La miastenia gravis (MG) è una malattia autoimmune in cui autoanticorpi contro il recettore dell’acetilcolina (AChR) situato sulla membrana postsinaptica della giunzione neuromuscolare distruggono gli AChR tramite il complemento. In assenza di anticorpi anti-AChR, possono essere coinvolti anticorpi anti-MuSK (tirosin-chinasi recettoriale muscolo-specifica).
Si distinguono la miastenia oculare (OMG), che si limita ai sintomi oculari, e la miastenia generalizzata (GMG), che coinvolge gli arti e i sintomi bulbari. Nella miastenia oculare è sempre necessario vigilare su una possibile generalizzazione.
L’OMG è un sottotipo di MG in cui la debolezza muscolare è limitata ai muscoli extraoculari, al muscolo elevatore della palpebra superiore e al muscolo orbicolare dell’occhio 1). Può imitare qualsiasi strabismo concomitante o incomitante, paralisi del nervo oculomotore, paralisi dello sguardo o oftalmoplegia internucleare, da cui il nome di «grande imitatore» (great masquerader) 1).
Quando insorge prima dei 5 anni, si tratta spesso di una «MG generalizzata latente» in cui inizialmente sono evidenti solo i sintomi dei muscoli extraoculari. Ptosi, disturbi dei movimenti oculari e anomalie della posizione degli occhi sono i sintomi iniziali.
QQual è la differenza tra miastenia oculare e miastenia generalizzata?
A
La miastenia oculare è limitata ai muscoli extraoculari e alle palpebre, senza compromissione della deglutizione o dei muscoli respiratori. La miastenia generalizzata coinvolge gli arti e i sintomi bulbari (difficoltà di deglutizione, di parola, respiratorie). Poiché il 50-80% dei casi oculari evolve nella forma generalizzata entro 2 anni dall’esordio, è necessaria una valutazione sistemica regolare.
Ptosi: sintomo iniziale più frequente nei pazienti con MG. Spesso unilaterale all’esordio, poi bilaterale1).
Diplopia: si manifesta come pseudoparesi del nervo trocleare (strabismo verticale) o pseudo-sindrome MLF (deficit di adduzione). La presenza di una lieve ptosi associata può essere un indizio diagnostico.
Variazione diurna: migliore al risveglio, peggiora nel corso della giornata.
Variabilità giorno per giorno: i sintomi variano da un giorno all’altro.
Affaticabilità: peggiora con la ripetizione dei movimenti e migliora con il riposo, un pattern caratteristico.
Caratteristiche nei bambini: spesso scoperto da una posizione compensatoria della testa.
Ptosi: spesso unilaterale all’esordio, poi bilaterale.
Segno di Cogan (contrazione palpebrale): dopo lo sguardo verso il basso, tornando allo sguardo dritto, la palpebra superiore si solleva brevemente in modo eccessivo e poi si abbassa. Sensibilità 75%, specificità 99%2).
Segno di Peek: alla chiusura delle palpebre, la sclera è esposta a causa della paralisi del muscolo orbicolare1).
Retrazione palpebrale controlaterale secondo la legge di Hering: sollevando manualmente la palpebra ptosica, la ptosi controlaterale diventa evidente1).
Segni dei muscoli extraoculari
Diplopia: il muscolo extraoculare più frequentemente colpito è il retto mediale, seguito dal retto superiore1).
Pseudoparalisi del nervo oculomotore: si presenta come strabismo verticale. La pupilla è solitamente normale (punto di differenziazione dalla paralisi del III nervo cranico)1).
Pseudosindrome MLF: si presenta come un disturbo dell’adduzione.
Anomalie delle saccadi: mescolanza di grandi saccadi lente e piccole saccadi veloci (adattamento del SNC)1).
Associazione con oftalmopatia tiroidea: circa il 15% dei pazienti con MG presenta oftalmopatia tiroidea associata. L’ipertrofia dei muscoli extraoculari alla RM suggerisce oftalmopatia tiroidea. Nella MG l’ipertrofia dei muscoli extraoculari non si osserva mai (importante punto di differenziazione).
QSe la ptosi è monolaterale, è possibile che si tratti di miastenia gravis?
A
Sì. La ptosi nella MG spesso inizia da un occhio e poi diventa bilaterale. La variazione diurna (peggioramento serale) è fortemente suggestiva. Il segno di Cogan (specificità 99%) e il test del ghiaccio aiutano nella diagnosi.
La MG è una malattia autoimmune in cui autoanticorpi diretti contro la membrana postsinaptica della giunzione neuromuscolare compromettono la trasmissione neuromuscolare.
Epidemiologia:
Prevalenza: 5 persone per 100.000 abitanti
Incidenza annuale: 9-10 casi per milione, prevalenza: 150-250 casi per milione2)
Picco di età di insorgenza: bimodale, nei bambini sotto i 10 anni e negli adulti tra i 30 e i 50 anni
Nella forma generalizzata è più comune nelle donne, ma nell’OMG pura tende a essere più comune negli uomini sopra i 40 anni1)
Età di insorgenza: media 28 anni per le donne, 42 anni per gli uomini1)
Tasso di positività per anticorpo:
Anticorpi anti-AChR: forma generalizzata 80–99%, forma oculare 40–77%1)
Anticorpi anti-MuSK: spesso positivi nei casi negativi per anti-AChR, positivi nel 5–10% della forma generalizzata
Anomalie timiche: circa il 50–70% presenta timoma o iperplasia timica. Il timoma è associato nel 10–15% dei casi1).
Motivo per cui i muscoli extraoculari sono selettivamente colpiti1):
Le fibre twitch hanno un’alta frequenza di scarica sinaptica, quindi si affaticano facilmente
Le fibre toniche hanno un basso numero di AChR e sono vulnerabili alla perdita di recettori
I muscoli extraoculari hanno un allotipo muscolare unico e una diversa espressione di geni correlati alla risposta immunitaria
Test del Tensilon (test all’edrofonio) : Somministrazione endovenosa di 10 mg di edrofonio cloruro (Antirex®) in dosi da 2,5 mg. Adulti: fino a 10 mg EV, bambini: 0,10 mg/kg. Effetto in 30–60 secondi, durata 5–10 minuti1). Effetti collaterali: effetti muscarinici (lacrimazione, salivazione, dolori addominali), gravi: bradicardia, broncospasmo. Necessario avere atropina a portata di mano1). A causa di falsi positivi e falsi negativi, solo un miglioramento drammatico è considerato positivo.
Test del ghiaccio : Applicare un impacco freddo direttamente sulla palpebra superiore chiusa per 2 minuti. Positivo se la ptosi migliora di almeno 2 mm. Meccanismo: il raffreddamento riduce l’attività dell’AChE, aumentando la disponibilità di ACh1). Oltre i 2 minuti, la temperatura delle fibre muscolari scende sotto i 22 °C, causando falsi negativi1). Nessun effetto collaterale, semplice da eseguire.
Test di sguardo verso l’alto : Far guardare verso l’alto per 1 minuto per osservare l’aggravamento della ptosi o della diplopia.
Test del sonno : Confermare il miglioramento dei sintomi dopo 30 minuti di riposo a occhi chiusi.
Test alla neostigmina : Iniezione intramuscolare di 1,5 mg, picco a 30 minuti. Durata d’azione più lunga dell’edrofonio, adatto per esami oculomotori dettagliati1).
Anticorpi anti-AChR : Positivi nell’85% dei casi di miastenia generalizzata, meno del 50% nella forma oculare, molti casi sieronegativi.
Anticorpi anti-MuSK: spesso positivi nei pazienti negativi per anti-AChR, positivi nel 5-10% della forma generalizzata. La percentuale di positività nella forma oculare è sconosciuta.
CBA su cellule vive: consente di rilevare anticorpi anti-AChR in fino al 65% dei pazienti negativi al RIPA12).
RNS (stimolazione nervosa ripetitiva): stimolazione a 2-3 Hz, una riduzione dell’ampiezza del CMAP ≥10% alla 4a-5a onda è positiva. Nell’OMG pura, la sensibilità è solo del 33%1).
SFEMG (elettromiografia a fibra singola): test più sensibile per le malattie della giunzione neuromuscolare. Sensibilità dell’85-100% nell’OMG utilizzando i muscoli frontale e orbicolare1)8).
TC toracica: verifica la presenza di timoma (o ingrossamento del timo). Iperplasia timica 70%, timoma 10-15%1).
Vengono utilizzati il test all’edrofonio (Tensilon), l’affaticabilità dei sintomi miastenici (fenomeno del waning) e l’elettromiografia da stimolazione. Il test del sonno e il test di carico dello sguardo verso l’alto sono utili come metodi diagnostici per cogliere la variabilità dei sintomi.
Miastenia neonatale transitoria (se la madre ha MG)
QCome si esegue il test del ghiaccio?
A
Applicare un impacco freddo direttamente sulla palpebra superiore chiusa per 2 minuti. Il test è positivo se la ptosi migliora di 2 mm o più. È privo di effetti collaterali, semplice, con sensibilità dell’80-94% e specificità del 97%. Utile come alternativa quando il test con edrofonio è difficile da eseguire. Una durata superiore a 2 minuti può causare falsi negativi, quindi la gestione del tempo è importante.
Confermare la presenza di timoma (o ingrossamento del timo) con TC. Se presente, si preferisce la timectomia allargata. La forma generalizzata è trattata dal neurologo, la forma oculare dall’oculista.
Passo 2: Prima linea – Anticolinesterasici (piridostigmina)
Il bromuro di piridostigmina (Mestinon®) viene iniziato con 2 compresse al giorno in due dosi (mattina e mezzogiorno, a distanza di almeno 4 ore), con possibilità di aumentare fino a 4 compresse/giorno. Gli effetti collaterali sono diarrea e dolori addominali (effetto muscarinico). In caso di intolleranza orale, si passa agli steroidi. È un trattamento sintomatico, non curativo. Se si riesce a sospendere il farmaco in oltre sei mesi, il decorso è il più lieve e favorevole.
Nell’OMG, l’efficacia della piridostigmina è di circa il 50%, con la ptosi che risponde meglio della diplopia1). Nel gruppo trattato solo con piridostigmina senza steroidi, il 36% ha sviluppato GMG entro 2 anni4).
Bambini: Si usano bromuro di piridostigmina (Mestinon) collirio e mitelase per via orale.
Aggiunti quando l’assunzione orale di Mestinon® è difficile o insufficiente in monoterapia. Esistono tre metodi di utilizzo degli steroidi:
Terapia steroidea pulsata
Somministrazione steroidea ad alte dosi a giorni alterni
Schema di incremento graduale dei corticosteroidi orali a basso dosaggio (iniziare con prednisolone 20 mg/die, aumentare gradualmente fino a 1 mg/kg/die nell’arco di diverse settimane, mantenere per 6-12 settimane, quindi ridurre lentamente1))
Durante la terapia corticosteroidea orale, sono necessari la misurazione della densità ossea e l’uso concomitante di un farmaco per la prevenzione dell’osteoporosi (alendronato sodico Bonaron® 35 mg, una volta a settimana al mattino dopo il risveglio).
I corticosteroidi mostrano una buona risposta nel 66-85% dei pazienti con MG oculare5). Riducono il tasso di transizione alla forma generalizzata dal 36-83% senza steroidi al 7-17% con steroidi5)6).
Terapia steroidea nei bambini: Per evitare riacutizzazioni iniziali ed effetti collaterali, viene spesso scelto un regime di mantenimento a lungo termine a basso dosaggio. La terapia pulsata con steroidi è indicata anche nei bambini.
Aggiunto in caso di risposta insufficiente agli steroidi, difficoltà di sospensione o effetti collaterali gravi. Iniziare con 2 mg una volta al giorno dopo cena, monitorare regolarmente la concentrazione ematica di tacrolimus, la tolleranza al glucosio e la funzionalità renale. Se la concentrazione ematica è ≤5 ng/mL e la funzionalità renale è normale, aumentare a 3 mg/die, quindi ridurre gradualmente gli steroidi di 5 mg equivalenti di prednisone ogni 1-3 mesi fino alla sospensione. Il tacrolimus è l’unico immunosoppressore approvato dall’assicurazione sanitaria per la miastenia grave.
Altri immunosoppressori:
Azatioprina: Effetto di risparmio steroideo in combinazione. La risposta clinica in monoterapia è ritardata di oltre 6 mesi7). Efficace nei casi di timoma.
Ciclosporina A: 5 mg/kg/die in 2-3 dosi frazionate. Terza scelta.
Micofenolato mofetile (MMF): 1000-1500 mg due volte al giorno. La risposta clinica compare 2 mesi dopo l’inizio del trattamento.
Gestione delle riacutizzazioni acute e delle crisi
Plasmaferesi: 5 sedute in 5-10 giorni. Utilizzata per la gestione a breve termine delle crisi o delle riacutizzazioni acute.
IVIg (immunoglobuline endovenose ad alte dosi): Accelerazione del catabolismo delle IgG, soppressione della produzione di anticorpi, inibizione del complemento. Utilizzato per la gestione preoperatoria e nelle crisi.
In caso di timoma, si preferisce la timectomia allargata. Sono stati riportati un miglioramento clinico del 70-80% e una remissione completa di circa il 35%1)13). Gli anticorpi non diventano negativi dopo l’intervento, ma una riduzione della metà del titolo anticorpale contribuisce al miglioramento dei sintomi.
Nei bambini, si considera la timectomia in caso di resistenza agli steroidi o nella forma generalizzata oltre i 10 anni con ipertrofia timica.
Si considera l’intervento chirurgico quando i sintomi sono giudicati stabilizzati dalla terapia medica. Si valuta la chirurgia dello strabismo o delle palpebre dopo almeno 6 mesi di stabilità 1). La tecnica chirurgica per la ptosi segue quella della ptosi congenita. Per lo strabismo paralitico, la prima scelta è il recesso del muscolo antagonista.
Anche i trattamenti sintomatici come occhiali prismatici, occlusione per la diplopia e occhiali a stelo per la ptosi grave sono efficaci 1).
Prognosi: Il tasso di transizione dalla forma oculare a quella generalizzata nel gruppo trattato è inferiore al 10%, quindi è estremamente importante trattare correttamente la forma oculare.
QQuando si può sospendere Mestinon?
A
Mestinon è una terapia sintomatica e non curativa. Il decorso migliore è quando i sintomi sono controllati per oltre sei mesi e il farmaco può essere sospeso. Non sospendere autonomamente, ma ridurre gradualmente in consultazione con il medico curante. Spesso viene combinato con steroidi o tacrolimus per stabilizzare i sintomi.
Nella normale trasmissione neuromuscolare, l’impulso nervoso provoca un afflusso di Ca²⁺ nel terminale presinaptico, portando al rilascio di acetilcolina (ACh) dalle vescicole sinaptiche per esocitosi. L’ACh si lega ai recettori dell’ACh (AChR) sulla membrana postsinaptica, causando depolarizzazione e contrazione muscolare.
Tre meccanismi degli anticorpi anti-AChR (IgG1)1):
Blocco del recettore: inibizione competitiva del sito di legame dell’ACh.
Danno membranale mediato dal complemento: distruzione della membrana postsinaptica mediante attivazione della cascata del complemento
Modulazione antigenica dei recettori: internalizzazione e degradazione accelerate tramite cross-linking
Meccanismo degli anticorpi anti-MuSK (IgG4)12):
Non attivano il complemento. Interferiscono con la trasmissione neuromuscolare inibendo il segnale di MuSK per la formazione dei cluster di AChR.
Meccanismo degli anticorpi anti-LRP412):
LRP4 funge da recettore per l’agrina. Gli anticorpi anti-LRP4 inibiscono la formazione dei cluster di AChR e l’interazione con l’agrina, interferendo con la trasmissione neuromuscolare.
Motivo per cui i muscoli extraoculari sono selettivamente danneggiati1):
Le fibre twitch si affaticano facilmente a causa di scariche ad alta frequenza
Le fibre toniche hanno un basso numero di AChR e sono vulnerabili alla perdita di recettori
Allotipi muscolari intrinseci (espressione differenziale di geni correlati alla risposta immunitaria)
Circa il 50-70% dei pazienti presenta timoma o iperplasia timica, e si ritiene che la disregolazione immunitaria del timo sia profondamente coinvolta nello sviluppo della MG. È noto che i livelli di anticorpi anti-AChR aumentano prima della transizione alla forma generalizzata, pertanto i test anticorpali seriali sono importanti.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Eculizumab è un anticorpo monoclonale anti-C5 (inibitore del complemento) approvato per la MG generalizzata con anticorpi anti-AChR positivi10). Ravulizumab è un anticorpo anti-C5 a lunga durata d’azione la cui efficacia e sicurezza nella MG generalizzata sono state confermate nello studio CHAMPION MG11). Al momento non sono stati condotti studi clinici nella MG oculare.
L’efgartigimod è un frammento Fc di IgG1 umana (inibitore del FcRn) che ha mostrato efficacia nella GMG nello studio ADAPT9). Riduce gli autoanticorpi patogeni inibendo il riciclo delle IgG. È caratterizzato dalla possibilità di essere utilizzato indipendentemente dallo stato anticorpale.
Anticorpo monoclonale anti-CD20, promettente nella MG refrattaria (in particolare nei casi positivi per anticorpi anti-MuSK). Miglioramenti sono stati riportati anche in una revisione della MG sieronegativa12).
Fattori predittivi del rischio di transizione da OMG a GMG
La positività per anticorpi anti-AChR (67% di transizione), la concomitanza di timoma (10-15%), la positività alla SFEMG (77% di transizione) sono riportati come fattori predittivi2). Uno studio basato sulla popolazione ha riportato una transizione del 55%, con il 50% a 1 anno, il 72% a 2 anni e il 94% a 5 anni3).
Miglioramento dell’accuratezza diagnostica con il Live CBA
Il Live CBA (saggio su cellule vive) può rilevare anticorpi anti-AChR in fino al 65% dei pazienti RIPA-negativi12), con prospettive di miglioramento futuro dell’accuratezza diagnostica. Attualmente è disponibile solo in centri specializzati.
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