La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune en la que los autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR) en la membrana postsináptica de la unión neuromuscular destruyen el AChR mediante mecanismos mediados por complemento. En casos negativos para anticuerpos anti-AChR, pueden estar involucrados anticuerpos anti-MuSK (quinasa específica del receptor muscular).
La MG se clasifica en miastenia ocular (OMG), que solo presenta síntomas oculares, y MG generalizada (GMG), que afecta extremidades y región bulbar. En la miastenia ocular, siempre se debe vigilar la posible progresión a forma generalizada.
La OMG es un subtipo de MG en el que la debilidad muscular se limita a los músculos extraoculares, elevador del párpado superior y orbicular de los ojos 1). Puede imitar cualquier estrabismo concomitante o incomitante, parálisis del nervio oculomotor, parálisis de la mirada u oftalmoplejía internuclear, por lo que se denomina el “gran simulador” 1).
Cuando el inicio ocurre a los 5 años o menos, muchos casos se consideran “MG generalizada latente”, en la que inicialmente solo se manifiestan síntomas de los músculos extraoculares a pesar de ser generalizada. La ptosis, los trastornos del movimiento ocular y la posición anormal del ojo son síntomas iniciales comunes.
Q¿En qué se diferencia la miastenia gravis ocular de la miastenia gravis generalizada?
A
La miastenia gravis ocular se limita a los músculos extraoculares y párpados, sin afectar la deglución ni los músculos respiratorios. La miastenia gravis generalizada se acompaña de síntomas en extremidades y bulbares (dificultad para tragar, disartria, dificultad respiratoria). Dado que el 50–80% de los casos oculares progresan a generalizados dentro de los dos años del inicio, es necesaria una evaluación sistémica regular.
Ptosis: El síntoma inicial más frecuente en pacientes con MG. A menudo comienza en un ojo y luego se vuelve bilateral 1).
Diplopía: Se presenta como pseudo-parálisis del nervio troclear (desviación vertical) o pseudo-síndrome de MLF (déficit de aducción). La presencia de ptosis leve puede ser una pista diagnóstica.
Variación diurna: Los síntomas son mejores al despertar y empeoran a lo largo del día.
Variación día a día: Los síntomas fluctúan de un día a otro.
Fatigabilidad: Muestra un patrón característico de empeoramiento con el movimiento repetido y mejora con el reposo.
Características pediátricas: A menudo se descubre por una postura compensatoria de la cabeza.
Ptosis: A menudo progresa de unilateral a bilateral.
Signo de la contracción palpebral de Cogan: Al regresar a la mirada primaria después de mirar hacia abajo, el párpado superior se eleva brevemente en exceso y luego desciende lentamente. Sensibilidad 75%, especificidad 99% 2).
Signo de Peek: La esclerótica queda expuesta debido a la debilidad del músculo orbicular durante el cierre palpebral 1).
Retracción palpebral contralateral por la ley de Hering: al levantar manualmente el párpado ptósico, la ptosis del párpado contralateral se hace evidente1).
Hallazgos de los músculos extraoculares
Diplopía: el músculo extraocular más afectado es el recto medial, seguido del recto superior1).
Seudoparálisis del nervio oculomotor: se presenta como estrabismo vertical. La pupila suele ser normal (punto de diferenciación con la parálisis del III par craneal)1).
Seudosíndrome de MLF: se presenta como déficit de aducción.
Anomalías de los movimientos sacádicos: coexisten sacadas grandes de baja velocidad y sacadas pequeñas de alta velocidad (adaptación del SNC)1).
Comorbilidad con oftalmopatía tiroidea: aproximadamente el 15% de los pacientes con MG presentan oftalmopatía tiroidea concomitante. La hipertrofia de los músculos extraoculares en la RM sugiere oftalmopatía tiroidea. En la MG nunca se observa hipertrofia de los músculos extraoculares (punto de diferenciación importante).
QSi la ptosis es solo en un ojo, ¿es posible que sea miastenia gravis?
A
Sí. La ptosis en la MG a menudo comienza en un ojo y luego se vuelve bilateral. La variación diurna (empeoramiento por la tarde) es muy sugestiva. El signo de contracción palpebral de Cogan (especificidad del 99%) y la prueba de la bolsa de hielo ayudan en el diagnóstico.
La MG es una enfermedad autoinmunitaria en la que los autoanticuerpos contra la membrana postsináptica de la unión neuromuscular alteran la transmisión neuromuscular.
Epidemiología:
Prevalencia: 5 por 100 000 habitantes
Incidencia anual: 9–10 por millón, prevalencia: 150–250 por millón2)
Picos de edad de inicio: distribución bimodal con picos en niños menores de 10 años y en los 30–50 años
En el tipo generalizado es más frecuente en mujeres, pero en la MG ocular pura tiende a ser más frecuente en hombres mayores de 40 años1)
Edad de inicio: promedio 28 años en mujeres, promedio 42 años en hombres1)
Tasas de positividad según el anticuerpo:
Anticuerpo anti-AChR: 80–99% en tipo generalizado, 40–77% en tipo ocular1)
Anticuerpo anti-MuSK: a menudo positivo en casos anti-AChR negativos, positivo en 5–10% del tipo generalizado
Anomalías tímicas: Se observa timoma o hiperplasia tímica en aproximadamente 50–70% de los casos. El timoma se asocia en un 10–15%1).
Razones por las que los músculos extraoculares se ven afectados selectivamente1):
Las fibras de contracción rápida (twitch) realizan descargas sinápticas de alta frecuencia y se fatigan fácilmente
Las fibras tónicas tienen pocos AChR y son vulnerables a la pérdida de receptores
Los músculos extraoculares tienen alotipos musculares únicos y una expresión diferente de genes relacionados con la respuesta inmune
Más sensible para enfermedades de la unión neuromuscular
Anticuerpo anti-AChR
40–77% (OMG)
Alta
Estándar de oro
Prueba de Tensilon (prueba de edrofonio): Administrar 10 mg de edrofonio cloruro (Antirex®), un fármaco anti-ChE, por vía intravenosa en incrementos de 2.5 mg. Hasta 10 mg IV en adultos, 0.10 mg/kg en niños. Efecto en 30–60 segundos, duración de 5–10 minutos1). Los efectos secundarios incluyen efectos muscarínicos (lagrimeo, salivación, dolor abdominal) y graves como bradicardia y broncoespasmo. Se debe tener atropina disponible1). Debido a falsos positivos y falsos negativos, solo se considera positiva una mejoría dramática.
Prueba de la bolsa de hielo: Aplicar una bolsa de hielo directamente sobre el párpado superior cerrado durante 2 minutos. Una mejoría de la ptosis ≥2 mm es positiva. El enfriamiento reduce la actividad de la AChE, aumentando la ACh disponible1). Superar los 2 minutos puede disminuir la temperatura de las fibras musculares por debajo de 22 °C, causando falsos negativos1). No tiene efectos secundarios y es fácil de realizar.
Prueba de fatiga con mirada hacia arriba: Hacer que el paciente mantenga la mirada hacia arriba durante 1 minuto y observar el empeoramiento de la ptosis o la diplopía.
Prueba del sueño: Confirmar la mejoría de los síntomas después de 30 minutos de reposo con los ojos cerrados.
Prueba de neostigmina: Inyección intramuscular de 1.5 mg, pico a los 30 minutos. Mayor duración que el edrofonio, adecuada para pruebas detalladas de movimientos oculares1).
Pruebas de anticuerpos y pruebas neurofisiológicas
Anticuerpo anti-AChR: Positivo en el 85% de la miastenia gravis generalizada, pero la tasa de positividad es ≤50% en la miastenia ocular, con muchos casos negativos para anticuerpos.
Anticuerpos anti-MuSK: A menudo positivos en casos negativos para anti-AChR, positivos en el 5-10% de la miastenia gravis generalizada. La tasa de positividad en la miastenia ocular se desconoce.
CBA en células vivas (ensayo basado en células vivas): Puede detectar anticuerpos anti-AChR en hasta el 65% de los pacientes negativos para RIPA12).
RNS (estimulación nerviosa repetitiva): Estimulación a 2-3 Hz; un decremento del 10% o más en la amplitud del CMAP entre la 4.ª y 5.ª onda es positivo. En la miastenia gravis ocular pura, la sensibilidad es solo del 33%1).
SFEMG (electromiografía de fibra única): La prueba más sensible para trastornos de la unión neuromuscular. La sensibilidad en la miastenia gravis ocular utilizando los músculos frontal y orbicular de los párpados es del 85-100%1)8).
TC de tórax: Para verificar la presencia de timoma (o agrandamiento del timo). Hiperplasia tímica en el 70%, timoma en el 10-15%1).
Se utilizan la prueba de edrofonio (Tensilon), la fatigabilidad fácil de los síntomas miasténicos (fenómeno de disminución) y la electromiografía evocada. La prueba de sueño y la prueba de fatiga con mirada hacia arriba son útiles como métodos diagnósticos para capturar la variabilidad de los síntomas.
Miastenia gravis neonatal transitoria (cuando la madre tiene MG)
Q¿Cómo se realiza la prueba de la bolsa de hielo?
A
Se aplica una compresa fría directamente sobre el párpado superior cerrado durante 2 minutos. La prueba es positiva si la ptosis mejora en 2 mm o más. No tiene efectos secundarios, es simple y muestra una sensibilidad del 80–94% y una especificidad del 97%. Es útil como alternativa cuando la prueba de edrofonio es difícil de realizar. Superar los 2 minutos puede causar falsos negativos, por lo que el control del tiempo es importante.
Se confirma timoma (o agrandamiento tímico) mediante TC. Si está presente, se prioriza la timectomía extendida. La MG generalizada es tratada por neurólogos y la MG ocular por oftalmólogos.
Paso 2: Primera línea — Anticolinesterásico (piridostigmina)
El bromuro de piridostigmina (Mestinon®) se inicia con 2 comprimidos al día divididos en dos dosis (mañana y mediodía, tomados con al menos 4 horas de diferencia) y puede aumentarse hasta 4 comprimidos al día. Los efectos secundarios incluyen diarrea y dolor abdominal (efectos muscarínicos). Si no es posible la administración oral, se cambia a esteroides. Es un tratamiento sintomático, no curativo. Si se puede suspender durante seis meses o más, el curso es más leve y favorable.
En la OMG, la eficacia de la piridostigmina es solo de aproximadamente el 50%, y la ptosis responde mejor que la diplopía1). En el grupo que solo usó piridostigmina sin esteroides, el 36% desarrolló GMG en 2 años4).
Niños: Se usan gotas oftálmicas de bromuro de piridostigmina (Mestinon) y Mytelase oral.
Se añade cuando la administración oral de Mestinon® es difícil o insuficiente por sí sola. Hay tres métodos de uso de esteroides:
Terapia de pulso de esteroides
Terapia de esteroides en dosis altas en días alternos
Método de aumento gradual de corticosteroides orales en dosis bajas (comenzando con prednisolona 20 mg/día, aumentando durante varias semanas hasta 1 mg/kg/día, manteniendo durante 6-12 semanas y luego reduciendo lentamente1))
Durante la administración oral de corticosteroides, es necesaria la medición de la densidad ósea y el uso concomitante de profilaxis de osteoporosis (alendronato sódico hidratado, Bonaron® 35 mg, una vez a la semana por la mañana al levantarse).
Los corticosteroides muestran una buena respuesta en el 66-85% de los casos de OMG5). Reducen la tasa de conversión a miastenia gravis generalizada del 36-83% sin corticosteroides al 7-17% con corticosteroides5)6).
Terapia con corticosteroides en niños: Para evitar la exacerbación inicial y los efectos secundarios, a menudo se elige un régimen de mantenimiento a largo plazo con dosis bajas. La terapia con pulsos de corticosteroides también está indicada en niños.
Se añade cuando la respuesta a los corticosteroides es insuficiente, la reducción es difícil o los efectos secundarios son graves. Comenzar con 2 mg una vez al día después de la cena, y monitorizar regularmente la concentración sanguínea de tacrolimus, la tolerancia a la glucosa y la función renal. Si la concentración sanguínea es ≤5 ng/mL y la función renal es normal, aumentar a 3 mg/día, luego reducir y suspender los corticosteroides a un ritmo de equivalente de prednisolona de 5 mg cada 1-3 meses. El tacrolimus es el único inmunosupresor con cobertura de seguro para la miastenia gravis en Japón.
Otros inmunosupresores:
Azatioprina: Tiene un efecto ahorrador de corticosteroides cuando se combina con ellos. La respuesta clínica sola se retrasa 6 meses o más7). Eficaz en casos de timoma.
Ciclosporina A: 5 mg/kg/día en 2-3 dosis divididas. Opción de tercera línea.
Micofenolato de mofetilo (MMF): 1000-1500 mg dos veces al día. La respuesta clínica aparece 2 meses después de la administración.
Recambio plasmático: 5 sesiones en 5-10 días. Se utiliza para el manejo a corto plazo de la crisis o la exacerbación aguda.
IVIg (inmunoglobulina intravenosa en dosis altas): Promueve el catabolismo de IgG, suprime la producción de anticuerpos e inhibe el complemento. Se utiliza para el manejo preoperatorio y la crisis.
Cuando hay timoma presente, se prioriza la timectomía extendida. Se ha informado mejoría clínica en el 70-80% y remisión completa en aproximadamente el 35%1)13). Los anticuerpos no se vuelven negativos después de la cirugía, pero la reducción a la mitad de los títulos de anticuerpos conduce a la mejoría de los síntomas.
En niños, la timectomía se considera en casos de resistencia a esteroides o en el tipo generalizado con hiperplasia tímica en mayores de 10 años.
La cirugía se considera cuando los síntomas se han estabilizado con tratamiento médico. Se considera cirugía de estrabismo y cirugía palpebral después de al menos 6 meses de estabilidad 1). El método quirúrgico para la ptosis sigue el de la ptosis congénita. Para el estrabismo paralítico, la recesión del músculo antagonista es la primera opción.
Como tratamientos sintomáticos, las gafas prismáticas o la oclusión para el manejo de la diplopía, y las gafas de apoyo para el manejo de la ptosis severa también son efectivos 1).
Pronóstico: La tasa de progresión del tipo ocular al generalizado en pacientes tratados es inferior al 10%, por lo que es extremadamente importante tratar adecuadamente el tipo ocular.
Q¿Cuándo se puede suspender Mestinon?
A
Mestinon es un tratamiento sintomático, no curativo. El mejor curso es cuando los síntomas se controlan durante seis meses o más y se puede suspender. No lo suspenda por su cuenta; reduzca gradualmente bajo la guía de su médico de cabecera. A menudo se combina con esteroides o tacrolimus para estabilizar los síntomas.
En la transmisión neuromuscular normal, un impulso nervioso desencadena la entrada de Ca²⁺ en la terminal presináptica, provocando la exocitosis de acetilcolina (ACh) desde las vesículas sinápticas. La ACh se une a los AChR en la membrana postsináptica, lo que lleva a la despolarización y contracción muscular.
Tres mecanismos de los anticuerpos anti-AChR (IgG1)1):
Bloqueo del receptor: Inhibición competitiva del sitio de unión de ACh.
Daño de membrana mediado por complemento: Destrucción de la membrana postsináptica por activación de la cascada del complemento
Modulación antigénica de receptores: Internalización y degradación aumentadas por entrecruzamiento
Mecanismo de los anticuerpos anti-MuSK (IgG4)12):
No activan el complemento. Alteran la transmisión neuromuscular al inhibir las señales de formación de cúmulos de AChR mediadas por MuSK.
Mecanismo de los anticuerpos anti-LRP412):
LRP4 funciona como receptor de agrina. Los anticuerpos anti-LRP4 inhiben la formación de cúmulos de AChR y la interacción con agrina, alterando la transmisión neuromuscular.
Razones por las que los músculos extraoculares se afectan selectivamente1):
Las fibras fásicas son propensas a la fatiga debido a la descarga de alta frecuencia
Las fibras tónicas tienen menos AChR y son vulnerables a la pérdida de receptores
Alotipos musculares intrínsecos (expresión diferencial de genes relacionados con la respuesta inmune)
Aproximadamente el 50-70% presenta timoma o hiperplasia tímica, lo que sugiere que la desregulación inmune tímica está profundamente involucrada en la patogénesis de la MG. Se sabe que antes de la transición a la forma generalizada ocurre un aumento en los títulos de anticuerpos anti-AChR, por lo que las pruebas seriadas de anticuerpos son importantes.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal anti-C5 (inhibidor del complemento) aprobado para la MG generalizada con anticuerpos anti-AChR positivos10). Ravulizumab es un anticuerpo anti-C5 de acción prolongada, y el ensayo CHAMPION MG confirmó su eficacia y seguridad en la MG generalizada11). Hasta la fecha no se han realizado ensayos clínicos en la MG ocular.
Efgartigimod es un fragmento Fc de IgG1 humana (inhibidor de FcRn) que ha demostrado eficacia en GMG en el ensayo ADAPT 9). Reduce los autoanticuerpos patógenos al inhibir el reciclaje de IgG. Una característica clave es que se puede usar independientemente del estado de anticuerpos.
Rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que se considera prometedor para la MG refractaria, especialmente en casos con anticuerpos anti-MuSK positivos. También se han reportado mejoras en revisiones de MG con anticuerpos negativos 12).
Factores predictores de riesgo de conversión de OMG a GMG
La positividad de anticuerpos anti-AChR (67% convierten), timoma (10-15%) y SFEMG positiva (77% convierten) se han reportado como factores predictores de riesgo 2). Estudios poblacionales reportan que el 55% convierte, con un 50% al año, 72% a los 2 años y 94% a los 5 años 3).
Mejora de la precisión diagnóstica con CBA en vivo
La CBA en vivo (ensayo basado en células vivas) puede detectar anticuerpos anti-AChR en hasta el 65% de los pacientes RIPA negativos 12), y se espera que mejore la precisión diagnóstica en el futuro. Actualmente, solo está disponible en centros especializados.
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