眼肌型重症肌無力

一目瞭然的要點

1. 什麼是眼肌型重症肌無力？

重症肌無力（MG）是一種自體免疫疾病，由針對神經肌肉接合處突觸後膜上乙醯膽鹼受體（AChR）的自體抗體通過補體介導破壞AChR引起。抗AChR抗體陰性時，可能涉及抗MuSK抗體（肌肉特異性受體酪氨酸激酶）。

MG分為僅表現眼部症狀的眼肌型（OMG）和伴有四肢及延髓症狀的全身型（GMG）。眼肌型需始終警惕向全身型轉化。

OMG是MG的一種亞型，肌無力局限於眼外肌、上眼瞼提肌和眼輪匝肌¹⁾。它可以模仿任何共同性或非共同性斜視、動眼神經麻痺、凝視麻痺或核間性眼肌麻痺，因此被稱為「偉大的偽裝者」¹⁾。

5歲及以下發病時，許多病例被認為是「潛在全身型」，即儘管是全身型，但初期僅表現眼外肌症狀。眼瞼下垂、眼球運動障礙和眼位異常是常見的首發症狀。

Q 眼肌型和全身型重症肌無力有什麼不同？

眼肌型重症肌無力症狀局限於眼外肌和眼瞼，不影響吞嚥和呼吸肌。全身型則伴有四肢和延髓症狀（吞嚥困難、構音障礙、呼吸困難）。由於50%～80%的眼肌型患者在發病2年內轉為全身型，因此需要定期進行全身評估。

2. 主要症狀和臨床所見

自覺症狀

眼瞼下垂：MG患者最常見的首發症狀。常單眼發病，後變為雙眼性¹⁾。
複視：表現為假性滑車神經麻痺（上下斜視）或假性MLF症候群（內收障礙）。伴有輕度眼瞼下垂是診斷的線索。
日內波動：晨起時症狀最輕，隨時間推移加重。
日間波動：症狀每天有變化。
易疲勞性：反覆運動後加重，休息後緩解，呈特徵性模式。
兒童特點：常因代償頭位被發現。

臨床所見

眼瞼所見

眼瞼下垂：常從單側進展為雙側。

Cogan眼瞼抽搐徵：向下看後回到正前方時，上眼瞼短暫過度上抬然後漂移下降。敏感性75%，特異性99%²⁾。

Peek徵：閉眼時因眼輪匝肌無力導致鞏膜暴露¹⁾。

赫林法則導致的對側眼瞼退縮：用手提起下垂側的眼瞼時，對側的眼瞼下垂會變得明顯¹⁾。

眼外肌表現

複視：最易受影響的眼外肌是內直肌，其次是上直肌¹⁾。

假性動眼神經麻痺：表現為垂直性斜視。瞳孔通常正常（與第III腦神經麻痺的鑑別點）¹⁾。

假性MLF症候群：表現為內收障礙。

跳視異常：低速度的大跳視和高速度的小跳視並存（中樞神經系統適應）¹⁾。

合併甲狀腺眼病變：約15%的MG患者合併甲狀腺眼病變。MRI顯示眼外肌肥大提示甲狀腺眼病變。MG絕不會出現眼外肌肥大（重要的鑑別點）。

Q 如果眼瞼下垂僅發生在一隻眼睛，是否可能是重症肌無力？

有可能。MG的眼瞼下垂常從單眼開始，之後變為雙眼。日內波動（傍晚加重）高度提示。Cogan眼瞼抽搐徵（特異性99%）和冰袋試驗有助於診斷。

3. 病因和危險因子

MG是一種自體免疫疾病，針對神經肌肉接合處突觸後膜的自體抗體損害神經肌肉傳遞。

流行病學：

盛行率：每10萬人5例
年發生率：每百萬人9～10例，盛行率：每百萬人150～250例²⁾
發病年齡高峰：10歲以下兒童和30～50歲雙峰分佈
全身型以女性居多，但純眼肌型在40歲以上男性中較常見¹⁾
發病年齡：女性平均28歲，男性平均42歲¹⁾

不同抗體的陽性率：

抗AChR抗體：全身型80~~99%，眼肌型40~~77%¹⁾
抗MuSK抗體：在抗AChR陰性病例中常呈陽性，全身型中5~10%陽性

胸腺異常：約50~~70%可見胸腺瘤或胸腺增生。胸腺瘤合併率為10~~15%¹⁾。

外眼肌選擇性受累的原因¹⁾：

快肌纖維高頻突觸放電，易疲勞
慢肌纖維AChR數量少，對受體丟失脆弱
外眼肌具有獨特的肌球蛋白同種型，免疫應答相關基因表現不同

4. 診斷與檢查方法

2014年，日本神經學會在其診療指引中公布了診斷標準。

臨床評估

各項診斷檢查的敏感度與特異度如下所示。

檢查方法	敏感度	特異度	備註
Cogan氏徵	75%	99%	特異度最高
冰袋試驗（眼瞼下垂）	80～94%	97%	簡便，無副作用
冰袋測試（複視）	74~77%	92~99%	眼位偏差改善≥50%為陽性
強制閉眼測試	94%	91%	—
依酚氯銨試驗（OMG）	86%	高	需備阿托品
RNS（重複神經刺激）	33%（OMG）	高	全身型約80%
SFEMG（單纖維肌電圖）	85～100%	高	對NMJ疾病最敏感
抗AChR抗體	40～77%（OMG）	高	黃金標準

坦希隆試驗（依酚氯銨試驗）：將抗ChE藥物依酚氯銨（Antirex®）10mg以2.5mg遞增靜脈注射。成人10mg以下靜脈注射，兒童0.10mg/kg。30～60秒生效，持續5～10分鐘¹⁾。副作用包括毒蕈鹼樣作用（流淚、流涎、腹痛），嚴重者有心搏過緩和支氣管痙攣。需備用阿托品¹⁾。因有偽陽性和偽陰性，僅將戲劇性改善視為陽性。
冰袋試驗：將冰袋直接放在閉合的上眼瞼上2分鐘。眼瞼下垂改善≥2mm為陽性。冷卻降低AChE活性，增加可利用的ACh¹⁾。超過2分鐘可能使肌纖維溫度降至22℃以下，導致偽陰性¹⁾。無副作用且操作簡便。
向上注視負荷試驗：讓患者向上注視1分鐘，觀察眼瞼下垂或複視是否惡化。
睡眠試驗：閉眼休息30分鐘後確認症狀改善。
新斯的明試驗：肌肉注射1.5mg，30分鐘達高峰。持續時間比依酚氯銨長，適合詳細的眼球運動檢查¹⁾。

抗體檢查及神經生理學檢查

抗AChR抗體：全身型重症肌無力陽性率85%，眼肌型陽性率≤50%，抗體陰性病例多見。
抗MuSK抗體：在抗AChR陰性病例中常呈陽性，全身型重症肌無力中陽性率為5-10%。眼肌型中的陽性率未知。
活細胞CBA（活細胞基檢測）：可在高達65%的RIPA陰性患者中檢測到抗AChR抗體¹²⁾。
RNS（重複神經刺激）：以2-3Hz刺激，第4-5波CMAP波幅衰減≥10%為陽性。純眼肌型重症肌無力中靈敏度僅為33%¹⁾。
SFEMG（單纖維肌電圖）：對神經肌肉接頭疾病最敏感的檢查。使用額肌和眼輪匝肌時，眼肌型重症肌無力的靈敏度為85-100%¹⁾⁸⁾。
胸部CT：檢查有無胸腺瘤（或胸腺增大）。胸腺增生佔70%，胸腺瘤佔10-15%¹⁾。

兒童診斷

使用依酚氯銨（騰喜龍）試驗、肌無力症狀的易疲勞性（衰減現象）和誘發肌電圖。睡眠試驗和向上注視負荷試驗作為補充症狀變異性的診斷方法很有用。

鑑別診斷

先天性眼瞼下垂（無日內波動）
動眼神經麻痺（瞳孔異常，無日內波動）
霍納症候群（輕度眼瞼下垂+瞳孔縮小+無汗）
甲狀腺眼病（MRI顯示眼外肌肥大）
蘭伯特-伊頓肌無力症候群（下肢近端肌無力為主）
先天性肌無力症候群（抗體陰性，遺傳性，不適用免疫抑制治療）
慢性進行性眼外肌麻痺（CPEO）
新生兒一過性重症肌無力（母親患有MG時）

Q 如何進行冰袋測試？

將冷敷袋直接放在閉合的上眼瞼上2分鐘。如果眼瞼下垂改善2毫米或以上，則為陽性。無副作用，簡便易行，靈敏度80-94%，特異度97%。在依酚氯銨測試難以進行時，可作為替代方法。超過2分鐘可能導致假陰性，因此時間管理很重要。

5. 標準治療方法

治療演算法

步驟1：胸腺瘤檢查

通過CT確認胸腺瘤（或胸腺增大）。如果存在，優先進行擴大胸腺切除術。全身型由神經內科治療，眼肌型由眼科治療。

步驟2：一線治療——抗膽鹼酯酶藥（吡啶斯的明）

溴吡啶斯的明（Mestinon®）從每日2片分兩次（早晨和中午，間隔至少4小時）開始，可增至每日最多4片。副作用包括腹瀉和腹痛（毒蕈鹼樣作用）。如果無法口服，則改用類固醇。這是對症治療，而非根治。如果能在半年以上逐漸停藥，則病程最輕，預後最好。

在眼肌型重症肌無力中，吡啶斯的明的有效率僅約50%，眼瞼下垂的反應優於複視¹⁾。僅使用吡啶斯的明而未使用類固醇的組中，36%在2年內發展為全身型重症肌無力⁴⁾。

兒童：使用溴吡啶斯的明（Mestinon）滴眼液和口服美替拉嗪。

步驟3：聯合類固醇

當Mestinon®口服困難或單獨使用效果不佳時添加。類固醇的使用方法有以下三種：

類固醇脈衝療法
大劑量隔日類固醇療法
小劑量口服類固醇漸增法（從prednisolone 20mg/日開始，數週內漸增至1mg/kg/日，維持6-12週後緩慢減量¹⁾）

口服類固醇期間需同時進行骨密度測定及骨質疏鬆預防用藥（alendronate sodium hydrate 骨樂® 35mg，每週一次，早晨起床後服用）。

類固醇對66-85%的眼肌型重症肌無力（OMG）有良好反應⁵⁾。可將全身型轉化率從無類固醇時的36-83%降低至使用類固醇時的7-17%⁵⁾⁶⁾。

兒童類固醇治療：為避免初期惡化及副作用，常選擇小劑量長期維持給藥方案。類固醇脈衝療法也適用於兒童。

第4步：免疫抑制劑 — Tacrolimus（普樂可復®）

當類固醇效果不足、減量困難或副作用明顯時加用。從每日1次晚餐後2mg開始，定期監測tacrolimus血中濃度、糖耐量及腎功能。若血中濃度≤5ng/mL且腎功能正常，可增至3mg/日，然後每1-3個月以prednisolone等效劑量5mg的速度逐漸減停類固醇。Tacrolimus是日本唯一對重症肌無力有保險給付的免疫抑制劑。

其他免疫抑制劑：

Azathioprine：與類固醇併用有類固醇節省效應。單獨使用臨床反應延遲6個月以上⁷⁾。對胸腺瘤病例有效。
Cyclosporine A：5mg/kg/日，分2-3次服用。第三線選擇。
Mycophenolate mofetil（MMF）：1000-1500mg，每日兩次。臨床反應在用藥2個月後出現。

急性惡化與危象的管理

血漿置換：5-10天內進行5次。用於危象或急性惡化的短期管理。
IVIg（高劑量靜脈注射免疫球蛋白）：促進IgG分解、抑制抗體產生、抑制補體。用於術前管理及危象。

胸腺切除術

合併胸腺瘤時優先進行擴大胸腺切除術。臨床改善率70-80%，完全緩解率約35%¹⁾¹³⁾。術後抗體不會轉陰，但抗體效價減半可改善症狀。

在兒童中，對於類固醇抵抗或10歲以上全身型伴有胸腺肥大的病例，考慮胸腺切除術。

手術（眼瞼下垂、斜視）

當內科治療使症狀固定時考慮手術。以穩定6個月以上為參考，考慮斜視手術和眼瞼手術¹⁾。眼瞼下垂的手術方法參照先天性眼瞼下垂。對於麻痺性斜視，首選拮抗肌後徙術。

作為對症治療，稜鏡眼鏡或遮蓋法處理複視，以及拐杖眼鏡處理重度眼瞼下垂也有效¹⁾。

預後：治療組中眼肌型向全身型的轉化率低於10%，因此對眼肌型進行恰當治療極為重要。

Q 何時可以停用美斯地濃？

美斯地濃是對症治療而非根治治療。如果半年以上症狀得到控制並能停藥，則是最佳過程。不要自行停藥，應在主治醫師指導下逐漸減量。常與類固醇或他克莫司聯合使用以穩定症狀。

6. 病理生理學與詳細發病機制

在正常的神經肌肉傳遞中，神經衝動引起突觸前末梢Ca²⁺內流，導致突觸小泡以胞吐方式釋放乙醯膽鹼（ACh）。ACh與突觸後膜的AChR結合，引起去極化和肌肉收縮。

抗AChR抗體（IgG1）的三種機制¹⁾：

受體阻斷：對ACh結合位點的競爭性抑制。
補體媒介性膜損傷：透過補體級聯活化破壞突觸後膜
受體的抗原調變：透過交聯促進細胞內攝取與降解

抗MuSK抗體（IgG4）的機轉¹²⁾：不活化補體。透過抑制MuSK的AChR簇形成訊號來損害神經肌肉傳遞。

抗LRP4抗體的機轉¹²⁾： LRP4作為聚集蛋白的受體。抗LRP4抗體抑制AChR簇形成及與聚集蛋白的交互作用，損害神經肌肉傳遞。

外眼肌選擇性受損的原因¹⁾：

快肌纖維因高頻放電而容易疲勞
慢肌纖維AChR數量少，對受體流失脆弱
固有的肌肉同種異型（免疫反應相關基因的差異表現）

約50-70%的患者有胸腺瘤或胸腺增生，顯示胸腺免疫調節異常與MG發病密切相關。已知在轉變為全身型前，抗AChR抗體效價會升高，因此定期抗體檢測很重要。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

補體抑制劑

Eculizumab是一種抗C5單株抗體（補體抑制劑），已核准用於抗AChR抗體陽性的gMG¹⁰⁾。Ravulizumab是一種長效抗C5抗體，CHAMPION MG試驗證實其在gMG中的有效性與安全性¹¹⁾。目前尚未在OMG中進行臨床試驗。

FcRn抑制劑（艾加莫德）

艾加莫德是一種人類IgG1 Fc片段（FcRn抑制劑），在ADAPT試驗中顯示對GMG的有效性⁹⁾。它通過抑制IgG再循環來降低致病性自體抗體。其特點是無論抗體狀態如何均可使用。

利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種抗CD20單株抗體，在難治性MG（尤其是抗MuSK抗體陽性病例）中顯示出前景。在抗體陰性MG的綜述中也報告了改善病例¹²⁾。

OMG轉變為GMG的風險預測因子

抗AChR抗體陽性（67%轉變）、胸腺瘤合併（10-15%）、SFEMG陽性（77%轉變）已被報告為風險預測因子²⁾。基於人群的研究報告55%轉變，其中1年50%、2年72%、5年94%轉變³⁾。

活細胞CBA提高診斷準確性

活細胞CBA（基於活細胞的檢測）可在高達65%的RIPA陰性患者中檢測到抗AChR抗體¹²⁾，有望在未來提高診斷準確性。目前僅在專業機構可進行。

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