叉反應，引發VKH樣全葡萄膜炎。黑色素瘤患者中發生率為5-14%1)。

第1b型：眼特異性組織駐留記憶T細胞因ICI而擴增並活化，導致自體免疫性視網膜病變1)。

第2型：旁觀者血管炎

使用ICI引起的全身性炎症增強，非特異性地破壞血-視網膜屏障1)。

CD4+ T細胞導致的血管周圍淋巴漿細胞浸潤及黏附分子表現增加，引發視網膜血管炎及動靜脈阻塞1)。

第3型：自體抗體介導型

PD-1也表現於B細胞，ICI誘導B細胞系列擴增及漿細胞產生組織特異性自體抗體1)。

亦參與副腫瘤症候群（如MAR樣視網膜病變）的惡化1)。

臨床表現不限於單一機制，多種機制可能重疊。VKH樣全葡萄膜炎（Type 1a）表現為滲出性視網膜剝離和脈絡膜過螢光，有時難以與原田病進行臨床區分1)。

眼眶發炎的機制

Section titled “眼眶發炎的機制”

抗CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）最常引起眼眶發炎2)。抗PD-1/PD-L1抑制劑也有類似的臨床表現報告2)。MRI顯示眼外肌腫大、增強顯影及眼眶脂肪的發炎性變化，且傾向雙側出現2)。

7. 最新研究與未來展望

Section titled “7. 最新研究與未來展望”

隨著ICI適應症的快速擴展，預計在未來數十年內，ICI相關眼部irAE的病例數將會增加1)。

生物標記的風險預測

Section titled “生物標記的風險預測”
  • 血清IL-17及IL-23濃度升高被視為VKH樣反應的預測因子7)
  • 透過HLA-DR15及HLA-A2等HLA分型，研究人員正在探討如何事先識別高風險患者
  • 治療前的基線眼科檢查與血清生物標記組合進行風險分層是未來的課題7)

新治療策略

Section titled “新治療策略”
  • IL-6受體抗體（tocilizumab）應用於類固醇抗藥性irAE已有報告6)
  • ICI與抗VEGF藥物組合應用於眼內腫瘤治療也備受關注
  • 透過前瞻性多中心登錄資料庫量化irAE發生率與治療結果是當務之急6)

目前對後眼部irAE的病理生理理解主要基於病例報告和病例系列，診斷標準和治療指南尚未建立1)。腫瘤內科與眼科之間的合作協議亟需建立。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
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