抗体阴性重症肌无力

一目了然的要点

1. 什么是抗体阴性重症肌无力？

重症肌无力（MG）是一种影响神经肌肉接头、导致易疲劳性肌无力的自身免疫性疾病。大多数患者具有抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体或抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体，但当两者均为阴性时，称为双抗体阴性MG（dSNMG）。此外，当抗LRP4抗体也为阴性时，称为三抗体阴性MG（tSNMG）。

MG中抗体亚型的分布如下所示。

亚型	频率估计
抗AChR抗体阳性	全身型MG约85%，眼肌型50%以下
抗MuSK抗体阳性	约占抗AChR阴性病例的30-40%，约占所有MG的5%
双抗体阴性（dSNMG）	约占所有MG的10%

一项针对45例dSNMG患者的系统评价显示，平均诊断年龄为52.4±20.5岁，女性占51%，82%的首发症状为眼部症状（上睑下垂、复视），29%为纯眼肌型MG，71%为全身型MG ¹⁾。45例中有15例（33%）合并恶性肿瘤，其中8例与免疫检查点抑制剂（ICI）相关 ¹⁾。

MG的年发病率为每百万人9-10例，患病率为每百万人150-250例 ²⁾。

Q 抗体阴性重症肌无力有多常见？

dSNMG约占所有MG的10%。然而，有报道称，使用活细胞检测法（Live CBA）重新检测，在标准检测法（RIPA）阴性的患者中，多达65%可检测到抗AChR抗体 ²⁾，这表明真正的“抗体阴性”病例可能更少。

2. 主要症状和临床发现

主观症状

上睑下垂：约占首发症状的70%。常始于单眼，后变为双眼。
复视：约占首发症状的50%。可能表现为假性滑车神经麻痹（垂直斜视）或假性MLF综合征（内收障碍）。
日内波动：起床时最佳，随时间推移恶化。
日间变异：症状每天不同。
易疲劳性：特征性模式为重复活动后加重，休息后改善。
球麻痹症状：吞咽困难、构音障碍、呼吸困难。在抗MuSK抗体阳性患者中尤其常见。

临床所见（按抗体亚型特征）

抗AChR阳性型

特征：易表现为眼肌型MG，相对较轻。

病程：缓解率高，肌无力危象发生率低。

胸腺异常：可合并胸腺瘤或胸腺增生。

抗MuSK阳性型

特征：多见于女性。以球麻痹症状和呼吸肌受累为主。

病程：频繁发生肌无力危象。

胸腺异常：罕见。吡啶斯的明效果不佳或加重。

dSNMG

特征：多见于儿童和年轻成人，通常为眼肌型MG。

病程：一般较轻。胸腺瘤风险低。

抗LRP4抗体：46%可检出，发病时多为轻症¹⁾。

抗LRP4阳性型

特点：女性多见（男女比例1:2.5）。发病时多为轻症。

频率：在dSNMG中检出率为18.7%²⁾。检出率因地区和检测方法不同，范围为2%至50%²⁾。

机制：LRP4作为聚集蛋白的受体，抑制AChR簇形成。

甲状腺眼病合并：约15%的MG患者合并甲状腺眼病。MRI显示眼外肌肥大提示甲状腺眼病。MG不出现眼外肌肥大（重要鉴别点）。眼睑下垂合并轻度斜视时，是MG的诊断线索。

Q 除眼睑下垂和复视外，还会出现哪些症状？

可能出现延髓麻痹症状（吞咽困难、构音障碍）。抗MuSK抗体阳性型易出现呼吸肌障碍，肌无力危象风险高。dSNMG中，眼症状和延髓麻痹症状往往比四肢疲劳更突出。

3. 原因与风险因素

MG是一种自身免疫性疾病，针对神经肌肉接头突触后膜的自身抗体损害神经肌肉传递。

不同抗体的作用机制：

抗AChR抗体（IgG1）：激活补体级联反应破坏突触后膜，并通过抗原调节促进AChR的内化和降解。
抗MuSK抗体（IgG4）：不激活补体系统，但抑制MuSK功能（刺激AChR簇形成的信号传导）。
抗LRP4抗体：LRP4作为聚集蛋白的受体，抗LRP4抗体抑制AChR簇形成及与聚集蛋白的相互作用。

抗体阴性的原因： 可能包括检测方法的局限性（存在RIPA无法检测的低亲和力或构象依赖性抗体）、抗体产生量低、免疫抑制治疗的影响、免疫缺陷、抗原耗竭和免疫衰老等²⁾。

主要风险因素：

胸腺瘤：10%–15%的MG患者合并胸腺瘤。
自身免疫性甲状腺疾病：约4-5%的重症肌无力患者合并此病。
免疫检查点抑制剂（ICI）：帕博利珠单抗等药物可能诱发dSNMG¹⁾。
SARS-CoV-2感染：有感染后新发dSNMG的病例报告³⁾⁴⁾。

4. 诊断与检查方法

2014年日本神经学会发布了诊疗指南中的诊断标准。

临床评估

腾喜龙试验（依酚氯铵试验）：静脉注射抗胆碱酯酶药依酚氯铵10mg，每次2.5mg，观察眼睑下垂和复视是否消失。由于存在假阳性和假阴性，仅显著改善者判定为阳性。
冰袋试验：将冰袋置于上眼睑2分钟，眼睑下垂改善≥2mm为阳性。敏感性80-92%，特异性25-100%。
Cogan眼睑抽搐征：敏感性75%，特异性99%。
用力闭眼试验：敏感性94%，特异性91%。
向上注视负荷试验：让患者向上注视1分钟，观察眼睑下垂或复视是否加重。

血清学检查

各检查方法的特点如下所示。

检查方法	灵敏度	备注
RIPA（放射免疫沉淀法）	全身型80~85%，合并胸腺瘤近100%，眼型约50%	AChR抗体检测的金标准²⁾
ELISA	低于RIPA（假阴性+30%，假阳性+5%）	易于实施²⁾
活细胞CBA（基于细胞的检测）	在RIPA阴性的病例中，最多65%呈阳性	在青春期前和眼肌型MG中尤其有用²⁾

抗MuSK抗体（RIPA）：在抗体阴性的MG患者中检出率为30~40%
抗LRP4抗体：dSNMG患者的检出率因地区和方法不同而异，范围为2%至50%²⁾

神经生理学检查

SFEMG（单纤维肌电图）：对神经肌肉接头疾病最敏感。全身型MG敏感性80-100%，眼肌型MG 85-100%（使用额肌或眼轮匝肌时）²⁾。抗体阴性患者中，若RNS和SFEMG均异常，则对MG诊断具有特别高的特异性。
RNS（重复神经刺激）：以2-5Hz刺激，第1波与第4波之间CMAP波幅衰减≥10%为阳性。全身型MG敏感性约80%，眼肌型MG低于40%。特异性非常高。

影像学检查与鉴别诊断

胸部CT：检查有无胸腺瘤。约70%的MG患者有胸腺增生，10-15%有胸腺瘤。
甲状腺功能检查：排除自身免疫性甲状腺疾病。

**鉴别诊断：**甲状腺眼病（MRI显示眼外肌肥大；MG无眼外肌肥大）、Lambert-Eaton肌无力综合征、先天性肌无力综合征（CMS；遗传性，抗体阴性，不适用免疫抑制治疗²⁾）、眼咽肌营养不良（OPMD）、慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）。

Q 抗体检测阴性是否仍可诊断为MG？

可以诊断。SFEMG对眼肌型MG的敏感性高达85-100%，是最可靠的检查²⁾。冰袋试验（敏感性80-92%）和Cogan征（敏感性75%，特异性99%）也是有用的辅助检查。即使抗体阴性，若RNS和SFEMG均异常，则对MG诊断的特异性很高。

5. 标准治疗方法

日本的标准治疗方案

胸腺瘤的检查：CT确认胸腺瘤（或胸腺增大），若合并存在，优先进行扩大胸腺切除术。全身型由神经内科治疗，眼肌型由眼科治疗。
一线治疗：抗胆碱酯酶药（吡啶斯的明）
- 美斯地浓®：从每日2片分2次（早、午，间隔至少4小时）开始，可增至每日最多4片。
- 副作用：腹泻、腹痛（毒蕈碱样作用）
- 对症治疗，非根治性治疗
- 如果能在半年以上达到缓解，则病程最轻且预后良好
二线治疗：联合使用类固醇（当难以口服美斯地浓®或单用效果不佳时）
- 选择类固醇冲击疗法、大剂量隔日疗法或小剂量口服逐渐增量法之一
- 口服类固醇期间需同时进行骨密度测量和预防骨质疏松药物（阿仑膦酸钠水合物，邦罗力® 35mg 每周一次晨起后口服）
三线治疗：免疫抑制剂他克莫司（普乐可复®）（类固醇效果不佳、难以减停或副作用强时）
- 从每日一次晚餐后2mg开始
- 定期监测他克莫司血药浓度、糖耐量和肾功能
- 如果血药浓度≤5ng/mL且肾功能正常，可增至3mg/日
- 每1~3个月以泼尼松等效剂量5mg的速度逐渐减停类固醇

预后：眼肌型中，未使用类固醇组比使用组更易进展为全身型。在日本治疗组中，眼肌型向全身型的转化率低于10%。

海外治疗指南（补充）

在dSNMG的系统评价中，最常用的治疗是吡啶斯的明（84%）、皮质类固醇（76%）、IVIG（27%）和硫唑嘌呤（18%）¹⁾。利妥昔单抗（3/3例）、血浆置换（5/6例）和他克莫司（5/6例）报告了较高的改善率¹⁾。免疫抑制剂（硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素、他克莫司）的有效率超过80%²⁾。

合并恶性肿瘤组预后不良，良好转归率为37.5%，显著低于非恶性肿瘤组的78.6%（p=0.046）¹⁾。

Q 抗MuSK抗体阳性时，治疗方法是否不同？

在抗MuSK抗体阳性病例中，吡啶斯的明可能无效或导致症状恶化。血浆置换和免疫抑制治疗（尤其是利妥昔单抗）被认为有效，通常推荐与皮质类固醇联合使用。建议转诊至专科中心。

6. 病理生理学与详细发病机制

在正常的神经肌肉传递中，神经冲动引起突触前末梢Ca²⁺内流，导致突触小泡中的乙酰胆碱（ACh）通过胞吐作用释放。ACh与突触后膜上的AChR结合，引起肌肉收缩。

抗AChR抗体（IgG1）导致神经肌肉传递障碍的机制：

补体级联激活 → 突触后膜破坏
抗原调节 → AChR内化和降解增加
抑制ACh与受体结合后的激活

抗MuSK抗体（IgG4）的机制： 由于属于IgG4亚类，不激活补体。它们通过抑制MuSK功能（刺激AChR聚集的信号传导）来损害神经肌肉传递。

抗LRP4抗体的机制： LRP4作为聚集蛋白的受体。抗LRP4抗体抑制AChR聚集和与聚集蛋白的相互作用，损害神经肌肉传递。

抗体阴性的解释： 使用活细胞CBA检测，在RIPA阴性的患者中，15-65%可检测到抗AChR抗体，另外8%可检测到抗MuSK抗体²⁾。这表明可能存在标准检测无法检测到的低亲和力、构象依赖性抗体。

ICI诱发MG的机制： PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）导致T细胞自身免疫调控解除，引发针对神经肌肉接头的自身免疫反应¹⁾。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

艾加莫德（FcRn抑制剂）

艾加莫德是一种人IgG1抗体Fc片段，通过抑制负责IgG回收的FcRn，降低血清中的致病性自身抗体。在ADAPT试验中，它被批准用于抗AChR抗体阳性的全身型MG。在日本，无论抗体状态如何，均已获批⁵⁾。

Sorrenti等人（2024）对一名有28年治疗史的难治性三重抗体阴性全身型MG患者（56岁女性）给予艾加莫德10mg/kg共5个周期。观察到显著改善：MGFA分级IIIb→IIb，MG-ADL评分11→0，MG-QoL15评分30→0，QMG评分28→6⁵⁾。

补体抑制剂/利妥昔单抗

依库珠单抗和瑞武利珠单抗已获批用于抗AChR抗体阳性的全身型MG，但尚未在抗体阴性MG中进行临床试验。利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）在难治性病例中显示出前景；dSNMG的系统评价报告3例中有2例结局良好¹⁾。

通过活细胞CBA进行“重新分类”的期待

活细胞CBA可以检测标准检测（RIPA）无法检测到的聚集型AChR抗体。它有可能将15-65%的RIPA阴性患者重新分类为抗体阳性²⁾⁵⁾，有望带来更合适的治疗选择。目前仅在专业机构可进行。

8. 参考文献

Abuhammad A, Ayyad M, Albandak M, et al. Double-seronegative myasthenia gravis: clinical characteristics, treatment, and outcomes — a systematic review of case reports and case series. BMC Neurology. 2026;26:107.
Vinciguerra C, Bevilacqua L, Lupica A, et al. Diagnosis and Management of Seronegative Myasthenia Gravis: Lights and Shadows. Brain Sci. 2023;13:1286.
Sadiq W, Waleed MS, Rizvi TA, et al. Myasthenia Gravis Associated With COVID-19 Infection. Cureus. 2023;15(5):e39506.
Castro Silva B, Saianda Duarte M, Rodrigues Alves N, et al. Seronegative Myasthenia Gravis: A Rare Disease Triggered by SARS-CoV-2 or a Coincidence? Cureus. 2024;16(8):e67511.
Sorrenti B, Laurini C, Bosco L, et al. Overcoming therapeutic challenges: Successful management of a supposedly triple seronegative, refractory generalized myasthenia gravis patient with efgartigimod. Eur J Neurol. 2024;31:e16306.