眼肌型重症肌无力

一目了然的要点

1. 什么是眼肌型重症肌无力？

重症肌无力（MG）是一种自身免疫性疾病，由针对神经肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体（AChR）的自身抗体通过补体介导破坏AChR引起。抗AChR抗体阴性时，可能涉及抗MuSK抗体（肌肉特异性受体酪氨酸激酶）。

MG分为仅表现为眼部症状的眼肌型（OMG）和伴有四肢及延髓症状的全身型（GMG）。眼肌型需始终警惕向全身型转化。

OMG是MG的一种亚型，肌无力局限于眼外肌、上睑提肌和眼轮匝肌¹⁾。它可以模仿任何共同性或非共同性斜视、动眼神经麻痹、凝视麻痹或核间性眼肌麻痹，因此被称为“伟大的伪装者”¹⁾。

5岁及以下发病时，许多病例被认为是“潜在全身型”，即尽管是全身型，但初期仅表现为眼外肌症状。上睑下垂、眼球运动障碍和眼位异常是常见的首发症状。

Q 眼肌型和全身型重症肌无力有什么区别？

眼肌型重症肌无力症状局限于眼外肌和眼睑，不累及吞咽和呼吸肌。全身型则伴有四肢和延髓症状（吞咽困难、构音障碍、呼吸困难）。由于50%～80%的眼肌型患者在发病2年内转为全身型，因此需要定期进行全身评估。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

上睑下垂：MG患者最常见的首发症状。常单眼起病，后变为双眼性¹⁾。
复视：表现为假性滑车神经麻痹（上下斜视）或假性MLF综合征（内收障碍）。伴有轻度上睑下垂是诊断的线索。
日内波动：晨起时症状最轻，随时间推移加重。
日间波动：症状每天有变化。
易疲劳性：反复运动后加重，休息后缓解，呈特征性模式。
儿童特点：常因代偿头位被发现。

临床所见

眼睑所见

上睑下垂：常从单侧进展为双侧。

Cogan眼睑抽搐征：向下看后回到正前方时，上眼睑短暂过度上抬然后漂移下降。敏感性75%，特异性99%²⁾。

Peek征：闭眼时因眼轮匝肌无力导致巩膜暴露¹⁾。

赫林法则导致的对侧眼睑退缩：用手提起下垂侧的眼睑时，对侧的眼睑下垂会变得明显¹⁾。

眼外肌表现

复视：最易受累的眼外肌是内直肌，其次是上直肌¹⁾。

假性动眼神经麻痹：表现为垂直性斜视。瞳孔通常正常（与第III脑神经麻痹的鉴别点）¹⁾。

假性MLF综合征：表现为内收障碍。

扫视异常：低速度的大扫视和高速度的小扫视并存（中枢神经系统适应）¹⁾。

合并甲状腺眼病：约15%的MG患者合并甲状腺眼病。MRI显示眼外肌肥大提示甲状腺眼病。MG绝不会出现眼外肌肥大（重要的鉴别点）。

Q 如果眼睑下垂仅发生在一只眼睛，是否可能是重症肌无力？

有可能。MG的眼睑下垂常从单眼开始，之后变为双眼。日内波动（傍晚加重）高度提示。Cogan眼睑抽搐征（特异性99%）和冰袋试验有助于诊断。

3. 病因和危险因素

MG是一种自身免疫性疾病，针对神经肌肉接头突触后膜的自身抗体损害神经肌肉传递。

流行病学：

患病率：每10万人5例
年发病率：每百万人9～10例，患病率：每百万人150～250例²⁾
发病年龄高峰：10岁以下儿童和30～50岁双峰分布
全身型多见于女性，但纯眼肌型在40岁以上男性中更常见¹⁾
发病年龄：女性平均28岁，男性平均42岁¹⁾

不同抗体的阳性率：

抗AChR抗体：全身型80~~99%，眼肌型40~~77%¹⁾
抗MuSK抗体：在抗AChR阴性病例中常呈阳性，全身型中5~10%阳性

胸腺异常：约50~~70%可见胸腺瘤或胸腺增生。胸腺瘤合并率为10~~15%¹⁾。

外眼肌选择性受累的原因¹⁾：

快肌纤维高频突发放电，易疲劳
慢肌纤维AChR数量少，对受体丢失脆弱
外眼肌具有独特的肌球蛋白同种型，免疫应答相关基因表达不同

4. 诊断与检查方法

2014年，日本神经学会在其诊疗指南中公布了诊断标准。

临床评估

各项诊断检查的敏感度和特异度如下所示。

检查方法	敏感度	特异度	备注
Cogan征	75%	99%	特异度最高
冰袋试验（上睑下垂）	80～94%	97%	简便，无副作用
冰袋试验（复视）	74~77%	92~99%	眼位偏差改善≥50%为阳性
强制闭眼试验	94%	91%	—
依酚氯铵试验（OMG）	86%	高	需备阿托品
RNS（重复神经刺激）	33%（OMG）	高	全身型约80%
SFEMG（单纤维肌电图）	85～100%	高	对NMJ疾病最敏感
抗AChR抗体	40～77%（OMG）	高	金标准

腾喜龙试验（依酚氯铵试验）：将抗ChE药物依酚氯铵（Antirex®）10mg以2.5mg递增静脉注射。成人10mg以下静脉注射，儿童0.10mg/kg。30～60秒起效，持续5～10分钟¹⁾。副作用包括毒蕈碱样作用（流泪、流涎、腹痛），严重的有心动过缓和支气管痉挛。需备阿托品¹⁾。由于存在假阳性和假阴性，仅将戏剧性改善视为阳性。
冰袋试验：将冰袋直接放在闭合的上眼睑上2分钟。上睑下垂改善≥2mm为阳性。冷却降低AChE活性，增加可利用的ACh¹⁾。超过2分钟可能使肌纤维温度降至22℃以下，导致假阴性¹⁾。无副作用且操作简便。
向上注视负荷试验：让患者向上注视1分钟，观察上睑下垂或复视是否加重。
睡眠试验：闭眼休息30分钟后确认症状改善。
新斯的明试验：肌肉注射1.5mg，30分钟达峰。持续时间比依酚氯铵长，适用于详细的眼球运动检查¹⁾。

抗体检查及神经生理学检查

抗AChR抗体：全身型重症肌无力阳性率85%，眼肌型阳性率≤50%，抗体阴性病例多见。
抗MuSK抗体：在抗AChR阴性病例中常呈阳性，全身型重症肌无力中阳性率为5-10%。眼肌型中的阳性率未知。
活细胞CBA（活细胞基检测）：可在高达65%的RIPA阴性患者中检测到抗AChR抗体¹²⁾。
RNS（重复神经刺激）：以2-3Hz刺激，第4-5波CMAP波幅衰减≥10%为阳性。纯眼肌型重症肌无力中灵敏度仅为33%¹⁾。
SFEMG（单纤维肌电图）：对神经肌肉接头疾病最敏感的检查。使用额肌和眼轮匝肌时，眼肌型重症肌无力的灵敏度为85-100%¹⁾⁸⁾。
胸部CT：检查有无胸腺瘤（或胸腺增大）。胸腺增生占70%，胸腺瘤占10-15%¹⁾。

儿童诊断

使用依酚氯铵（腾喜龙）试验、肌无力症状的易疲劳性（衰减现象）和诱发肌电图。睡眠试验和向上注视负荷试验作为补充症状变异性的诊断方法很有用。

鉴别诊断

先天性上睑下垂（无日内波动）
动眼神经麻痹（瞳孔异常，无日内波动）
霍纳综合征（轻度上睑下垂+瞳孔缩小+无汗）
甲状腺眼病（MRI显示眼外肌肥大）
兰伯特-伊顿肌无力综合征（下肢近端肌无力为主）
先天性肌无力综合征（抗体阴性，遗传性，不适用免疫抑制治疗）
慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）
新生儿一过性重症肌无力（母亲患有MG时）

Q 如何进行冰袋试验？

将冷敷袋直接放在闭合的上眼睑上2分钟。如果上睑下垂改善2毫米或以上，则为阳性。无副作用，简便易行，灵敏度80-94%，特异度97%。在依酚氯铵试验难以进行时，可作为替代方法。超过2分钟可能导致假阴性，因此时间管理很重要。

5. 标准治疗方法

治疗算法

步骤1：胸腺瘤检查

通过CT确认胸腺瘤（或胸腺增大）。如果存在，优先进行扩大胸腺切除术。全身型由神经内科治疗，眼肌型由眼科治疗。

步骤2：一线治疗——抗胆碱酯酶药（吡啶斯的明）

溴吡斯的明（Mestinon®）从每日2片分两次（早晨和中午，间隔至少4小时）开始，可增至每日最多4片。副作用包括腹泻和腹痛（毒蕈碱样作用）。如果无法口服，则改用类固醇。这是对症治疗，而非根治。如果能在半年以上逐渐停药，则病程最轻，预后最好。

在眼肌型重症肌无力中，吡啶斯的明的有效率仅约50%，上睑下垂的反应优于复视¹⁾。仅使用吡啶斯的明而未使用类固醇的组中，36%在2年内发展为全身型重症肌无力⁴⁾。

儿童：使用溴吡斯的明（Mestinon）滴眼液和口服美替拉嗪。

步骤3：联合类固醇

当Mestinon®口服困难或单独使用效果不佳时添加。类固醇的使用方法有以下三种：

类固醇冲击疗法
大剂量隔日类固醇疗法
小剂量口服类固醇逐渐增量法（从泼尼松龙20mg/日开始，数周内逐渐增至1mg/kg/日，维持6-12周后缓慢减量¹⁾）

口服类固醇期间需要同时进行骨密度测定和骨质疏松预防用药（阿仑膦酸钠水合物邦罗力® 35mg，每周一次，早晨起床后服用）。

类固醇对66-85%的眼肌型重症肌无力（OMG）患者有良好反应⁵⁾。可将全身型转化率从无类固醇时的36-83%降低至使用类固醇时的7-17%⁵⁾⁶⁾。

儿童类固醇治疗：为避免初期加重和副作用，常选择小剂量长期维持给药方案。类固醇冲击疗法也适用于儿童。

第4步：免疫抑制剂 — 他克莫司（普乐可复®）

当类固醇效果不充分、减量困难或副作用明显时加用。从每日1次晚餐后2mg开始，定期监测他克莫司血药浓度、糖耐量和肾功能。若血药浓度≤5ng/mL且肾功能正常，可增至3mg/日，然后每1-3个月以泼尼松龙等效剂量5mg的速度逐渐减停类固醇。他克莫司是日本唯一对重症肌无力有医保覆盖的免疫抑制剂。

其他免疫抑制剂：

硫唑嘌呤：与类固醇联用有类固醇节约效应。单用临床反应延迟6个月以上⁷⁾。对胸腺瘤病例有效。
环孢素A：5mg/kg/日，分2-3次服用。三线选择。
吗替麦考酚酯（MMF）：1000-1500mg，每日两次。临床反应在用药2个月后出现。

急性加重和危象的管理

血浆置换：5-10天内进行5次。用于危象或急性加重的短期管理。
IVIg（大剂量静脉注射免疫球蛋白）：促进IgG分解、抑制抗体产生、抑制补体。用于术前管理和危象。

胸腺切除术

合并胸腺瘤时优先进行扩大胸腺切除术。临床改善率70-80%，完全缓解率约35%¹⁾¹³⁾。术后抗体不会转阴，但抗体滴度减半可改善症状。

在儿童中，对于类固醇抵抗或10岁以上全身型伴有胸腺肥大的病例，考虑胸腺切除术。

手术（上睑下垂、斜视）

当内科治疗使症状固定时考虑手术。以稳定6个月以上为参考，考虑斜视手术和眼睑手术¹⁾。上睑下垂的手术方法参照先天性上睑下垂。对于麻痹性斜视，首选拮抗肌后徙术。

作为对症治疗，棱镜眼镜或遮盖法处理复视，以及拐杖眼镜处理重度上睑下垂也有效¹⁾。

预后：治疗组中眼肌型向全身型的转化率低于10%，因此对眼肌型进行恰当治疗极为重要。

Q 何时可以停用美斯地浓？

美斯地浓是对症治疗而非根治治疗。如果半年以上症状得到控制并能停药，则是最佳过程。不要自行停药，应在主治医生指导下逐渐减量。常与类固醇或他克莫司联合使用以稳定症状。

6. 病理生理学与详细发病机制

在正常的神经肌肉传递中，神经冲动引起突触前末梢Ca²⁺内流，导致突触小泡以胞吐方式释放乙酰胆碱（ACh）。ACh与突触后膜的AChR结合，引起去极化和肌肉收缩。

抗AChR抗体（IgG1）的三种机制¹⁾：

受体阻断：对ACh结合位点的竞争性抑制。
补体介导的膜损伤：通过补体级联激活破坏突触后膜
受体的抗原调变：通过交联促进细胞内摄取和降解

抗MuSK抗体（IgG4）的机制¹²⁾：不激活补体。通过抑制MuSK的AChR簇形成信号来损害神经肌肉传递。

抗LRP4抗体的机制¹²⁾： LRP4作为聚集蛋白的受体。抗LRP4抗体抑制AChR簇形成及与聚集蛋白的相互作用，损害神经肌肉传递。

外眼肌选择性受累的原因¹⁾：

快肌纤维因高频放电而容易疲劳
慢肌纤维AChR数量少，对受体丢失脆弱
固有的肌肉同种异型（免疫应答相关基因的差异表达）

约50-70%的患者存在胸腺瘤或胸腺增生，提示胸腺免疫调节异常与MG发病密切相关。已知在向全身型转化前，抗AChR抗体滴度会升高，因此定期抗体检测很重要。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

补体抑制剂

依库珠单抗是一种抗C5单克隆抗体（补体抑制剂），已获批用于抗AChR抗体阳性的gMG¹⁰⁾。瑞武利珠单抗是一种长效抗C5抗体，CHAMPION MG试验证实了其在gMG中的有效性和安全性¹¹⁾。目前尚未在OMG中进行临床试验。

FcRn抑制剂（艾加莫德）

艾加莫德是一种人IgG1 Fc片段（FcRn抑制剂），在ADAPT试验中显示出对GMG的有效性⁹⁾。它通过抑制IgG再循环来降低致病性自身抗体。其特点是无论抗体状态如何均可使用。

利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，在难治性MG（尤其是抗MuSK抗体阳性病例）中显示出前景。在抗体阴性MG的综述中也报告了改善病例¹²⁾。

OMG向GMG转化的风险预测因素

抗AChR抗体阳性（67%转化）、胸腺瘤合并（10-15%）、SFEMG阳性（77%转化）已被报告为风险预测因素²⁾。基于人群的研究报告55%转化，其中1年50%、2年72%、5年94%转化³⁾。

活细胞CBA提高诊断准确性

活细胞CBA（基于活细胞的检测）可在高达65%的RIPA阴性患者中检测到抗AChR抗体¹²⁾，有望在未来提高诊断准确性。目前仅在专业机构可进行。

8. 参考文献

Nair AG, Patil-Chhablani P, Venkatramani DV, Gandhi RA. Ocular myasthenia gravis: A review. Indian J Ophthalmol. 2014;62(10):985-991.
Visin J, Phillips E. A review of ocular myasthenia gravis and its differential diagnoses. JoMO. 2025;3(1). doi:10.62055/62817355Gm
Hendricks TM, Bhatti MT, Hodge DO, Chen JJ. Incidence, Epidemiology, and Transformation of Ocular Myasthenia Gravis: A Population-Based Study. Am J Ophthalmol. 2019;205:99-105.
Kupersmith MJ, Latkany R, Homel P. Development of generalized disease at 2 years in patients with ocular myasthenia gravis. Arch Neurol. 2003;60:243-248.
Kupersmith MJ, Moster M, Bhuiyan S, Warren F, Weinberg H. Beneficial effects of corticosteroids on ocular myasthenia gravis. Arch Neurol. 1996;53:802-804.
Monsul NT, Patwa HS, Knorr AM, Lesser RL, Goldstein JM. The effect of prednisone on the progression from ocular to generalized myasthenia gravis. J Neurol Sci. 2004;217:131-133.
Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B; Myasthenia Gravis Study Group. A randomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Neurology. 1998;50:1778-1783.
Padua L, Stalberg E, LoMonaco M, et al. SFEMG in ocular myasthenia gravis diagnosis. Clin Neurophysiol. 2000;111:1203-1207.
Howard JF, Bril V, Vu T, et al. Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021;20(7):526-536.
Dhillon S. Eculizumab: A Review in Generalized Myasthenia Gravis. Drugs. 2018;78(3):367-376.
Meisel A, Annane D, Vu T, et al. Long-term efficacy and safety of ravulizumab in adults with anti-AChR antibody-positive generalized myasthenia gravis: results from the phase 3 CHAMPION MG open-label extension. J Neurol. 2023;270(8):3862-3875.
Vinciguerra C, Bevilacqua L, Lupica A, et al. Diagnosis and Management of Seronegative Myasthenia Gravis: Lights and Shadows. Brain Sci. 2023;13:1286.
Roberts PF, Venuta F, Rendina E, et al. Thymectomy in the treatment of ocular myasthenia gravis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2001;122:562-568.